Transcript Nouveautés thérapeutiques en rhumatologie? Bernard Combe

Nouveautés thérapeutiques en rhumatologie?
Bernard Combe
Montpellier
Conflits d’intérêts
• Honoraires et subventions de recherche:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Abbvie
BMS
Celgene
Janssens
Lilly
Merck
Pfizer
Roche-Chugai
UCB
Biomédicaments et
rhumatismes inflammatoires
Anti-TNF
• Etanercept
• Adalimumab
• Infliximab
• Golimumab
• Certolizumab
Autres
anticytokines
• Anakinra
• Tocilizumab
Antilymphocytes
B
• Rituximab
Antilymphocytes
T
• Abatacept
Recommendations EULAR & SFR 2014 pour la prise en charge de la PR par
traitements de fond synthétiques et biologiques
Stratégies thérapeutique dans la polyarthrite rhumatoïde en insuffisance de réponse au méthotréxate
Présence de facteurs prédictifs de
Absence de facteurs prédictifs de
sévérité de la PR
sévérité de la PR
Echec pour inefficacité ou
intolérance en phase I
Tq FR/ACPA surtout à titre élevé, très haute
activité, lésions articulaires précoces
Ajout d’un biomédicament
(anti TNF ou abatacept
ou tocilizumab
ou rituximab*)
Si non Objectif atteint
dans les 6 mois
Si oui
Objectif atteint
dans les 6 mois
Si oui
Changement pour un 2ème
traitement de fond de synthèse
conventionnel : LEF, SSZ,
MTX seul ou association
 glucocorticoïdes
Poursuite du
traitement
Si non, passage
en phase III
* Dans certaines circonstances, tq CI ou intolérance à une autre biothérapie
Gaujoux-Viala C et al. Joint Bone Spine 2014;81:287-97
Smolen J. et al. Ann Rheum Dis. 2014 ;73:492-509
Inflammation and tissue damage :
Role of immune cells and cytokines
In each of the tissues involved, an interactive network of tissue, immune cells, and cytokines contributes to the
initiation and perpetuation of inflammation and disease
Synoviocytes
Acquired immunity
Synovial hyperplasia
Neutrophil
DC
Inflammation
Mast cell
ustekinumab
Anti-IL17
IL-12, IL-23
chemokines, ECM,
co-stimulation
Th1/Th17
IL-17, IL-22
IFNγ
IL-17
IL-22
TNF
IL-1
IL-2
IL-6
IL-12
IL-15
IL-18
IL-20
RANKL Anti-GM CSF
GM-CSF
Atherogenesis and
metabolic syndrome
Keratinocyte
Cell contact, co-stimulation
Psoriatic plaque
Macrophage
Endothelial cell
Osteoclast
Innate immunity
Osteoblast
Angiogenesis
Pathologic bone damage
and formation
5
Hueber AJ, McInnes IB. Immunology Lett. 2007;114:59-65. figure adapted from McInnes IB. In: Firestein GS, et al, eds. Kelley’s Textbook of
Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009:376.
Biomédicaments en dévelopement
dans les rhumatismes inflammatoires
Anti-IL6
•
•
•
•
Sarilumab
Clazakizumab
Olokizumab
Sirukumab
• Elsilimomab
• Siltuximab
• VX30
Anti-IL17/IL23
• Ustekinumab
• Secukinumab
• Ixekizumab
• Brodalumab
GM-CSF
• Mavrilimumab
Antilymphocytes
B
• Tabalumab
86
Ustekinumab et Rhumatisme Psoriasique
n = 67
 Rémanence de l’effet à S36
Gottlieb A et al. Lancet 2009;373:633-40.
