Njurtransplantation :

Ett Transplantationskirurgiskt perspektiv Lars Wennberg Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Institutet Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge Stockholm

Njurtransplantation i Stockholm

– 1a i världen • 1954 (Murray, Merrill) – 1a i Stockholm • 1964 (Franksson) – Hur många (2008) • Sverige: 11 757 st • Stockholm: 2 767 st – 89-62 st/år

Behandling av kronisk njursvikt: En gemensam uppgift

Njurtransplantation Dialys

Varför njurtransplantation?

– Bra (för dom flesta) • Lägre mortalitet jmf dialys (kardiovaskulära orsaker?) • Mer effektivt jmf dialys – Ger oftast bättre ”njurfunktion” jmf dialys – Billigt (i dom flesta fall) • Dialys • Ntx Ca 650.000 SEK/ år Ca 200.000 SEK 1a året därefter ca 60.000-65.000 SEK/ år NTX = 2.000.000 SEK – Ökad livskvalitet (för dom flesta)

Njurtransplantation (Ntx)

Transplantationsutredning

• Är njurtransplantation den bästa behandlingen för patienten?

– Nytta vs risk – Undvika förlust • Patient • Njurtransplantat – Optimera användandet av donerade njurar • Nyttoprincip • Alla patienter skall inte transplanteras

Riksfaktorer?

• Det skall vara ”säkert” med njurtransplantation – Resultatet kan inte garanteras • Alla patienter skall inte transplanteras • Om möjligt skall riskfaktorer åtgärdas innan njurtransplantation – Hjärt-kärl sjukdom – Hög ålder – Diabetes – Tid i dialys – Övervikt (undervikt) – Koagulationsrubbning – Urinavflödesproblem – Mag-tarm sjukdom – Malignitet – Psykosociala faktorer – Missbruk (rökning) – Fysisk förmåga (kondition) – Annan allvarlig sjukdom

Finns det en möjlig levande donator?

• Frivillig • Väl informerad • Donatorsutredning (3-6 månader) • Lämplig donator – Frisk » Mycket höga krav » ”Sund” livsstil viktigt – Säkert (kirurgiska överväganden) – Möjligt (kirurgiska överväganden)

Varför levande donator?

• Bättre långtidsresultat • Ntx kan ske planerat och optimerat • Blodgruppen inte avgörande – ABO-inkompatibel tx möjlig – Ökar antalet möjliga levande donatorer med 20-30% • Förbehandling av mottagaren möjlig • ”Ökar” antalet möjliga njurar att transplantera (”sparar” njurar från avlidna donatorer) = fler patienter kan transplanteras

Antalet njurar (LD) som är möjliga att transplantera har ökat • 1964 – Endast genetiskt besläktade, viss vävnadslikhet (HLA) • 1988 – Maka, make – Helt HLA-olika syskon • 1997 – Vänner • 2001 – Korsvisa transplantationer • 2003 – Anonym, icke riktad donation (altruistisk donation) • 2004 – Blodgruppsinkompatibila transplantationer – Transplantationer trots positivt FACS korstest

Avliden donator?

• Är Ntx med avliden donator dåligt?

• NEJ – Också bra • För de flesta bättre jmf dialys – Resultaten har förbättrats och närmar sig dom som ses vid Ntx med levande donator

Njurtransplantation Karolinska 2000-2007

100 80 60 40 20 0 0 DD (n=329) LD (n=266) 1 2 3 4 År efter transplantationen 5 6 7

Väntetid

• Njurtransplantation med avliden donator (DD) – Medelväntetid ca 12 månader – Median 5.5 månader • Viktiga faktorer som påverkar väntetiden (DD) – Blodgrupp – Antikroppar (immunisering) • Transplantation, graviditet, blodtransfusion • Graden av immunisering • Immunisering mot vad? (donators-specifika antikroppar) – Andra medicinska överväganden (medicinsk prioritet) • Barn – Medicinska händelser • Akuta/nytillkomna komplikationer och sjukdomar

Väntelistan 23/4 2009

• 62 patienter på väntelistan för njurtransplantation med avliden donator • Blodgrupp 0 A B AB 16 patienter 24 patienter 16 patienter 3 patienter Nptx 3 patienter • 43/62 har antikroppar (immuniserade) • 23/62 är transplanterade tidigare

Blodgrupp

• Blodgruppslikhet vid transplantation med avliden donator (DD) – Nödvändigt – Anti-ABO antikroppar (=>avstötning) Recipient Möjlig donator % av donatorerna ------------------------------------------------------------------------- A A, 0 85 % B AB 0 B, 0 AB, A, B, 0 0 50 % 100 % 40 % – Transplantation till annan möjlig blodgrupp sker endast i undantagsfall • Blodgruppslikhet vid transplantation med levande donator (LD) – Inte längre nödvändigt – ABO-antikroppar kan avlägsnas med särskild förbehandling

.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0

Resultat: ABO-inkompatibel njurtransplantation (LD)

12 24 36 Tid efter Ntx (månader) 48 60

ABOi, n=15 ABOc, n=30

Using  2:

p=ns

Korsvisa njurtransplantationer (LD)

Par 1 Mottagare: A Donator: B Par 2 Mottagare: B Donator: A

Antikroppar?

