Transcript Bases Methodo randomisation - O Chassany

15/10/2014
Pr Olivier CHASSANY
Département de la Recherche Clinique (DRCD)
Hôpital Saint-Louis
Bases méthodologiques
Démonstration de l’efficacité d’un médicament
Ou
Pourquoi faut-il faire des essais compliqués avec
une méthodologie rigoureuse ?
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Patient avec une hypertension artérielle
retrouvée à plusieurs consultations
• Parmi les différentes mesures prises par le médecin
traitant :
– Prescription d’un inhibiteur calcique
• Après 1 mois de traitement les chiffres de pression
artérielle s’améliorent
J0
J30
Inhibiteur calcique
TA 170/100 mm Hg
145/90
• Que peut-on conclure ?
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Que peut-on conclure ?
RIEN
– Si ce n’est que la pression artérielle
varie avec le temps
1
15/10/2014
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Ce patient participe avec 265 autres patients à un
essai thérapeutique évaluant l’efficacité d’un
inhibiteur calcique pendant 1 mois
• Résultats : la baisse de la pression artérielle systolique
est statistiquement significative (p < 0.05)
J0
moyenne
TA 165/100 mm Hg
Inhibiteur calcique
Différence significative, p < 0.05
J30
moyenne
145/95
• Que peut-on conclure ?
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Que peut-on conclure ?
RIEN DE PLUS
– Si ce n’est que la pression artérielle
varie avec le temps
Étude observationnelle de l’intérêt de Duxil en
médecine praticienne
analyse des résultats de 20952 observations
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TANAKAN diminue les douleurs à la marche,
Augmente le périmètre de marche
Facteurs pouvant influencer l’évolution de la
pathologie et donc le critère d’évaluation
TRAITEMENT
TRAITEMENTS
ASSOCIES
• Actif
• Régime
• Placebo
• Prise en charge
PATIENT
APPRECIATION
SUBJECTIVE
MALADIE
• Gravité
• Patient
• Evolutivité
• Poussées
• Rémissions
• Médecin
• Infirmière
• Famille
ENVIRONNEMENT
• Contraintes de vie
• Stress
MOYENS
DE MESURE
• Amis
• Concierge...
1er principe : De la nécessité de comparaison
• L’évaluation d’un médicament (ou d’une autre
intervention) ne peut se faire que par comparaison
avec les résultats obtenus dans un groupe témoin
(placebo ou traitement de référence)
Essai comparatif (contrôlé = CONTROLLED)
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15/10/2014
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Notre patient du début avec une hypertension
artérielle participe à un essai thérapeutique
comparatif
• Patients suivis par le médecin traitant de notre patient
recevront l’inhibiteur calcique
• Les patients suivis par l’autre médecin du cabinet de
généralistes recevront le placebo
Médecin Généraliste A
J0
Inhibiteur calcique
J30
Médecin Généraliste B
J0
Placebo
J30
• Que peut-on conclure ?
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Que peut-on conclure ?
RIEN
– Que les 2 groupes ne sont probablement
pas comparables :
• Pas les mêmes patients
• Pas la même prise en charge
2e principe : De la nécessité de la
randomisation
• Pour pouvoir attribuer la différence observée entre
les 2 groupes au seul traitement étudié, il faut
pouvoir comparer 2 groupes strictement comparables
en tous points (âge, sexe, poids, gravité,
complications, ancienneté…) sauf pour le traitement
reçu
• Pour constituer 2 groupes comparables, il faut une
attribution aléatoire des traitements
Essai comparatif, randomisé
(« RANDOMIZED » ou tirage au sort)
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Peut-on établir un lien de causalité ?
• Notre patient du début avec une hypertension
artérielle participe à un essai thérapeutique
comparatif, randomisé
Tirage
au sort
Inhibiteur calcique
J30
J0
Placebo
• Est-ce suffisant ?
