Transcript C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

ANALYSE FINALE DE L’ÉTUDE
INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE
ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION
ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA
RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA
PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ
(NCICCTG, SWOG, MRC-UK, INT :T94-0110)
D’après la communication orale de MD. Mason,
abstract #4509
ASCO 2012
Déprivation androgénique + Radiothérapie
Dessin de l’étude
Déprivation androgénique continue
T3/T4N0/NX
Ou
T2 et PSA > 40µg/l
Ou
T2 et PSA > 20 µg/l et GS 8-10
Orchidectomie bilatérale ou agoniste de la LH-RH (avec un
anti-androgène pendant 2 semaines, avec la possibilité de le
poursuivre en option)
Déprivation androgénique continue
+
Radiothérapie
• Critère primaire : Survie globale
• Critères secondaires :
- Survie spécifique à la maladie
- Temps jusqu’à progression
- Symptômes
- Qualité de vie
• 45 Gy/ 25 fractions en 5 semaines sur le pelvis
• Plus 20-24 Gy/ 10-12 fractions en 2-2,5 semaines sur la prostate
• Ou en cas de radiothérapie localisée de la prostate : 65-69 Gy/3537 fractions en 7-7,5 semaines.
Critères de stratification
• Niveau de PSA initial : < 20 vs 20-50 vs >50
• Hormonothérapie: Orchidectomie vs analogue de la LH-RH
+ anti-androgène
• Ganglions lymphatiques : radiologique vs chirurgical vs
aucun
• Score Gleason : < 8 vs 8-10
• Hormonothérapie antérieure : oui vs non
• Centre
MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012
Déprivation androgénique + radiothérapie
Critère d’évaluation principal
Survie globale
• La déprivation androgénique associée à la
radiothérapie dans le cancer de la prostate
localement avancé entraine une
amélioration significative de la survie
globale et spécifique de la maladie.
• La déprivation androgénique associée à la
radiothérapie devrait être proposée à tous
les patients atteints d’un cancer de la
prostate localement avancé candidats à la
radiothérapie
• L’ADT associée à la radiothérapie est la
seule recommandation thérapeutique
soutenue par un niveau de preuve 1.
MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012
Déprivation androgénique + radiothérapie
Discussion
POINTS FORTS :
•
•
•
•
Etude compliquée à réaliser
Lorsque les taux d’évènements étaient
plus faibles que prévu, des corrections de
mi-parcours ont été réalisées.
POINTS FAIBLES :
•
Il n’y a pas de plateau des courbes de survies à 12
ans
•
La différence absolue à 10 ans en survie globale
est modérée – 6% (Risque relatif 11%)
•
L’étude a duré 10 ans, débutant en 1995, donc
ces patients ne sont pas le reflet des patients à
haut risque vus à l’heure actuelle (aux Etats-Unis):
l’étude est donc difficile à extrapoler
N = 1 205 !
Poursuivie pendant une décennie
NCIC CTG PR.3
caPSURE
Patients à haut
risque 2007
T3/T4
88%
<10%
GS 8-10
18%
40%
PSA > 20
64%
24%
Cooperberg et al. J Clin Oncol 2012; 28:1117
•
Etude intergroupe
•
Alors qu’aucune différence de toxicité aïgue n’a
été constatée, l’augmentation absolue de 5 % des
décès dus à des tumeurs malignes secondaires
(augmentation de 42% du risque relatif) justifie
une étude.
MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012
EFFET DU DENOSUMAB SUR LA SURVIE
SANS MÉTASTASE OSSEUSE CHEZ DES
PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA
PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION
(CPRC) EN FONCTION DE LA CINÉTIQUE
DU PSA.
D’après la communication orale de F. Saad,
abstract #4510
ASCO 2012
Denosumab
Dessin de l’étude
CPRC M0 à haut risque de
métastases osseuses basé sur :
- valeur du PSA ≥ 8,0 ng/mL
Et/ou
- PSADT ≤ 1,0 mois
Critère
primaire :
Critères
secondaires
Denosumab 120 mg SC
toutes les 4 semaines
(N = 716)
Supplementation en
Calcium et Vitamine D
Métastases
osseuses ou
décès
Suivi de la
survie
Placebo SC toutes les 4
semaines
(N = 716)
• Survie sans métastase osseuse
• Temps jusqu’à la première métastase osseuse
symptomatique ou asymptomatique
• Survie globale
Incluant les décès pendant l’étude et pendant le suivi
F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012
Denosumab
Résultats
Survie sans métastase osseuse
Tous patients
Tous les patients (PSADT < 10 mois)
Temps jusqu’à la première métastase
osseuse sous placebo: 25,2 mois
Allongement avec Denosumab : 4,2 mois
Survie sans métastase osseuse
PSADT ≤ 6 mois
PSADT < 6 mois
Temps jusqu’à la première métastase
osseuse sous placebo: 18,7 mois
Allongement avec Denosumab : 7,2 mois
Survie sans métastase osseuse
PSADT ≤ 4 mois
PSADT < 4 mois
Temps jusqu’à la première métastase
osseuse sous placebo: 18,3 mois
Allongement avec Denosumab : 7,5 mois
F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012
Denosumab
Discussion
POINTS FORTS :
•
Première utilisation chez ce groupe de
patients, s’appuyant sur un essai
antérieur avec l’acide zolédronique.
