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Symposium sanofi
SFCP 2012
Le 11/05/2012 Ajaccio
Les actualités thérapeutiques 2011-2012
dans la prise en charge
du cancer de la prostate avancé
Dr. Jean-François BERDAH
Cancer de la prostate avancé :
Situation avant 2010
Métastatique
hormono-sensible
Métastatique
Castration-résistant
1ère ligne
Analogues LHRH
Docétaxel
Anti-androgènes
Antagoniste LHRH
Premier gain en survie
globale
vs Mitoxantrone
2004
Métastatique
Castration-résistant
2ème ligne
Pas de standard
Quoi de neuf depuis ?
Au total :
➜ 5 produits ayant prouvé une augmentation de la survie
globale et 1 de la survie sans progression
SSP
Pour cibler l’os :
Mécanisme d’action du dénosumab
D’après ASCO® GU 2012 – Mac Vicar GR
D’après Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64
Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de
métastases osseuses chez les patients à haut risque (1)
Critères d’inclusion
• CRPC M0
• Haut risque de métastases osseuses
- PSA ≥ 8,0 ng/ml
et/ou
- Temps doublement
du PSA ≤ 10,0 mois
Dénosumab 120 mg s.c.
toutes les 4 sem.
Critères d’exclusion
Placebo 120 mg s.c.
toutes les 4 sem.
(n = 716)
Supplémentation
en calcium et en vitamine D
• Métastases osseuses
• Métastases extrasquelettiques
(sauf ganglions)
• Bisphosphonates IV
 Objectif I

:
Survie sans M+ os
Métastases
osseuses
ou décès
(n = 716)
 Objectif II
:
Temps  1ère M+ os
 SG

ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6
Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients
CRPC M0
Dénosumab
Médiane
(mois)
Événements
29,5
335
+ 4,3
Placebo
25,2
370
ASCO® GU 2012 – D’après Smith et al., abstr. 6
Étude de prévention des complications osseuses :
dénosumab versus acide zolédronique
 Résultats présentés à l’ESMO 2011 par K. Fizazi
ASCO® GU 2012 – D’après Mac Vicar GR
Alpharadine :
Une nouvelle option dans le CRPC métastatique
Range of
alpha-particle
Radium-223
Bone surface




Radium-223: mimétique du Ca2+
Excrétion dans le tube digestif
Cible les métastases osseuses
Faible pénétration dans les tissus adjacents
C. Parker et al. ECCO 2011. Abstract 1LBA
ALSYMPCA : résultats finaux
Étude de phase III avec l’alpharadin


Critère principal : survie globale
n = 809
Alpharadin (n = 541)
– Placebo (n = 268)
–
809
 Suivi prévu : 3 ans
ASCO® GU 2012 – D’après Parker C et al., abstr. 8
Alpharadin versus placebo
Impact significatif sur la survie globale
ASCO® GU 2012 – D’après Heinrich et al., abstr. 8
Nouvelles hormonothérapies
Selective Inhibition of CYP17 with Abiraterone Acetate is highly active in the
treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer. Attard, et al, J Clin.Oncol 27, 2009
Courtesy B. Tombal
Résultats de l’étude COU-AA-301
Analyse mise à jour (775 Evénements)
Patients
• CRPC M+ progressif (n=1195)
• 1 oU 2 lignes de chimiothérapie antérieures
HR (95% Cl): 0.74 (0.64-0.86)
p<0.0001
100
80
AA 1000mg quotidien
Prednisone 5mg BID
n = 707
2:1
AA médiane SG (IC 95%):
15,8 mois (14.8-17.0)
60
Critères d'efficacité

Primaire :
 Survie globale
40
Placebo médiane SG (IC
95%):
11,2 mois (10.4-13.1)
20
0
R
0