3e principe : De la nécessité des procédures
d’aveugle
• Pour maintenir la comparabilité des groupes
durant l’essai et donc éliminer la subjectivité
du recueil du critère d’évaluation (même pour
la pression artérielle…)
• Il faut que le patient et l’investigateur
ignorent le traitement reçu
Essai comparatif, randomisé, en
double-aveugle (DOUBLE-BLIND ou
double-insu)
Peut-on établir un lien de causalité ?
• Notre patient du début avec une hypertension
artérielle participe à un essai thérapeutique
comparatif, randomisé, en double-aveugle
Tirage
au sort
J0
Inhibiteur calcique
J30
Placebo
Double-aveugle :
inhibiteur calcique et
placebo sont
identiques
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Peut-on établir un lien de causalité ?
• Idéalement, pour établir un lien de causalité entre le
traitement reçu et la différence observée entre 2
groupes sur le critère principal, il faut un essai :
–
–
–
–
Comparatif (contrôlé)
Randomisé (tirage au sort)
En double-aveugle (double-insu)
Le plus souvent en groupes parallèles
Evidence-based Medicine
De l’autoritarisme du méthodologiquement correct :
utilité du placebo, double placebo…
Niveau
d’évidence
Élevé
Probabilité
obtention
PHRC
Probabilité
Publication
IF élevé
Élevée
Élevée -
Complexité
logis4que †
Randomized comparative clinical trial
-
Faible
Faible
Faible-
Élevée
Therapeutic (drugs, medical device, surgery…)
Double-blind
Versus placebo
Multicenter (50-200)
Large sample (200-4000)
International
Non randomized comparative trial : 2 cohorts *
Historical comparative trial
Non comparative trial (one arm) : cohort
Clinical case…
* case-control study : can be very useful for example in assessing
the causes of disease : pulmonary cancer patients matched with
subjects not having cancer: major role of cigarettes
Faible
† Risque de 1/ délai allongé dans l’instruc4on et l’ouverture
des centres, 2/ difficultés de recrutement
risque d’échec de l’essai
Les études peuvent être classées
selon un niveau de preuve
Niveau de preuve scientifique
Force des
recommandations
I
•Grands essais comparatifs randomisés avec
résultats indiscutables
•Méta-analyse
A
II
•Petits essais comparatifs randomisés et/ou
résultats incertains
B
III
•Essais comparatifs non randomisés, mais avec
groupes de sujets témoins contemporains
•Suivi de cohorte
IV
•Essais comparatifs non randomisés avec groupes
de sujets témoins historiques
•Etudes cas-témoins
V
•Pas de groupe de sujets témoins, série de patients
C
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Pr Olivier CHASSANY
Département de la Recherche Clinique (DRCD)
Hôpital Saint-Louis
Schémas expérimentaux
• Groupes parallèles
• Essai croisé
Essai comparatif, randomisé en groupes
parallèles
ESSAI COMPARATIF (CONTRÔLÉ)
A
Double aveugle
(Double insu)
En 2 groupes
parallèles
B
Tirage au sort
(Randomisation)
Versus placebo ou
traitement de référence
Essai en groupes parallèles, avantages et
inconvénients
• Avantages
– Durée courte de participation pour chaque patient
– Protocole simple
– Méthodologie robuste
• Inconvénients
– Éthique : Groupe sous placebo
– Nombre plus important de patients
– Problème de recrutement (durée plus longue
d’inclusion)
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Essai comparatif, randomisé en cross-over
ESSAI COMPARATIF (CONTRÔLÉ)
A
A
En essai croisé
ou cross-over
Double aveugle
(Double insu)
1e période
B
2e période
Wash-out
Tirage au sort
(Randomisation)
B
Versus placebo ou
traitement de référence
Essai en cross-over, avantages et inconvénients
• Avantages
– 2 fois moins de patients nécessaires
– Diminue la variabilité (chaque patient est son propre témoin)
• Inconvénients
– Nécessite que l’état des patients soit similaire en début des 2
périodes
– Maladies chroniques
– Médicaments non curatifs
– 2 fois plus long (2 périodes de traitement + wash-out)
– Risque d’arrêt prématuré, de sortie d’essai, de perdus de vue
– Effet « carry over » (intérêt du wash-out)
– Effet période (apprentissage)
Essai en cross-over : exemples
• Phase III
• Pathologies chroniques
– Hypertension artérielle
– Insomnie
• Certainement pas
– Traitement amaigrissant
– Antiulcéreux dans l’ulcère duodénal
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Essai en cross-over : exemples
Phase II (études de pharmacodynamie)
• Volontaires sains chez qui on induit un symptôme, une
pathologie :
– Diarrhée induite par l’huile de ricin
étude d’anti-diarrhéique
– Érosions induites par la prise d’aspirine
étude d’antiacide (critère : fibroscopie gastrique)
– Dyspepsie induite par un milkshake
étude d’un prokinétique (mesure de la vidange gastrique
mesurée par échographie)
Essai en carré latin
Essai croisé avec plus de 2 traitements :
Par exemple 3 traitements A, B et C
A
B
C
A
C
B
B
A
C
B
C
A
C
A
B
C
B
A
Pr Olivier CHASSANY
Département de la Recherche Clinique (DRCD)
Hôpital Saint-Louis
Comment respecter le double
aveugle ?