8
Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti-IL-12/23
dans le rhumatisme psoriasique
Principales caractéristiques des 927 patients à l’inclusion
–
NAD : 14, CRP : 18 mg/l, vdH mTSS : 24
–
≈ 50 % sous MTX (PSUMMIT I et II) et ≈ 50 % en échec d’un anti-TNF (PSUMMIT II)
15
10
5
SDC = 2,01
0
-5
-10
-15
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 %
Placebo (n = 310)
Variation du vdH mTSS
en fonction du temps (ITT)
1,4
par rapport à l’inclusion
Variation du vdH mTSS
Probabilité cumulée de progression structurale
à S24 (vdH mTSS)
Variation moyenne du vdH mTSS
•
1,2
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Semaine 0
Placebo → UST 45 mg à S24 (n = 269)
Semaine 24
UST 45 mg (n = 308)
Semaine 52
UST 90 mg (n = 309)
 Inhibition de la progression structurale dans le Rh Pso avec les 2 posologies
d’ustékinumab à 24 semaines
 Efficacité structurale confirmée à 52 semaines
Post-America 2013 - D'après Mc Innes I (1695)
Étude FIXTURE
Sécukinumab dans les psoriasis avec atteinte articulaire
•
9
Étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab
(150 et 300 mg), étanercept et placebo dans le psoriasis cutané
Analyse des résultats des 192 patients avec Rh Pso concomitant par le HAQ-DI
–
Âge : 47 ans, hommes : 55 %, poids : 87 kg, HAQ-DI : 0,6
–
Exposition antérieure : DMARD : 66 %, biologiques : 19 %
PASI 75
100
90
*
Répondeurs (%)
80
70
*
60
*
*
50
40
Sécukinumab 150 mg (n = 327)
Sécukinumab 300 mg (n = 323)
*
30
20
10
0
*
0
Étanercept (n = 323)
*
*
*
* p < 0,01
Placebo (n = 324)
Variation par rapport à l’inclusion
•
HAQ-DI
0,1
0,0
-0,1
-0,2
-0,3
*
-0,4
*
-0,5
-0,6
-0,7
* p < 0,05
Sécukinumab 150 mg (n = 42)
Sécukinumab 300 mg (n = 45)
Étanercept (n = 36)
Placebo (n = 39)
-0,8
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53
Semaines
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53
Semaines
 Très bonne éfficacité du sécukinumab dans le psoriasis cutané
 Une piste prometteuse pour le rhumatisme psoriasique
Post-America 2013 - D'après Gottlieb (L7, actualisé)
10
Brodalumab dans le rhumatisme psoriasique
Brodalumab : anticorps monoclonal humanisé IgG2 ciblant l’IL17-RA
–
Naïfs de biothérapie (49 %) ou en échec de biothérapie (51 %)
–
Poursuite du DMARD antérieurement initié (MTX ou LEF)
Semaines
-4
Inclusion
Brodalumab 280 mg s.c./2
sem.
(n = 56)
Brodalumab 140 mg s.c./2
sem.
(n = 57)
Placebo s.c./2 sem.
n = 55
Critère
principal :
ACR 20
≥ 3 articulations gonflées et 3 articulations douloureuses
Randomisation
(1:1:1) [n =
168]
–
S12
Extension en ouvert
Brodalumab 280 mg s.c./2 sem.
n = 156
n = 52 du groupe placebo
n = 53 du groupe140 mg
brodalumab
n = 51 du groupe 280 mg
brodalumab
Fin d’étude
Étude de phase II, contrôlée, randomisée, en double insu
168 patients atteints de Rh Pso (critères CASPAR)
Screening
•
•
S264
 À l’inclusion :
-
Femmes : 64 %, FR négatif : 92 %, âge moyen: 52 ans, durée moyenne d’évolution de la PR : 8,7 ans
NAG : 13, NAD : 24, DAS28 : 5,5, en moyenne
Mease Ph et al New Engl J Med 2014;370:2295-2306
11
Brodalumab, dans le rhumatisme psoriasique
ACR 20
DAS28
80
Répondeurs (%)
70
64,4
60
51,1
43,5
50
40
30
20
10
0
2 4
8
12
16
Placebo (n = 55)
24
Variation moyenne du DAS28
entre S0 et S24
Tous les patients à
brodalumab 280 mg
Tous les patients à
brodalumab 280 mg
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
-1,2
-0,89
-1,35
-1,53
-1,4
-1,6
-1,8
2 4
8
12
16
24
Semaines
Brodalumab 140 mg (n = 57) Brodalumab 280 mg (n = 56)
• Tolérance
– Pas d’infection sévère ni de décès, pas d’anomalie biologique notable
 Efficacité du brodalumab à la posologie de 280 mg/2 semaines dans le Rh Pso