Placebo quotidien
Prednisone 5mg BID
n = 398
Secondaires :
 TTP
 PFS (radio)
 PSA réponse
6
12
18
Survie globale (mois)
24
• Durée médiane de suivi : 20,2 mois
• Durée médiane de traitement : 8 mois avec AA
vs 4 mois au placebo
K. Fizazi et al. ECCO 2011. Abstract 7000
30
Cohorte d’ATU de l’acétate d’abiratérone
Résultats
Low-responders group: (40%) n=165 96 days [1-371]
High-responders group: (60%) n=243 252 days [8-373]
 Facteurs prédictifs réponse
– Nombre de chimiothérapies
• 1 versus > 1
• OR = 0,55 ; IC95 : 0,35-0,85
– Score de Gleason
• 6-7 versus 8-10
• OR = 0,60 ; IC95 : 0,39-0,85
CT>1 et Gleason 8-10 sont des facteurs prédictifs de mauvaise réponse
ASCO® GU 2012 – D’après Azria D et al., abstr. 1495
Cohorte de 57 patients traités par abiraterone pour CPRCm
Deux profils d’évolution sous abiraterone : (n=57)
– Patients qui progressent précocement
– Patients répondeurs
Efstathiou and al, JCO, 2012
Existe-t-il un lien entre la réponse antérieure à l’hormonothérapie et
l’efficacité des manipulations hormonales dans le CPRC
N=108
Durée médiane
réponse HT
16 mois
[0-118]
Durée réponse à
l’HT
Réponse du PSA
<16mois
> ou= 16mois
18%
58%
SSP
3 mois
5 mois
Yohann Loriot et al. abst # 213 ASCO GU 2012
 AACR 2012 ( Ryan – Abs 3635)
– Etude AA-301 (env. 10% des patients dans chaque bras)
– Reprise des serum avec dosage androgènes (T, Δ4, DHEA) et PSA
– Diminution des taux d’androgènes 90% vs baseline sous AA
– Corrélation statistique entre baisse androgènes et baisse PSA
 AACR 2012 (Ryan – Abs 434)
– Taux « élevés » d’androgènes à la baseline = OS ?
• Positif en multivariée, ajustement au ttt ou au PSA
• Y compris dans le bras Placebo + Prednisone
Étude AFFIRM (1)
MDV3100 dans le cancer de la prostate en post-docétaxel
N=1199