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Comment respecter le double-aveugle
Comment respecter le double-aveugle
Problèmes d’obtention et de fabrication du placebo
• Pour un promoteur industriel qui développe un
nouveau médicament : pas de problème
• Pour un promoteur institutionnel :
– Doit demander au fabricant
– Si médicament génériqué : aucun fabricant n’a de placebo
– Nécessité de demander à un façonneur : de 40.000 à 200.000
• N acétylcystéine : 180.000 euros
– Parfois possibilité de prendre le placebo de la pharmacie qui ne
ressemble pas au traitement de l’étude
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Des difficultés logistiques du respect de l’aveugle
• Essai comparatif, randomisé, multicentrique
• Placebo d’un antalgique : ampoule de sérum
physiologique
• Critère d’évaluation : Score clinique évalué par le
médecin
• Comment et par qui faire la reconstitution du
traitement (antalgique ou placebo a diluer dans
un soluté) ?
– Par la pharmacie de chaque hôpital (mais problèmes horaires :
nuit et week-end)
– Par une infirmière du service (qui ne doit rien dire à ses
collègues et aux médecins ?)
Si le placebo (ou fausse intervention) n’est pas
possible (donc pas d’aveugle)
• Si l’aveugle n’est pas possible
• Le recueil du critère de jugement doit être fait par
un examinateur aveugle :
– PROBE study = Prospective Randomized Open Blinded
End-point
De l’importance de l’aveugle du médecin
• Dans les années 1960, l'apparition des béta-stimulants dans le
traitement de l'asthme avait suscité d'immenses espoirs
thérapeutiques.
• Un pneumologue anglais avait demandé quelques échantillons de ce
nouveau médicament afin de traiter un de ses patients ayant un
asthme récidivant.
• Pour faire lui-même sa propre évaluation du traitement, il avait
alterné chez son patient des semaines de traitement avec placebo et
des semaines de traitement avec le nouveau médicament. Le
patient n'était pas averti de cette "manipulation".
• Après plusieurs semaines, le médecin était ravi de
s'apercevoir que chaque semaine où il donnait le placebo, le
malade continuait à avoir des crises, alors que chaque
semaine où il lui donnait le nouveau médicament actif, les
crises d'asthme disparaissaient.
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De l’importance de l’aveugle du médecin
• Malheureusement à la fin de son étude, il reçut une
lettre du laboratoire lui informant qu'il y avait eu une
erreur lors de l'envoi des lots du nouveau médicament et
qu'on ne lui avait adressé que du placebo !
C'est finalement la conviction du médecin de donner un
médicament actif qui a permis de traiter efficacement le
patient plus que l'activité pharmacologique de la
molécule.
Seul un essai en double aveugle peut empêcher
cette interférence provoquée par le médecin.
Pr Olivier CHASSANY
Département de la Recherche Clinique (DRCD)
Hôpital Saint-Louis
Quel traitement de
comparaison ?
• Placebo
• Traitement de référence
Quel traitement de comparaison : placebo ?
