Transcript Les nouveaux traitements de la SEP.J.C. OUALLET.15-11

Les nouveaux traitements de
la sclérose en plaques
Dr Jean-Christophe Ouallet
CHU Pellegrin, Bordeaux
Réunion du réseau Aquisep 15/11/2014
Indications actuelles:
Escalade thérapeutique
Elsep
Tysabri, Gilenya
Interférons
Copaxone
Aubagio
Tecfidera
Les indications du Gilenya recommandées par l’AMM
européenne sont les mêmes que pour le Tysabri
DCINDICATIONS
•
•
•
Tysabri est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très
actives de sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de
patients suivants :
Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement par
interféron bêta.
Ces patients peuvent être définis comme n'ayant pas répondu à un traitement
complet et bien conduit par interféron bêta (habituellement d'une durée d'au moins
1 an). Les patients doivent avoir présenté au moins 1 poussée au cours de l'année
précédente alors qu'ils étaient sous traitement et doivent présenter au moins
9 lésions hyperintenses en T2 à l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée
après injection de gadolinium.
Un « non répondeur » peut également être défini comme un patient dont le taux de
poussées n'a pas changé ou a augmenté par rapport à l'année précédente ou qui
continue à présenter des poussées sévères.
ou
Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et
d'évolution rapide, définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d'une
année associées à 1 ou plusieurs lésion(s) rehaussée(s) après injection de
gadolinium sur l'IRM cérébrale ou une augmentation significative de la charge
lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
PEG-IFN
•
Le Peginterferon beta-1a (PLEGRIDY) sous forme d’une injection SC tous
les 15 jours diminue le risque de progresson du handicap de 38% vs
placebo
Proportion of Patients with
Disability Progression
0.15
Hazard ratio (95% CI)*
q4w vs placebo=0.62 (0.40–0.97); P=0.0380
q2w vs placebo=0.62 (0.40–0.97); P=0.0383
0.10
0.05
Placebo (n=500)
Peginterferon beta-1a q4w (n=500)
Peginterferon beta-1a q2w (n=512)
0
Baseline
12
24
36
48
Time on Study (weeks)
Number of Patients at Risk
Placebo
500
q4w
500
q2w
512
483
474
482
458
456
453
439
427
430
Disability progression defined as ≥1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS ≥1.0 sustained for 12 weeks or
≥1.5 point increase on the EDSS from a baseline EDSS of 0 sustained for 12 weeks.
*Based on Cox proportional hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4.0 vs ≥4.0), and age (<40 vs ≥40 years).
Calabresi P et al. Presented at AAN; March 16–23, 2013; San Diego, CA. S31.006.
352
348
355
4
Peginterferon beta-1a
(PLEGRIDY): résultats sur 2 ans
• Diminution de 37% de la fréquence des
poussées (diminution de 49% des
poussées invalidantes)
• Diminution de 41% du risque de handicap
confirmé à 6 mois.
• Diminution de 66% des nouvelles lésions
actives en IRM
• Ces résultats sont très bons, car le groupe contrôle a reçu
l’interféron la seconde année.
Peginterferon beta-1a
(PLEGRIDY):
• Seulement 2 injections par mois
• Les effets secondaires sont les mêmes
que les interférons actuellement
disponibles
• Devrait être disponible pour l’été 2015
L’acétate de Glatiramère
(COPAXONE)
• A double dose SC, 3 fois par semaine
• Aussi efficace et 2 fois moins d’effet
secondaire cutané!
• Devrait être disponible fin 2015
(AMM européenne attendue fin 2014)
Teriflunomide:
AUBAGIO
• Un comprimé à 14 mg par jour, pour
toutes les formes de SEP évoluant par
poussées
• Disponible en pharmacie depuis lundi 10
novembre 2014 !