•
Etude importante et internationale,
menée a bien rapidement dans un
groupe de patients supposé ne pas
exister
•
Valide le PSADT comme un facteur de
stratification important dans ce groupe
de patients ( Est-ce le cas du score de
Gleason ?)
•
Analyse sérieuse du bénéfice
thérapeutique en fonction du PSADT.
Pour le denosumab, cela semble
suggérer que l’inclusion de patients à
haut risque n’induit pas de diminution
du bénéfice thérapeutique
POINTS FAIBLES :
•
Le Denosumab n’est pas enregistré dans
cette indication
•
Analyse de sous-groupe à postériori :
génère des hypothèses valides, mais n’est
pas à la base de décisions thérapeutiques
•
Identifie un petit groupe de patients
présentant un bénéfice important. Pose le
problème de l’hypothèse de départ dans les
essais cliniques.
•
Il serait utile de comprendre l’impact du
Denosumab sur le développement des
métastases osseuses symptomatiques, ce
qui pourrait éventuellement suggérer un
intérêt clinique aux autorités.
F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012
SWOG S0421 : ETUDE DE PHASE III
COMPARANT DOCETAXEL (D) +
ASTRASENTAN (A) VS DOCETAXEL +
PLACEBO (P) CHEZ DES PATIENTS
ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE
RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC).
D’après la communication orale de DI. Quinn,
abstract #4511
ASCO 2012
SWOG S0421
Dessin de l’étude
Eligibilité
• Métastases en progression,
CPRCa
• ECOG PS ≤ 2
• Métastases osseuses
• Fonctions hématologique,
hépatique, rénale adéquates
Stratification
• Type de progression
• Douleur
• Pathologies non osseuses
• Bisphosphonates
• n=930, 1.038 inclus , 991
éligibles
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
• Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines
• Prednisone 10 mg/jour
• Placebo tous les jours per os
• Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines
• Prednisone 10 mg/jour
• Atrasentan 10 mg tous les jours per os
Evaluation par imagerie avec IRM/CT et scanner corps entier Tc tous les 4 cycles
Le maintien de la castration est exigé
• Critères principaux :
• Critères secondaires :
-Survie sans progression
-Survie globale
- Qualité de vie
- Tolérance et toxicité
- Réponse du PSA
- Validation des marqueurs de réponse
- Etude des cellules tumorales circulantes
DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012
SWOG S0421
Résultats
Survie sans progression
Survie globale
Médiane
en mois
Médiane
en mois
Atrasentan
Placebo
P value
Survie globale
18 mois
18 mois
ns
Survie sans progression
9 mois
9 mois
Taux de réponse (RECIST)
13%
14%
Taux de réponse de PSA
49%
49%
ns
ns
ns
DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012
SWOG S0421
Discussion
Ce qui n’a pas été ?
• L’état de la maladie
Une amélioration progressive sous docetaxel est difficile à mesurer
De nombreux nouveaux traitements post-Docétaxel rendent difficile l’évaluation d’un impact sur l’OS
• L’agent thérapeutique
Est-ce que les nouveaux agents doivent obligatoirement avoir un effet en monothérapie avant d’être ajoutés à la chimiothérapie ?
• Le design de l’étude et les hypothèses
La survie sans progression dans une étude de phase III antérieure ne prédit pas nécessairement la survie globale dans une étude
suivante.
Corollaire: la PFS est-elle ou non un bon critère ?
Les analyses de sous groupe à postériori génèrent des hypothèse. Extrapoler ces hypothèses directement dans une phase III peut être
hasardeux.
Ce qui a été?
• L’investigation de biomarqueurs dans cette étude
• Les biomarqueurs du métabolisme osseux : intéressants, mais ne sauveront pas astrasentan
• La telomérase des CTC (Goldkorn et al.) mérite une étude exploratoire.
DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012
Le cimetière des médicaments du CRPC
ALSYMPCA: RADIUM-223 CHEZ DES
PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA
PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION
ET PRÉSENTANT DES MÉTASTASES
OSSEUSES
MISE A JOUR
D’après la communication orale de C. Parker,
abstract #LBA4512
ASCO 2012
ALSYMPCA
Destruction des cellules et faible pénétration dans la moelle osseuse hématopoïétique : deux
avantages des particules α
Grande molécule
+
Transfert de haute énergie
linéaire
Faible pénétration
dans la moelle
(≤ 100µm)
Plus de lésions double-brin
dans les cellules (cancéreuses)
Toxicité
hématologique
limitée
• Les particules α induisent
des lésions double-brin de
l’ADN des cellules tumorales
adjacentes1
• Faible pénétration des
rayonnements α (2-10
cellules) = effet anti-tumoral
hautement localisé et
diminution des dommages
des tissus adjacents
1. Perez et al. Principles and
Practice of Radiation Oncology.
5th ed. 2007:103.
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
ALSYMPCA
Dessin de l’étude
6 injections à 4 semaines
d’intervalle
Patients
- CPRC symptomatiques
- ≥2 métastases osseuses
- Aucune métastase viscérale
connue
- Post-Docétaxel ou inéligible au
tt par Docétaxel
STRATIFICATION
PAL totales:
< 220U/L vs ≥ 220 U/L
Biphosphonates (Oui vs Non)
Avant Docétaxel (Oui vs Non)
RANDOMISATION
2:1
N = 921
Radium-223
(50kBq/kg)
+ Meilleure option
thérapeutique
Placebo
+ Meilleure
option
thérapeutique
• Critère principal: Survie globale (OS)
Mise à jour de l’analyse
• Critères secondaires:
- 528 évènements parmi les 921 patients
randomisés dans l’étude
Temps jusqu’au premier événement osseux
Temps jusqu’à la progression des PAL totales
Réponse PAL totales
Normalisation des PAL totales
Temps jusqu’à la progression du PSA
Tolérance
Qualité de vie
- Mise à jour de l’étude avant que les patients
du groupe placebo n’aient reçu le radium-223 et
alors que les patients traités par le radium-223
avaient terminé leur traitement. Cut-off juillet
2011
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
ALSYMPCA
Résultats
Survie globale
100
90
80
70
60
50
%
40
30
20
10
Bénéfice en survie analyse de sous groupes
HR = 0,695
95% CI: 0,581-0,832
P = 0,00007
Radium-223, n = 614
Médiane OS: 14,9 mois
0,587-0,923
Placebo, n = 307
Médiane OS: 11,3 mois
0
Mois
Radium223
Placebo
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
614
578
504
369
274
178
105
60
41
18
7
1
0
0
307
288
228
157
103
67
39
24
14
7
4
2
1
0
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
ALSYMPCA
Effets indésirables
Patients présentant des effets
indésirables (EI), n (%)
Radium-223
n=600
Placebo
n=301
558 (93)
290 (96)
Grades 3 ou 4
339 (57)
188 (63)
EIs sévères
281 (47)
181 (6)
99(17)
62 (21)
EIs tous grades
Arrêt dû aux EIs
Tous grades
Patients présentant
des effets indésirables
n, (%)
Radium-223
n=600
Grades 3-4
Placebo
n=301
Radium-223
n=600
Placebo
n=301
187 (31)
92 (31)
77 (13)
39 (13)
Neutropénie
30 (5)
3 (1)
13 (2)
2 (1)
Thrombocytopénie
69 (12)
17 (6)
38 (6)
6 (2)
Douleurs osseuses
300 (50)
187 (62)
125 (21)
77 (26)
Diarrhées
151 (25)
45 (15)
9 (2)
5 (2)
Nausées
213 (36)
104 (35)
10 (2)
5 (2)
Vomissements
111 (19)
41 (14)
10 (2)
7 (2)
Constipation
108 (18)
64 (21)
6 (1)
4 (1)
Hématologiques
Anémie
Non-hématologiques
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
ALSYMPCA
Discussion
LES POINTS FAIBLES
LES POINTS FORTS
-
-
Grande étude de phase III
Etude d’une population de patients
habituellement exclue des essais
(patients non éligibes au Docétaxel)
Résultats positifs pour la survie
globale, et les événements osseux
Excellente tolérance globale
-
-
-
Manque d’activité sur les métastases
non osseuses
Discordance frappante entre PSA et
survie globale
Faisabilité/activité de la
chimiothérapie post Radium-223?
Indication idéale ? Patients
symptomatiques uniquement ? PAL
élevées ?
Re-traitement ?
Disponibilité (production) ? Prix?
C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012
LE CABOZANTINIB (XL184) CHEZ DES
PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA
PROSTATE MÉTASTATIQUE RÉSISTANT À
LA CASTRATION CHIMIO-NAÏFS :
RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE COHORTE
D’EXPANSION NON RANDOMISÉE DE
PHASE II.
