Transcript Tysabri - OVH.net

Le traitement de la SEP en
2011
Véronique Deburghgraeve
Rappel
• SEP = maladie inflammatoire démyélinisante de
la substance blanche disséminée au sein du
système nerveux central
• Maladie neurologique la plus fréquente de
l ’adulte jeune: 100 pour 100 000 habitants en
France = zone de prévalence intermédiaire
• Prédominance féminine :1H/1,68 F en 1968
;1H/2,45Fen 2005
• Age de début : 20 - 40 ans : 70% des cas; Pic à
30 ans
Physiopathologie
• Maladie démyélinisante
• Évolution depuis 10 ans du concept physiopathologique
atteinte axonale associée , déterminant pronostique
majeur ; au stade chronique les axones lésés
disparaissent perte axonale estimée à 70% dans la
moelle en fin de maladie
• vraisemblable perte neuronale
Formes évolutives
• Rémittente : 80-85% des cas
•
Progressive d ’emblée : 15% des cas
Rémittente secondairement progressive
conversion de 2 à 3 % par an des formes
à début rémittent
Qu’est ce qu’une évolution par
poussée ?
• Définition de la poussée :Apparition d’un signe
nouveau ou aggravation d’un signe préexistant
durant plus de 24 heures en dehors de
circonstances particulières comme la fièvre et à plus
d’un mois de la dernière poussée
• signes s’installent souvent sur quelques jours;
• un symptôme ou une association
• Cas particulier de signes « paroxystiques » répétés
qui peuvent dans certains cas durer plusieurs jours
Evolution
•
•
•
•
Risque est le développement du handicap
10% formes graves
10 à 15% formes bénignes
En moyenne :
50% ont besoin d’une aide à la marche au
bout de 15 ans( sans TTt)
50% ont besoin d’un fauteuil au bout de 30
ans
Diagnostic positif
• Pas de marqueurs
• Diagnostic de la SEP :
Notion de dissémination spatiale
et de dissémination temporelle
• Critères de Poser : cliniques/biologiques
• Évolution avec l’IRM
IRM dans le diagnostic de SEP
images pondérées en T2 et en T1 avec
gado
Les critères
Ce que permet l’IRM:
2005 critères de Mc Donald révisés:
– Dissémination dans l’espace ( lésions
silencieuses)
– Dissémination dans le temps ( nouvelle
lésion Gado + ou T2)
Diagnostic précoce
Les traitements
Traitements des poussées
• Solumédrol( méthylprédnisolone ) en
perfusion à la dose d’un gramme par jour
pendant 3 jours
• Bénéfice :diminution de la durée et de
l’intensité des poussées
• Sans traitement les signes ressentis lors
d’une poussée régressent dans 2/3 des cas
en quelques semaines
• Prise en charge en rééducation ou
kinésithérapie libérale
• Repos
Les traitements de fond
les Immunomodulateurs
administrati Effets
on
indésirables
Avonex
Betaferon/
Extavia
Rebif
Copaxone
1 inj IM / sem
Inj SC ts les 2 j
3 inj SC / sem
Inj SC ts les j
Sd pseudogrippal
(3 mois)
Dépression +++
(rare)
Traces aux sites
d’inj°
Traces aux sites
d’inj°
Malaise (rare)
surveillance
NFS +
ALAT, ASAT ts
les 6 mois
Les traitements de fond
les Immunosuppresseurs réservés au formes
agressives
Rémittentes
Progressives IId
Elsep®
2 P  séquelles ou + 2 pts EDSS
Mitoxantro - au crs des 12 derniers mois
IRM gado + ds les 3 mois (2003)
ne
Tysabri®
1 P et 1 PDC sous IM
Natalizuma - Ou 2 P invalidantes et  CL IRM
(2007)
b
-
Effets secondaires des traitements
concept de l’évaluation du
risque/bénéfice
• Mitoxantrone
• 2 cas de leucémie pour
800 patients traités
( 0,25%)
• Insuffisance cardiaque
( 0,1%)
• Aménorrhée <35 ans
( 5,4%)
• Tysabri
• 1 cas sur 1000 chez
patients traités pendant 2
ans ou plus
• Peu de recul ; effet
cumulatif avec le temps
• Effet rebond à l’arrêt?
Efficacité partielle (études pivots)
Activité de la SEP
avant traitement
Réduction du TAP
vs placebo
Patients sans
poussée
TAP
EDSS
1 an
2 ans
à 2 ans
Avonex®
1,2
2,35
- 18%
- 32%
38%
Rebif® (44)
1,5
2,5
-37%
-32%
32%
1,71
2,9
-33%
-33,8%
33%
1,45
2,6
-29%
33,6%
2,75
4,5
-76% (6m)
1, 33
4,6
-63%
-68%
57%
Bétaféron®
Extavia
Copaxone®
Elsep®
Intérêt d’un traitement précoce
Arguments pour une amplitude d’efficacité
supérieure lorsqu’un traitement est débuté tôt :
% de patients sans nouvelle poussée
Bétaféron®
Avonex®
BENEFIT
(> 1 seule P)
IFN-beta MS Study
Group (1993)
(> au – 2 P)
CHAMPS
(> 1 seule P)
Jacobs et al.,
(1995)
(> au – 2 P)
72%
à 2 ans
33%
à 2 ans
65%
à 3 ans
38%
à 2 ans
AMM > 1ère poussée
> 1ère poussée
 Risque de SEP-CD
Avonex®
« patients à haut
risque » (2002)
-44% à 3 ans
Rebif®
« patients à haut
risque » (2007)
-39% à 2 ans
Bétaféron®
Extavia
« patients à haut
risque » (2006)
-50% à 2 ans
Copaxone®
AMM européenne
2009
-45% à 3 ans
Elsep®
-
Tysabri®
-
Intérêt d’un traitement précoce
Impact sur la survenue d’un handicap à moyen
terme lorsqu’un traitement est débuté tôt :
 Étude Bénéfit à 3 ans : risque d’aggravation
du handicap de 25% dans le groupe placebo
et 17% dans le groupe traité
 à 5 ans la différence n’est plus significative
( 29%/25%)
Les nouvelles thérapeutiques et
nouveaux concepts
Gilenya: Fingolimod