Le plateau d’efficacité ne semble pas atteint à la fin des 24 semaines
Mease Ph et al New Engl J Med 2014;370:2295-2306
Mavrilimumab : un anticorps monoclonal
anti-GM-CSF dans la PR
12
• Étude de phase IIa randomisée contre placebo, en double insu
– 284 PR, DAS28 ≥ 3,2, non répondeurs au MTX maintenu à dose stable
Mavrilimumab 10 mg s.c./2 sem. + MTX (n = 48)
Mavrilimumab 30 mg s.c./2 sem. + MTX (n = 49)
R
Mavrilimumab 50 mg s.c./2 sem. + MTX (n = 48)
Mavrilimumab 100 mg s.c./2 sem. + MTX (n = 47)
Placebo + MTX (n = 92)
 Objectif principal : réponse DAS28 CRP ( > 1,2) à 12 semaines
 Évaluations secondaires
-
DAS28 CRP
EVA douleur
SF-36 fonctionnel
Burmester G et al Ann Rheum Dis 2013;1445-52
Mavrilimumab dans la Polyarthrite Rhumatoide
Répondeurs DAS28 CRP (%)
[réduction > 1,2 par rapport à l’inclusion]
Traitement
13
Suivi
100
Placebo (n = 92)
Mavrilimumab 10 mg (n = 48)
Mavrilimumab 30 mg (n = 49)
90
80
70
**
60
50
*
**
*
Mavrilimumab 50 mg (n = 48)
Mavrilimumab 100 mg (n = 47)
**
**
**
**
**
*
*
*
*
*
40
*
30
* p < 0,05
** p < 0,01
20
10
Population en ITT
0
0
4
8
12
16
20
24
Semaines
 Efficacité du mavrilimumab (100 mg) : 68 % de répondeurs (Δ DAS28 CRP ≥ 1,2)
versus 32,6 % sous PBO à S12 (p < 0,001) [objectif principal]
 Efficacité également observée sur la douleur et le SF-36
Burmester G et al Ann Rheum Dis 2013;1445-52
Cytokines signal through different pathways
Many cytokine receptors lack intrinsic kinase activity, instead relying on associated tyrosine kinases, such as
JAKs, to transmit signals from the extracellular environment to the nucleus1
BTK2
JAK
JAK
adapted from Mavers M, et al. Curr Rheum Rep. 2009;11:378-385 and Rommel C, et al. Nat Rev Immunol. 2007;7:191-201
1. O’Sullivan LA, et al. Molec Immunol. 2007;44:2497-2506 2. Qiu Y and Kung HJ. Oncogene. 2000;19:5651-5661
ERK=extracellular signal-related kinases; IKK=inhibitor of kappa B kinase; JAK=Janus kinase; JNK=c-Jun N-terminal kinase; MAPK=mitogen-activated protein kinase; NFκB=nuclear factor kappa B;
PI3K=phosphoinositide 3-kinase; STAT=signal transducer and activator of transcription; Syk=spleen tyrosine kinase.
15
Étude PALACE 4 : l’aprémilast dans le rhumatisme psoriasique
Apremilast: Inhibiteur chimique de la PDE4,enzyme clé de la dégradation intracellulaire de
l’AMPc
Réponse ACR 20 à S16
(ITT)
Réponse ACR au cours des 52 semaines
(per protocole)
40
28,6
*
30
20
31,3
**
Placebo
Aprémilast 20 mg x 2/j
Aprémilast 30 mg x 2/j
15,9
10
n=
176
175
176
0
70
58,7 %
60
ACR 20
50
40
31,9 %
ACR 50
30
18,1 %
20
ACR 70
10
0
* p = 0,0043 ; ** p = 0,0007 vs placebo
•
Répondeurs (%)
Répondeurs (%)
50
0
16
24
40
52 Semaines
n=
APR 20
mg
162
155
131
131
n=
APR 30
mg
164
153
144
138
Tolérance
–
EI sévères à S24 : 1,1 %, 2,3 % et 3,4 % dans les bras aprémilast 30 mg, 20 mg
et placebo, respectivement
–
EI fréquents : nausées (9 à 16 %), diarrhées (7 à 12 %), céphalées (3 à 9 %) avec un effet dose-dépendant
 Efficacité modeste de l’aprémilast chez des Rh Pso naïfs de DMARD à 16 semaines
Post -America 2013 – D’après Wells (L14, actualisé)
The JAK/STAT signaling pathway
•
4 JAKS members: JAK1, JAK2, JAK3, et TYK2
•
7 STAT members : STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6
Examples of cytokines using the JAK/STAT pathway
γ-chain
cytokines*
JAK1
JAK3
STAT
1, 3, 5, 6
IFN-γ
JAK1
JAK2
STAT
1, 3, 5
IL-10
IL-22
JAK1
TYK2
STAT
1, 3, 5
IL-6†
IL-11
IL-12
IL-23
JAK2
TYK2
JAK1
STAT
3, 4
JAK2
STAT
1, 3, 5
EPO
TPO
GM-CSF
TYK2
JAK2
JAK2
STAT
5
*γ-chain cytokines=IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21.