Teriflunomide:
Aubagio
Effet immunosupresseur modéré. Bonne tolérance générale
Taux de pousssées
TEMSO
TOWER
31,5%
36,3%
Progression
29,8%
31,5%
RRR=relapse rate reduction
1. O'Connor PW et al. N Engl J Med 2011;365:1293–1303; 2. Kappos L et al. Mult Scler J 2012;18:9–53.
Dimethyl Fumarate:
TECFIDERA
Une gélule dosée à 240 mg matin et soir
• Pour toutes les formes de SEP évoluant
par poussées
• Effets secondaires: bouffées de chaleur /
vasomotrices, troubles digestifs, baisse
des lymphocytes
TECFIDERA diminue de 49% le risque de
présenter une poussée sur 2 ans
0.6
Hazard ratio (95% CI):
DMF x2/j vs placebo=0.51 (0.40, 0.66); 49% risk reduction; P<0.001
Patients with Relapse
0.5
0.46
0.4
0.3
0.27
0.2
0.1
Placebo (n=408)
DMF 240 mg x2/j (n=410)
0
BL
12
24
408
410
356
353
321
324
36
48
60
Time on Study (weeks)
72
84
96
205
255
190
243
115
154
Number of Patients at Risk
Placebo
240 mg x2/j
Gold R. et al. N Engl J Med. 2012
282
303
243
286
224
267
Proportion of Subjects with 12 Weeks
of Confirmed Disability Progression
TECFIDERA réduit sur 2 ans de 38% le risque de
progression du handicap maintenue à 12 semaines
0.3
HR (95% CI):
DMF 240 mg x2/j vs placebo=0.62 (0.44, 0.87); 38% risk reduction, P=0.005
0.27
0.2
0.16
0.1
Placebo (n=408)
DMF 240 mg x2/j (n=409)
0
BL
Number of Patients at Risk
Placebo
408
240 mg x2/j
409
12
24
375
359
345
333
Gold R. et al. N Engl J Med. 2012
36
48
60
Time on Study (Weeks)
319
325
291
304
265
290
72
84
96
242
278
224
267
129
167
Les nouveaux traitements à venir:
anticorps monoclonaux (Mab)
Alemtuzumab IV
(LEMTRADA). Efficacité: réduction poussées de 75 %
(phase II)
Mab
anti-CD52 (Lymphocytes / monocytes). Commercialisation attendue: été
2015
Daclizumab
SC. Efficacité: réduction poussées de 62% (phase II)
Mab anti-CD25-bloquant récepteur alpha IL2 LT et NK reg.
Commercialisation
attendue: 2016
Ocrelizumab IV 2 X/ an (nouvelle version du RITUXIMAB). Efficacité:
réduction poussées de 73 % (phase II)
MAB
anti-CD20
LB. Commercialisation attendue: 2016
Les essais thérapeutiques en cours
pour le traitements des formes
progressives
• Le Cyclophosphamide (Endoxan): résultat
positif (Etude PROMESS)
En cours:
• Le Fingolimod (Gilenya): étude INFORMS
• Le Siponimod: étude EXPAND
• L’Ocrelizumab: étude ORATORIO
• Le Natalizumab (Tysabri): étude ASCEND
Double-blind randomized controlled study
of cyclophosphamide versus
methylprednisolone in secondary
progressive multiple sclerosis :
the PROMESS study.
Brochet B*, Deloire M*, Perez P**, Loock T*, Baschet L**, Ouallet JC*, Ruet A*.
for the PROMESS study group.
*Department of Neurology, CHU de Bordeaux, France
** USMR, CHU de Bordeaux, France
PROMESS Study
Etude randomisée en
double aveugle
IV cyclophosphamide
(ENDOXAN) comparé à
IV SOLU-MEDROL
•
•
Lille (2)
Caen
Metz
Paris
Rennes
Strasbourg
Poissy
Créteil
Nancy
Dijon
Nantes
Besançon
Angoulême
Lyon
Clermont
Nîmes
Nice
Bordeaux
Pau
Montpellier
V13
V19 V20
Marseille
MP
1/month
V1
y1
Every 2 months
V2
y2
CPM
V19 V20
V13
Randomization
IV
27 centres in France
centre coordinateur: CHU Bordeaux
Sponsor: CHU Bordeaux
ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00241254
EDSS progression (aggravation du
handicap)
Multi-state model:
HR = 0,42
[0,19 ; 0,92]
EDSS
aggravation
(confirmé)
initial
Le risque d’aggravation est 2,4 moindre sous
cyclophosphamide (ENDOXAN) que sous methylprednisolone (SOLU-MEDROL)
En cours:
• Le Fingolimod (Gilenya) dans la SEP
Primaire Progressive (PP):
étude INFORMS
Résultats en décembre 2014 !