Glucocorticoïdes non requis mais autorisés
Objectif principal : survie globale
ASCO® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1
Étude AFFIRM (2)
Résultats finaux
ASCO® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1
Nouvelle chimiothérapie
Cabazitaxel :
un nouveau taxane sélectionné
parmi 450 molécules in vitro et in vivo sur des modèles :
sensibles et résistants au docétaxel
HO
O
H3C O
O
O
O
O
OH
O
O
O
NH
O
NH
O
O
OH
Docetaxel
CH3
O
HO
H
O
OCOCH3
OCOC6H5
OH
H
HO
O
OCOCH3
OCOC6H5
Cabazitaxel
Dimethoxy derivative of docetaxel
Cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise
son assemblage en microtubules tout en
inhibant simultanément leur désassemblage*
Il stabilise les microtubules, entraînant
l’inhibition des fonctions cellulaires de la
mitose et de l’interphase *
*. Cabazitaxel Prescribing Information. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis US. LLC; June 2010.
Cancer de la prostate résistant à la castration :
traitement par Taxanes
 Taxotere® :
Traitement standard en 1ère ligne pour le CRPC métastatique
– Taxotere : 75 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles)
– Avantage en terme de survie globale
 Jevtana® :
Traitement standard en 2ème ligne pour le CRPC métastatique
– Jevtana : 25 mg/m2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles)
– Avantage en terme de survie globale
Tannock I, N Engl J Med, 2004; Petrylack D, N Engl J Med, 2004; de Bono J, Lancet 2010
TROPIC : Cabazitaxel vs Mitoxantrone post docétaxel
30% de réduction du risque de décès
Mediane Survie
Globale(mois)
100
CBZP
12.7
15.1
Hazard ratio
80
Proportion of OS (%)
MP
0.70
95% CI
0.59–0.83
P-value
<.0001
60
Censored
MP
CBZP
40
Suivi médian : 12.8 mois
20
0
Number
at Risk
MP
CBZP
0
6
12
18
24
30
377
378
299
321
195
241
94
137
31
60
9
19
2 fois plus de patients en vie à 2 ans
Time (months)
Analyse de la SG en sous groupes
Hazard ratio étude Tropic
J–S de Bono et al, Lancet, Lancet 2010; 376: 1147–54.
Chimiothérapie de 2ème ligne
Essai TROPIC
100
90
Probabilité de survie globale (%)
80
70
60
50
40
30
20
MP
10
CbzP
0
0
6
12
16
24
30
36
42
48
Temps (mois)
Abs. 4525
l Bénéfice en survie à partir du 1er cycle
de docétaxel : 29 mois vs 25 mois
En 2004 survie médiane 18,9 mois
En 2010 survie médiane 29 mois
Sartor A. O. et al. ASCO 2011. Abstract 4525
De Bono J. S. et al. ASCO 2011. Abstract 4526
Un profil de tolérance gérable dans la vie réelle
TROPIC
cabazitaxel
ITT
N=371
AGE
ATU France
N=184
EAP Italie*
N=16
German
CUP**
N=111
Cohorte
Anglaise***
N=41
>75ans 18%
>70ans 38%
>75ans 38%
>75ans 18%
-
Neutropénie
fébrile
28 (7,5%)
6 (3,3%)
3,3%
4%
4,9%
Diarrhée
23 (6,2%)
4 (2,2%)
1,1%
1%
2,4%
Asthénie
17 (4,6%)
1 (0,5%)
Grade1-2
3,3%
-
Fatigue 9,8%
Principaux EI
Grade ≥ 3
*ASCO® GU 2012 – D’après Bracarda S et al., abstr. 253
**EAU 2012- Heindreich et al., abstr 128
** *ASCO® GU 2012 – D’après Masson SB et al., abstr. 44
Les patients inclus dans l’étude TROPIC ,COU-AA-301 et
AFFIRM: des profils différents
CABA
Mito
ABI
Placebo
MDV
3100
Placebo
Median age
68
67
69
69
69
69
Median Gleason
NR
NR
NR
NR
8
8
ECOG 0-1
93%
91%
89%
89%
91%
92%
Significant pain
46%
45%
44%
44%
28%
29%
Visceral mets
25%
25%
23%
19%
24.5%
21%
≥ 2 lines Chemotherapy
31%
29%
30%
31%
28%
26%
Median time from last
Docetaxel dose to
Randomisation
4.1
3.7
7.4*
8.2*
NR
NR
Docetaxel stopped for
progressive disease
63%
61%
~45%
~45%
NR
NR
NR : not reported
*AA Chi et al, ASCO-GU 2012. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr 15)
Vaccination
Sipuleucel-T
(Provenge ; APC8015) avant Docetaxel chez les patients métastatiques asymptomatiques
 Le Sipuleucel-T fait appel à une
immunothérapie cellulaire par des cellules
dendritiques autologues pulsées ex vivo
par une protéine de fusion recombinante
(PA2024) associant GM-CSF et
phosphatase acide prostatique.
 Les données de deux essais de phase III
chez des patients métastatiques
asymptomatiques ont montré une
amélioration de la médiane de survie chez
les patients recevant du Sipuleucel-T par
rapport à un placebo.
Kantoff et al, N Engl J Med 2011, 363 (5): 411-22
Étude de phase III : méthodologie
Sipuleucel-T versus placebo
 Processus répété toutes les 2 sem. x 3
 Mécanisme d’action exact non connu
ASCO® GU 2012 – D’après Mac Vicar GR
Sipuleucel-T vs placebo
25.8 months sipuleucel-T
21.7 months placebo
N Philip W. Kantoff, Engl J Med, Volume 363(5):411-422 July 29, 2010
Une approche de la stratégie thérapeutique ?
1ère ligne
D
O
C
E
T
A
X
E
L
Post docetaxel
• Gleason 8 - 10
• Ou réponse à HT < 2 ans
• Ou maladie agressive ?
Plutôt
Chimiothérapie ?
• PS 2 (du fait de la CT
antérieure)
• Toxicité persistante de
TXT
Gleason 6 – 7
+ Bons répondeurs à HT
+ Méta osseuses
+ PS 0 – 1
Plutôt
Hormonothérapie ?
Séquence ?
Cabazitaxel
Abiraterone
Alpharadin
MDV 3100
A venir :
 Des développements en cours
– Dasatinib
– Ipilimumab
– Cabozantinib
 Des molécules prometteuses
– TAK 700
– EPI-001