• Antikroppar gör njurtransplantation svårare – Svårare hitta lämplig donator – Fler/kraftigare avstötningar – Mindre god långtidsprognos (?) – Immunisering (anti-HLA antikroppar) • Flow-PRA – 0-100% (>80% = starkt immuniserad, multiimmuniserad) – Antikroppar mot de vanligaste vävnadstyperna (HLA) • Donatorsspecifika antikroppar? (DSA, Luminex) – Viktigt för matchning av donator och mottagare – Antikroppar mot blodkärl (endotelcellsantikroppar) • XM-One

Resultat: Antikroppar (re-transplantation)

Vävnadstyp

• Vävnadstyp (HLA) – Enäggs-tvillingar • Immunosuppression inte nödvändig – HLA-identisk • Samma HLA A, B och DR • Bättre resultat • Används inte praktiskt (svårt hitta identisk donator) – Undvika upprepad ”missmatch” vid re-transplantation

Resultat: Vävnadstyp

Val av patient från väntelistan: Vem skall få njuren (DD)?

• Blodgrupp – Inga ABO-antikroppar mot donatorn • Negativt korstest – Inga HLA-antikroppar mot donatorn • Scandiatransplant-regler – HLA-identiska njurar – STAMP-patienter • Starkt immuniserade patienter (multiimmuniserade) • Tid på väntelistan • Andra medicinska kriterier – Ålder, barn, pankreas etc

Immunosuppression

• En förutsättning – Ges för att undvika avstötning av transplantatet • Har blivit mer effektiv med åren = bättre resultat – Färre avstötningar • Nya immunosuppressiva läkemedel – Effektiva – Mer specifika • Färre/mildare biverkningar – Annorlunda verkningsmekanism – Andra biverkningar

Immunosuppression

KORTISON 1950 AZATHIOPRIN/IMUREL ATG 1960 1970 MIZORIBIN DEOXYSPERGUALIN PROGRAF CELLCEPT RAPAMUNE BREQUINAR ARAVA FTY720 SANDIMMUN 1980 SIMULECT ANDRA ANTIKROPPAR 1990 2000

Resultatet har förbättrats med tiden Transplantatöverlevnad, olika tidsperioder

Immunosuppression

• Möjliga negativa effekter – Infektioner – Tumörer – Biverkningar • Möjlig ≠ säker • Allvarliga biverkningar ganska ovanliga • Ibland kan/måste milda biverkningar accepteras – Diskussion med patienten – Informerat risktagande

Biverkningar

• Prograf – Diabetes – Skakningar (tremor) – Njurpåverkan – Diarré – Sömnbesvär • Sandimmun – Njurpåverkan – Högt blodtryck – Höga blodfetter – Ökad behåring – Tandköttsproblem

Biverkningar

• Cellcept – Diarré – Lågt blodvärde (Hb) – Låga vita blodkoppar • AZA/Imurel – Lågt blodvärde (Hb) – Låga vita blodkoppar – Leverpåverkan – Hudproblem (?)

• Kortison – Diabetes – Högt blodtryck – Höga blodfetter – Benskörhet – Hudproblem – Viktuppgång – Muskelsvaghet

Biverkningar

• Slutdosen kortison är relativt låg

Olämpliga läkemedelskombinationer

• Komplext och svårt område – Rådgör med läkare • Vissa läkemedel påverkar nedbrytningen av immunosuppressiva läkemedel (interaktion). – Ökad nedbrytning • Minskad effekt => risk för avstötning – Minskad nedbrytning • Ökad effekt => risk för biverkningar – Vissa läkemedelskombinationer är därför olämpliga (ev skadliga) • Försiktighet med naturläkemedel • Vissa livsmedel kan vara olämpliga – Grapefrukt

Praktiska råd

• Ta alltid din immunosuppression som ordinerat – Rätt dos, rätt tid – ”Compliance” • Om du inte kan/vill ta din immunosuppression – Kontakta ansvarig läkare/mottagning för diskussion • Vid kräkning inom 1h efter intag – Ta ny dos • Vid gastroenterit/turistdiarré – Kontakta ansvarig läkare/avdelning för råd • Sluta inte med immunosuppressionen – Stor risk för avstötning

Immunosuppression vid njurtransplantation 2009

Dag Prograf Cellcept Steroider

LD LD+CD LD+CD

Dag

<1 1-2 2-3 <3

Prograf-konc

15 10 5-10 5 -1 0 6 7 8 1 2 3 4 5 9-30 31-60 61-90 91 0,2 mg/kg 0 0,2 mg/kg Enl konc 2 g 2 g p.o. preop 2 g 2 g 1 g 30 mg 0,5 g SM preop 100 mg 90 mg 80 mg 70 mg 60 mg 50 mg 40 mg 30 mg 20 mg 15 mg 12,5 mg 10 mg