†Type
II cytokine receptors such as those for the gp130 subunit sharing receptors IL-6 and IL-11 as well as IL-10, IL-19, IL-20, and IL-22 mainly signal through JAK1, but also
associated with JAK2 and TYK2.
EPO=erythropoietin; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; IFN=interferon; IL=interleukin; JAK=janus kinase; STAT=signal
transducer and activator of transcription; TPO=thrombopoietin; TYK=tyrosine kinase.
O’Sullivan LA, et al. Mol Immunol. 2007;44:2497-2506
JAK inhibitors in development
Agent
Tofacitinib (Xeljanz®)
*approved for RA (sf EU)
Targets
JAK3>JAK1>JAK2>
TYK2
Phase II and Phase I
Ointment for Ps, for atopic dermatitits (PIIa),
AS, Crohn
Phase III
Psoriasis,
PsA, UC, JIA
(PII/PIII)
Ruxolitinib(Jakafi®)
JAK1, JAK2
* approved for myelofibrosis
Baricitinib
JAK1=JAK2>TYK2>
JAK3
Psoriasis, DN
VX-509 (Decernotinib)
JAK3
INCB-039110
JAK1
RA, Ps, MF, metastatic cancer and metastatic
pancreatic cancer (P1), B-cell malignancies
GLPG0634 (Filgotinib)
JAK1
RA, Crohn’s
ASP-015K (Peficitinib)
JAK1, JAK3
UC, Ps, RA
ABT494
JAK1
RA
GSK2586184 (GLPG0778)
JAK1
SLE (halted due to lack of efficacy as of
2/28/14, Ps and UC (on hold as of 2/28/14)
AC-410
JAK2
Will be studied in autoimmune &
inflammatory diseases
R-348
JAK3, SYK
Keratocunjunctivitis Sicca,
Keratoconjunctivitis Sicca in patients with
chronic graft vs host disease (PII)
RA
RA
Tofacitinib : Données de tolérance
Etudes phases II-III et LTE
5671 patients, 12664 patient-années (P-Y)
•Arrêt pour EI : 926 patients (16,3%)
•EI sévères : 10,28 P-Y (stable sur 42 mois)
•Infections sévères : 2,3 P-Y
•TB : 26 patients (IR=0,205)
•Zona : 4,22 P-Y
•Cancers (hors NMSC) : 0,85 P-Y
•Perforations intestinales : 0,10 P-Y
•Elévation cholestérol (LDL-HDL)
•Elévation créatininémie (limites normale)
•Élévation modérée des transaminases
•Neutropénies, lymphopénies
Curtis Jr et al. EULAR 2014, Paris, OP0154
Serious infection event rate per 100 patient-years:
Meta-analysis
Serious infection event rate
per 100 patient-years (95% CI)
Drug Number
of trials
Abatacept
10
Rituximab
6
Tocilizumab
10
Infliximab
10
Etanercept
7
Certolizumab pegol
3
Golimumab
6
Adalimumab
8
5
Tofacitinib 10 mg Phase 3
5
Tofacitinib 5 mg – LTE
2
Tofacitinib 10 mg – LTE
2
Adalimumab*
1920
1287
3516
2473
4577
3546
2213
3103
1384
889
2820
1648
2335
1913
20785
23988
3.02
1587
1464
3.00
1609
1501
1452
4005
3375
5191
5671
12664
204
179
3.62
6.29
6.08
5.31
Tofacitinib 5 mg Phase 3
Tofacitinib all doses –
Phase 2, 3 & LTE
5752
6.23
42
4.9
4.9
2.50
3.20
2.93
14
years
5635
3.1
3.3
TNFi
Patients Patient-
1.68
1
0
2
4
6
Rate per 100 patient-years
8
10
Tofacitinib data as of April 10, 2013. *Adalimumab was evaluated in a randomized controlled trial with tofacitinib (A3921064; ORAL Standard)
CI, confidence interval; LTE, long-term extension; TNFi,
tumour necrosis factor inhibitor.
Gomez-Reino JJ et al. ACR 2013 abstract 445.
Place dans la stratégie thérapeutique
• Dans la Polyarthrite Rhumatoide :
– Toujours des « besoins non satisfaits »
– Nombreux biomédicaments de bénéfices/risques similaires
– Les nouveaux « entrants » devraient apporter un avantage
…….quelque part
• Dans la SA et le Rhumatisme Psoriasique
– Les anti-TNF seuls traitements après AINS et MTX
(F.
périphériques)
– Importance des nouveaux médicaments pour les patients
TNF-IR