Immunosuppresseur per os

Gilenya 0,5mg ( 1 cp/jour)

FDA approval for Gilenya™, a novel first-line multiple
sclerosis treatment shown to significantly reduce relapses
and delay disability progression ( sept 2010)

Avis du comité européen: Traitement de fond des formes
très actives de sclérose en plaques rémittente-récurrente;
En ATU actuellement en France

Critère principal
Taux annualisé de poussées à
12/24 mois
TRANSFORMS
FREEDOMS
0,4
Taux annualisé de poussées moyen
0,4
0,4
0,3
0,2
0,3
0,33
−52% vs IFNβ-1a
p < 0,001
0,2
−55% vs placebo
p < 0,001
0,18
0,16
0,1
0,1
0
0
IFN β-1a IM (n=431)
Fingolimod 0,5 mg (n=429)
Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement
Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401
Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415
Placebo (n=418)
Fingolimod 0,5 mg (n=425)
Patients sans nouvelle activité IRM à
12/24 mois
(pas de lésion Gd+ et pas de nouvelle lésion / lésion élargie en T2)
TRANSFORMS
FREEDOMS
+17% vs IFNβ-1a
p = 0,018
54
40
46
20
0
+141% vs placebo
p < 0,001
60
% patients sans lésion Gd+
% patients sans lésion Gd+
60
50,7
40
20
21
0
IFN β-1a IM (n=354)
Fingolimod 0,5 mg (n=374)
Novartis data on file Clinical Study Report FTY720D2301 et FTY720D2302
Placebo (n=328)
Fingolimod 0,5 mg (n=367)
Critère secondaire
Patients sans progression du handicap à
12/24 mois (EDSS confirmé à 3 mois)
TRANSFORMS
FREEDOMS
p = 0,25 vs IFNβ-1a
92,1
94,1
60
40
20
0
p = 0,03 vs placebo
(score EDSS confirmé à 3 mois
80
100
% patients sans progression du handicap
(score EDSS confirmé à 3 mois
% patients sans progression du handicap
100
80
82,3
75,9
60
40
20
0
Placebo (n=418)
Fingolimod 0,5 mg (n=425)
IFN β-1a IM (n=431)
Fingolimod 0,5 mg (n=429)
Population ITT: tous les patients randomisés ayant reçu au moins 1 dose de traitement
de traitement
* Evalués à partir des courbes de Kaplan-Meier
Kappos L. et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 387-401
Cohen J.A. et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis N Engl J Med 2010; 362 : 402-415
TRANSFORMS (phase III study)
Tolérance
Serious adverse events, n (%)
IFNβ-1a IM
Oral fingolimod
(n = 431)
0.5 mg
(n = 429)
Bradycardia/sinus bradycardia
0
2 (0.5)
1.25 mg
(n = 420)
10 (2.4)
Atrioventricular block
0
2 (0.5)
5 (1.2)
Infections
Appendicitis
Herpes viral infections
2 (0.5)
1 (0.2)
0
1 (0.2)
2 (0.5)
3* (0.7)
Localized skin cancers
Basal cell carcinoma
Squamous cell carcinoma
Malignant melanoma (incl. in situ)
1 (0.2)
1 (0.2)
0
3 (0.7)
0
3 (0.7)
2 (0.5)
0
0
Breast cancer (incl. in situ)
0
2 (0.5)
2 (0.5)
Dyspnea
0
0
2 (0.5)
Includes two fatal infections: herpes encephalitis, disseminated primary varicella
zoster
*
Autres effets secondaires
• Baisse des lymphocytes dans le sang , risque
d’infection ?
• Réduction légère de la capacité fonctionnelle
respiratoire et de la DLCO
• Élévation des transaminases:
 >3 chez 11,7% des patients traités par 1,25mg
 >3 chez 8,0% des patients traités par 0,5mg
 37 arrêts de traitements
• Risque d’œdème maculaire surtout avec le
dosage à 1,25 mg
Autres molécules per os à l’étude