Pain
Migraine
Outcome
sedation
Acute nephritic partial or complete sedation 30 min
colic
after infusion
%
25%
30%
Cancer pain
short term improvement in patients
suffering from bone metastatic pain
or other cancers
30-40%
IBS
pain improvement
40-70%
Chassany O, Duracinsky M. Clinical trials of pharmaceuticals; ethical aspects.
In Pharmaceutical Ethics. Salek S, Edgar A (ed), Wiley, 2002
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Quel traitement de comparaison : placebo ?
Benign
conditions
Hypertension
Duodenal
ulcer
GERD
Dyspepsia
%
Outcome
Diastolic blood pressure < 90 mm Hg
30%
Healing at 4 weeks
40-50%
Partial or complete resolution of
pyrosis
9-69%
Symptom improvement
13-73%
Chassany O, Duracinsky M. Clinical trials of pharmaceuticals; ethical aspects.
In Pharmaceutical Ethics. Salek S, Edgar A (ed), Wiley, 2002
Quel traitement de comparaison : placebo ?
%
Severe conditions
Outcome
Schizophrenia
Improvement
6-43%
Depression
Improvement > 50% in
Hamilton score
30-40%
Ulcerative colitis
Clinical benefit
39%
Chronic arterial
disease
Improvement of claudication
distance
60%
Chassany O, Duracinsky M. Clinical trials of pharmaceuticals; ethical aspects.
In Pharmaceutical Ethics. Salek S, Edgar A (ed), Wiley, 2002
Placebo response in clinical trials
• Obésité
Placebo
N = 743
6 kg
1 an
Inhibiteur lipase
10 kg
Lancet 1998; 352: 167.
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Participants randomly allocated to placebo may have
a better outcome that an intervention group
• Objective : reducing ventricular arrhythmia after
ischemic event
• Results : Mortality increased in some active groups
• The placebo group runs the risk of no treatment and
the intervention group runs the risks of increased
toxic effects of the drug and potential inefficacy.
In several cardiovascular studies, participants
randomly assigned placebo have had a better
outcome that those in the intervention group
Echt DS, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flexainide, or placebo:
the cardiac arrhythmia suppression trial. N Engl J Med 1991.
Placebo-controlled trials in diabetes
• Placebo-controlled trials are necessary to get relevant information
on the hypoglycemic effect of the investigational drug
• However, placebo-controlled trials may be viewed as unethical in
certain circumstances
• Placebo-controlled studies of 3 to 6 months duration should
therefore be reserved for patients at an early stage of the disease,
who are not already on treatment…
• Candidates for this trial should have a relatively low HbA1C (e.g.
less than 8.5%)
• Protocols will need to stipulate that patients will be withdrawn from
the study if their glucose control consistently deteriorates
• For trials of less than 3 months duration, patients with higher HbA1C
(e.g. less than 10%) may be enrolled
Note for guidance - On clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes
mellitus (type 2). CPMP, 26 july 2001.
Quel traitement de comparaison ?
• Toujours s’assurer d’une supériorité du nouveau
médicament au placebo
• Mais quand le placebo n’est pas éthique
Traitement de référence
• Pathologies sévères ou fatales pour lesquelles
des médicaments efficaces sont disponibles
– Embolie pulmonaire
– Infections (méningite, pneumonie…)
– Infarctus du myocarde
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Dans quel cas exceptionnels pourrait-on se
passer d’une comparaison ?