Rejektionsbehandling:

0,5 g SM x 3

Infektioner

• Virus – CMV – BK • Bakterier – UVI – Sårinfektion – Lunginflammation – Blodförgiftning • Svamp

Tumörer

• Större risk för nästan alla tumörformer • Hudtumörer (10-250 ggr vanligare) • Hudkontroller • Lymfom (lymfcancer) • Non-Hodgkin lymfom (EBV virus) • Förstorade lymfkörtlar • Njurtumörer • Gynekologiska tumörer • Gynekologisk undersökning • Riskfaktorer skall undvikas – Rökning – För mycket solstrålning

Immunosuppression

• Styrs/doseras utifrån – Erfarenhet (protokoll som fungerar, studier) – Nivåer/koncentration i blod – Klinisk effekt • Avstötningar • Biverkningar • Svårt !!!

• Olika för olika patienter

Immunosuppression på lång sikt

• Hur den immunosuppressiva behandlingen skall hanteras på lång sikt (> 1 år postoperativt) är inte klarlagt • Försiktighet – Ändra inte ett vinnande koncept

Minskad immunosuppression?

• Behovet av immunosuppression minskar med tiden – Störst behov första 3 månaderna • Varför? – Möjliga fördelar • Minska risken för tumörer • Minska risken för allvarliga biverkningar – njurpåverkan, högt blodtryck, höga blodfetter, diabetes och hjärt kärlsjukdom – Möjliga nackdelar • Avstötning – Akut, kronisk – Det finns för alla patienter en nedre gräns - oklart var • Transplantatsvikt eller transplantatförlust => dialys

Minskad immunosuppression?

• Är behovet litet, biverkningarna obetydliga och/eller risken uppenbar kan det bästa för patienten vara oförändrad immunosuppression • • Individuell bedömning • Biverkningsprofil • Kardiovaskulär riskprofil • Immunstatus?

• Biopsi?

• Är patienten optimalt behandlad i övrigt?

• Andra orsaker?

• Klarar patienten en rejektionsbehandling?

• Kan det vara av större betydelse att inte riskera rejektion, möjlig transplantatförlust och återgång till dialys?

Om minskning • Noggrann uppföljning • Adekvata doser av övriga läkemedel

Resultat 2000-2007: Stockholm, Göteborg, Malmö Transplantatöverlevnad

Resultat 2000-2007 Stockholm, Göteborg, Malmö Patientöverlevnad

Vad påverkar långtidsresultatet?

• Donatorn – Organkvalitet • Hur lång tid njuren är utan blodförsörjning (ischemitiden, CIT) • Antikroppar • Avstötningar • Immunosuppressionen – Lagom är bäst • Komplikationer – BK virus • Operationen/kirurgen viktig men oftast inte av avgörande betydelse

Framtiden?

Framtida utmaningar

• Öka antalet donatorer – Avlidna – Levande • Ökad kvalitet på organ från avlidna donatorer – Experimentella studier • Transplantation av patienter med antikroppar – ABO-protokollet?

– STAMP?

• Kortare ischemitid – Resurser • Nya immunosuppressiva läkemedel • Kronisk transplantatdysfunktion • Undvika komplikationer till överimmunosuppression • Immunologisk monitorering

SLUT

Immunosuppression

• För lite – Avstötning • Akut • Kronisk • För mycket – Infektioner – Tumörer – Organpåverkan • Mindre – Låg immunologisk risk • Äldre • HLA-identisk • Mer – Hög immunologisk risk • Unga • Antikroppar • Re-tx • Avstötningar

Behandling av kronisk njursvikt

• Njurtransplantation (NTX) – Avliden donator (DD) – Levande donator (LD) • Dialys

Typ av donator

• Avlidna donatorer (DD) • Sverige (2008): 152 st • Karolinska (2008): 32 st • Levande donatorer (LD) • Karolinska (2008): 26 st • Förälder, syskon, make-maka, vän etc • Anonyma donatorer Ca 90 njurar att transplantera / år

Typ av donator

• Avliden donator – Väntelista – Akut • Levande donator – Planerat – Förbehandling

Resultat: Släktskap?

Resultat: Släktskap?

Njurtransplantation (LD)

Resultat 1964-2007 100 80 60 40 20 0 0 DD (n=1813) LD (n=867) 2 4 6 År efter transplantationen 8 10

Resultat 2000 – 2007 100 80 60 40 20 0 0 DD (n=329) LD (n=266) 1 2 3 4 År efter transplantationen 5 6 7

Resultat: Donatorns ålder 100 80 60 40 20 0 0 1 18-30 år (n=295) 30-40 år (n=363) 40-50 år (n=612) 50-60 år (n=595) 60-70 år (n=376) >70 år (n=59) 2 3 4 5 6 År efter transplantationen 7 8 9 10

Resultat 1991-2007: Stockholm, Göteborg, Malmö Transplantatöverlevnad i olika tidsperioder