• Siponimod: étude EXPAND (SEP SP)
• Ocrelizumab: étude ORATORIO (SEP PP)
• Natalizumab (Tysabri): étude ASCEND (SEP SP)
Le traitement des symptômes:
Fampridine (FAMPYRA©):
• amélioration des troubles de la marche des patients atteints de SEP
(EDSS 4 discret trouble de marche à 7: 2 aides pour faire quelques
mètres). Dans les études : 40% de répondeurs en moyenne.
Améliore la conduction nerveuse.
– 70% de répondeurs dans la vraie vie
– augmentation de 25% de la vitesse de marche en moyenne
• utilisable quel que soit la forme de SEP, progressive ou rémittente
• 2 cp par jour par voie orale en dehors des repas à 12 h d’intervalle
• Test d’efficacité de la marche avant et après deux semaines de
traitement. il n’est pas recommandé de poursuivre le traitement en
l’absence de bénéfice ressenti par le patient
• Contre-indication en cas d’épilepsie et insuffisance rénale (clairance
de créatinine < 80ml/min).
12 heures
La fampridine est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, la fampridine
prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d’action au sein de la fibre nerveuse.
Le traitement des symptômes
• La toxine botulique (Botox) pour les
vessies hyperactives (impériosités
urinaires)
• Cannabinoïdes (Sativex) pour la
spasticité
La rééducation des troubles neuropsychologiques
• La remédiation cognitive
• Etude REACTIV
• Un bilan des difficultés est réalisé
(troubles de l’attention, difficultés aux
taches divisées, mémoire, fatiguabilité…)
• Une rééducation (« remédiation »)
spécifique des troubles est ensuite
proposée
Conclusion
• Les nouveaux traitements sont nombreux
et très prometteurs !
Mode d’action et efficacité comparée des
nouveaux traitements de fond
N OM
N om de spe cia lité
IN D U S T R IE
P H AR MA
ET UDES
MOD E D 'ACT ION
agoniste des
récepteurs
sphingosine 1
phosphate (S1P) des
lympho T et B
FINGOLIMOD
FTY 720
FGLM
GILENYA
NOVARTIS
Interferon Peg
Plegridy
BIOGEN-IDEC
ADVANCE
IMMD
Inteferond retard
TEVA
TEVA-ACTIVE
BIOTECH
GALA
ALLEGRO (G.
COMI)
BRAVO
TEMSO (phase III)
TOWER
TENERE
TOPIC
IMMD
Tolerance immune
IMMD
nfkB
Acétate de Glatiramère
Copaxone 1 jour/2
LAQUINIMOD
LAQ
TERIFLUNOMIDE
Aubagio
SANOFI-AVENTIS
BG-12
DIMETHYLFUMARATE
Tecfidera
BIOGEN-IDEC
ALEMTUZUMAB
Lemtrada
DACLIZUMAB
OCRELIZUMAB
nouvelle version
du RITUXIMAB
Etudes de Phase 2
Anti-Lingo1
TRANSFORMS
FREEDOMS
INFORMS
CAT E GOR IE
DEFINE
CONFIRM
CAMMS223
Genzyme/Bayer/SanofiCARE-MS I et II
DECIDE
BIOGEN-IDEC
SELECT
ROCHE BIOGEN
OPERA
IMS
IMS
inhibiteur de la
synthèse de la
pyrimidine
ACT ION
D AN S LA INDICATION et disponibilité V OIE / D OS E AV AN T AGE S sur le s poussé e s
SEP
séquestre
celles de NTZ Disponible
les
lymphocyte
s au niveau
PO/0,5 mg
réduction p de 54%
des gg
lymphatique
s
regulateur
des
Fin 2015
SC
lymphocyte
s
réduction p de 36 %
SC
Réduction de 34%
neuroprotecteur
effet sur les
LT proinflammatoir
es
2015
PO/0,6 mg
réduction p de 23 %
oct-14
PO
réduction p de 30 %
réduction p de 53%
IMMD
activation de la voie Nrf2
janv-15
PO
MAB
anti-CD52
janv-15
PO
MAB
anti-CD25-bloquant
récepteur alpha IL2
LT et NK reg
2016
SC
MAB
anti-CD20
LB
2016
IV 2 X/ an
L et monocytes
réduction p de 75 % (phase II)
réduction p de 62% (phase II)
réduction p de 73 % (Phase II)
Remyélinisation