• Quand :
– L’Évolution naturelle ou sous traitement classique d’une
pathologie est très précisément connue (soit stable, soit
défavorable rapidement)
– Et le traitement très efficace
• Méningite tuberculeuse premiers antibiotiques (streptomycine)
• SIDA grâce aux antirétroviraux (HAART), on est passé d’une
maladie mortelle à une maladie chronique
• Maladie ulcéreuse duodénale : 100% de récidive dans l’année après éradication de Helicobacter pylori : < 5%
Exemple d’évolution stable
• Nanisme par déficit hypophysaire : taille stable hormone de
croissance
• Anémie de l’insuffisance rénale chronique : stable érythropoiétine
Pr Olivier CHASSANY
Département de la Recherche Clinique (DRCD)
Hôpital Saint-Louis
2010
Calcul du nombre de sujets nécessaires
Supériorité versus non-infériorité ou
équivalence
• Supériorité versus placebo ou traitement de
référence : démontrer que le nouveau
médicament est supérieur du comparateur d’une
certaine valeur (différence minimale
importante)
• Non-infériorité (ou équivalence) :
démontrer que le nouveau médicament n’est pas
inférieur (ou ne diffère pas) d’un traitement de
comparaison d’une certaine valeur (différence
maximale)
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Nombre de sujets à inclure
• Plus la différence escomptée entre les 2
traitements est GRANDE
• Plus le nombre de sujets à inclure sera FAIBLE
• Et inversement
Nombre de sujets à inclure
à partir du critère principal
1. Risque α (1ère espèce) : 5%
• risque de trouver à tort une différence significative qui n'existe pas
2. Risque ß (2ème espèce) : 5%-10%-20%
• risque de "passer à coté" d'une différence significative qui existe
réellement : manque de puissance (puissance = 1 - ß)
3. Différence escomptée ∆
• Bénéfice thérapeutique attendu, différence cliniquement
intéressante
4. Variance σ2
• Dispersion des valeurs du critère de jugement (variable quantitative)
5. Formulation unilatérale ou bilatérale
Nombre de sujets à inclure
• entre 2 pourcentages : P - P’ = ∆
• entre 2 moyennes : µ - µ’ = ∆
Si ∆ escomptée est importante :
l'essai sera simple
avec un nombre limité de patients
mais cet essai risque de ne pas montrer de différence
significative, si la différence observée (réelle) est plus
faible que celle escomptée prise pour le calcul du NSN
« Excès d'optimisme »
Un effectif réduit ne permet de déceler qu’une
grande différence
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Nombre de sujets à inclure
Si ∆ escomptée est faible :
l'essai sera long
avec un grand nombre de patients
et si l'on met en évidence une différence statistiquement
significative entre les 2 groupes, quel sera le bénéfice
thérapeutique réel au vu de cette petite différence
ex : 2% sur les chiffres de TA 150 à 147 mm Hg
PERTINENCE CLINIQUE DE LA DIFFÉRENCE ??
Nombre de sujets à inclure
Taux de cicatrisation des ulcères duodénaux à 4 semaines:
MED A
MED B
∆ escomptée
n = n' =
Anti-H2
75%
Placebo
55%
20%
95
unilatéral
Anti-H2
77%
Anti-H2
75%
2%
9112
Bilatéral
Oméprazole
90%
Anti-H2
75%
15%
105
unilatéral
Nombre de sujets à inclure
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Procédures de randomisation
(tirage au sort)
Pr Olivier CHASSANY
Département de la Recherche Clinique (DRCD)
Hôpital Saint-Louis
Tirage au sort - Randomisation
• Objectif : obtenir 2 groupes comparables :
– Répartir les patients en groupes égaux
– Répartir les facteurs pronostiques connus ou non
– Ne pas laisser l’investigateur choisir
• Tables de permutation : randomisation
équilibrée tous les 2, 4, 6, 8… patients
• Centre de coordination délivre des boites de
traitement numérotées : l’investigateur doit
respecter cet ordre chronologique
Tables de nombres au hasard
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Tirage au sort
Table de nombres au hasard