• Cladribine
• Teriflunomide
• Laquinimod
• BG12
Concept d’induction vs escalade
thérapeutique
Les formes très actives / agressives
Efficacité partielle (études pivots)
Activité de la SEP
avant traitement
Réduction du TAP
vs placebo
Patients sans
poussée
TAP
EDSS
1 an
2 ans
à 2 ans
Avonex®
1,2
2,35
- 18%
- 32%
38%
Rebif® (44)
1,5
2,5
-37%
-32%
32%
Bétaféron®
1,71
2,9
-33%
-33,8%
33%
Copaxone®
1,45
2,6
-29%
33,6%
2,75
4,5
-76% (6m)
1, 33
4,6
-63%
-68%
57%
1,5
2,3
- 68%
- 66%
67%
Elsep®
Tysabri®
La SEP: une maladie à 2 phases
7
6
EDSS
5
Dégénérescence axonale
Inflammation diffuse
4
3
2
# poussées la 1ère année
#poussées les deux 1ères années
-Séquelles de la 1ère poussée
Inflammation
focale
1
0
0
10
20
30
Durée de la SEP (années)
1 Phase précoce directement influencée par l’inflammation focale
1 Phase plus tardive indépendante de l’inflammation focale précoce
Escalade vs Induction thérapeutique
Escalade
• CAMPATH-1H
• MITOX
• Tysabri
Stratégie
croissante
par paliers
Traitement
initial
Induction
Stratégie
décroissante
• IFN
• Acétate de
Glatiramer
Traitement
d’entretien
Plusieurs études de stratégie en
cours
• Mitoxantrone avec relais par un
immunomodulateur // Tysabri pour les
formes agressives
• Mitoxantrone relais Rébif // Rébif d’emblée
pour SEP agressive de moins d’un an
Le réseau SEP- Bretagne
• Reconnaissance URCAM/ARH : fin 2004
• Promu par association Neuro-Bretagne
• Regroupe l’ensemble des professionnels
de santé médicaux et paramédicaux
bretons pouvant être impliqués dans les
soins des patients suivis pour une SEP(
adhésion via un formulaire)
• les patients sont adhérents depuis 2010
Actions : Coordination de consultations
 Planification et organisation de la consultation
multidisciplinaire à la clinique de la SEP
 Mise en place et organisation d’une consultation ciblée
SEP et travail: 1 neurologue , 1 médecin du travail 1 médecin MDPH ,1 médecin de la
CPAM,1 médecin MPR du Patisfraux ,1 assistante sociale ,1 secrétaire;)
Mise en place d’une consultation annonce du diagnostic :
consultation avec un neurologue , une psychologue et une
infirmière
Développer la prise en charge de proximité en tissant des
liens avec les acteurs de santé
actions
• Organisation de formations pour les médecins ,
kinésithérapeutes, IDE, psychologues
• Rédaction de protocoles (Protocole de sondages
urinaires, Sep et vaccination, Gestion des effets
secondaires des traitements immunomodulateurs
………)
• Mise en place de groupe de parole
• Réunions d’information patients
• Groupe infirmières référentes : éducation thérapeutique
Groupe kinés référents
• Mis en place depuis 2009
• Coordonné par Alexandra Rouxel et
Hélène Poulain
• 14 membres ; kinés des centres de
rééducation bretons et 2 kinés libéraux
• Objectifs: renforcer la collaboration
ville//centre de rééducation
Actions
• Fiche de liaison commune en bretagne
pour sortie de centre
• Travail sur fiches d’information pour kinés
libéraux
• Numéro d’appel pour kinés libéraux en cas
de difficultés pour la prise en charge
• Diffuser l’information en participant aux
formations