• Simple
• 2 traitements
Table de nombres au hasard
Nb au hasard
1
3
4
0
7
6
2
8
9
9
…
Traitement A
A
B
B
A
B
B
B
Patient n°
1
2
3
4
5
6
7
8
A
A
…
9
10
Impair A
Pair
B
Tirage au sort
Table de nombres au hasard
• 3 traitements
Table de nombres au hasard
Nb au hasard
1
3
4
0
7
6
2
8
9
9
…
Traitement B
A
B
A
B
A
C
C
-
-
…
Patient n°
1
2
3
4
5
6
7
8
0, 3, 6
A
1, 4, 7
B
2, 5, 8
C
Tables de nombres au hasard
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Tirage au sort
Table de nombres au hasard
• 2 traitements
Table de nombres au hasard
Nb
4 4 3 1 1 1 5 3 5 6 0 5 3 4 8 0 3 5 8 2
…
TT
B B A A A A A A A B B A A B B B A A B B
…
N°
1
…
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Risque d’inégalité si petits effectifs
Impair A
Pair
5
B
Ici, si 9 patients inclus : 7A et 2 B
Randomisation : exemple d’un tirage au sort
équilibré tous les 8 sujets
Table de permutation
Randomisation : exemple d’un tirage au sort
équilibré tous les 8 sujets
Table de permutation
Table de
permutation
Traitement
attribué
(statisticien)
N° boite patient
(investigateur)
5
A
1
3
A
2
6
B
3
2
B
4
4
B
5
9
---
---
Impair
A
8
B
6
Pair
B
1
A
7
7
A
8
20
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Stratification
• Assurer une répartition de certains facteurs
pronostiques ou de variabilité
– Répartition équitable de 2 traitements pour des
facteurs que l’on pense importants : permettre
une analyse sur des sous-groupes
• Souvent stratification sur le centre en cas
d’essai multicentrique
– Ainsi chaque centre investigateur aura une liste
de tirage au sort différente, idéalement équilibrée
tous les 2, 4, 6, 8… patients
Stratification
• Pour éviter qu’en cas d’une seule liste, le hasard
donne ceci…
Liste de
tirage au
sort unique
Centre 1
10 Patients A
Traitement A
Centre 2
8B
Traitement B
Centre 3
6A
1B
Centre 4
7B
16 A + 16 B
Stratification
• 1 liste de tirage au sort pour chaque centre
TAS
Centre 1
A
B
TAS
A
Centre 2
B
TAS
A
Centre 3
B
TAS
A
Centre 4
B
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15/10/2014
Stratification
Exemple dans le diabète
• 1 niveau de stratification : centre
Centre 1
A
B
A
Centre 2
B
Stratification
Exemple dans le diabète
• 2 niveaux de stratifications : centre et
insulinodépendance ou non (DID vs DNID)
DID
A
B
Centre 1
A
DNID
Centre 2
B
DID
DNID
Stratification
Exemple dans le diabète
• 3 niveaux de stratifications : centre, insulinodépendance
ou non (DID vs DNID) et sexe
F
A
B
DID
A
Centre 1
H
B
F
DNID
H
Centre 2
DID
DNID
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15/10/2014
Stratification
Exemple dans le diabète
• 4 niveaux de
stratifications (âge)…
>50
A
B
F
A
<50
B
DID
A
>50
Centre 1
H
A
F
DNID
<50
H
Centre 2
B
B
DID
DNID
Stratification
Exemple dans le diabète
• 5 niveaux de
stratifications…
Neuropathie
A
B
>50
A
Pas neuropathie
B
F
A
Neuropathie
<50
B
Pas neuropathie
DID
B
A
Neuropathie
>50
Centre 1
A
B
A
Pas neuropathie
H
B
A
Neuropathie
DNID
DID
<50
F
Centre 2
…
B
A
Pas neuropathie
B
…
DNID
H
Stratification
• Mais attention, en général pas plus de
stratifications, sauf si grand nombre de
patients :
– Centre
– Un facteur pronostique
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15/10/2014
Essai randomisé en double-aveugle comparant Aérosol de
salbutamol avec ou sans bromure d’ipratropium dans
l’obstruction des aiguë des voies aériennes (Lancet 1989)
Le tirage au sort était effectué selon Salbutamol
l’année de naissance (paire, impaire)
Salbutamol
+
ipratropium
Total échantillon
44
59
Sous-groupe : Patients asthmatiques
23
33
Sous-groupe : Asthmatiques sévères
(Débit expiratoire de pointe –
DEP < 140 l/mn)
12
33
Sous-groupe : BPCO (Bronchite
chronique obstructive)
21
26
Sans stratification, la constitution de sous-groupes aboutit le plus
souvent à des groupes non comparables
24