D’après la communication orale de MR. Smith,
abstract #4513
ASCO 2012
Cabozantinib
-
-
Critères d’éligibilité
Traitement antérieur par docetaxel (≥ 225 mg/m²) et métastases osseuses
évaluées par scintigraphie osseuse
Progression radiographique dans les 6 mois après la dernière dose de
docetaxel
Critère d’évaluation principal
Réponse sur le scanner osseux par CAD (détection assistée par ordinateur)
et par un examinateur indépendant
-
Autres critères d’évaluation
Survie sans progression radiologique
Effets sur la douleur/l’usage de stupéfiants, les CTCs, les marqueurs osseux,
les évènements osseux
Deux niveaux de doses évaluées séquentiellement
100 mg po/j (N=93); 40 mg po/j (N=51)
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
Cabozantinib
Critère d’évaluation principal
Réponse sur la scintigraphie osseuse
Evaluation assistée par ordinateur des lésions osseuses
Scintigraphie osseuse évaluable (N=93)a
n(%)
Réponse sur la scintigraphie osseuse
62 (67)
Complète (100% de réduction de BSLA)
4 (4)
Partielle (≥30% de réduction de BSLA)
58 (62)
Stabilisation
15 (16)
Progression de la maladie
Durée médiane de réponse, mois (intervalle)
7 (8)
5,4 (5,0-6,9)
BSLA = aire des lésions osseuses sur le scanner
a métastases osseuses à la baseline et ≥ 1 scanner post-baseline disponibles pour 84 patients
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
Cabozantinib
Variation des lésions osseuses sur le scanner
Patients avec ≥ 1 scan post-baseline (n=84)
Variation des lésions des tissus mous
mesurables
Patients avec ≥ 1 évaluation post-baseline (n=35)
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
Cabozantinib
Discussion
LES POINTS FAIBLES ET
QUESTIONS OUVERTES
LES POINTS FORTS
•
•
•
Originalité : ni hormonothérapie,
ni chimiothérapie
Activité importante (scintigraphie
osseuse, douleur)
Activité chez des patients
prétraités par Docétaxel et
Abiratérone
•
•
•
•
•
Met et VEGFR2 sont-elles les vraies
cibles ? (AMG 102, Sunitinib,
Bevacizumab : essais négatifs)
Durée de l’activité ? Mécanismes
précoces de résistance ?
Probablement difficile à combiner
Dose idéale : 100 mg ? 40 mg?
Effet assez puissant pour réussir à
améliorer la survie globale?
MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012
ETUDE DE PHASE II RANDOMISÉE
COMPARANT OGX-427 PLUS PREDNISONE
VS PREDNISONE SEULE CHEZ DES
PATIENTS ATTEINTS D’UN CANCER DE LA
PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION
D’après la communication orale de KM. Chi,
abstract #4514
ASCO 2012
OGX-427
Dessin de l’étude
CPRC métastatique
Pas de chimiothérapie antérieure
1:1
OGX-427
600 mg IV x 3
1000 mg IV toutes les semaines x 24 semaines
Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour
Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour
Croisement à la progression
Objectif principal:
Proportion de patients présentant un CPRC sans
progression de la maladie lors d’une évaluation
à 12 semaines
Objectifs secondaires :
- Proportion de patients présentant une diminution du PSA
- Réponse de la maladie mesurable
- Survie sans progression et temps jusqu’à progression de la
maladie
- Evaluation des CTCs (VeridexTM) avant et après traitement
- Evaluation de la sécurité et de la tolérance
KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012
OGX-427
Résultats: patients sans progression à 12 semaines
OGX-427 + Prednisone
(N=22)
Prednisone
(N=20)
Trop précoce
1
3
Non évaluable
4
2
Evaluable
17
15
12 (71%)
(95% CI : 0,440-0,897)
6 (40%)
(95% CI : 0,163-0,677)
5 (29%)
9 (60%)
Progression du PSA uniquement
2
1
Autres +/- progression du PSA
3
8
Pas de progression de la maladie
Progression de la maladie
KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012
OGX-427
Discussion
LES POINTS FORTS
• Rationnel biologique
important
• Premières preuves cliniques
préliminaires de l’activité
intéressantes
• Autre exemple de stratégie
« bench to bedside » du
groupe de Vancouver
LES POINTS FAIBLES
• Données préliminaires
• Taux élevé d’effets indésirables
aigus (frissons, nausées,
diarrhée), principalement de
grade 1-2
• Si confirmées, quel
développement de phase III?
KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012
Conclusion
Mécanisme
d’action
Auteur
Alpharadin
Rx-Pharm
Parker
(LBA 4519)
OGX-427
Oligonucléotide
antisense
Chi
(4514)
Cabozantinib
TKI
Smith
(4513)
1 agent avec une activité démontrée en phase III : Alpharadin
1 agent avec un activité impressionnante chez les patients présentant des
métastases osseuses dues au CPRC : Cabozantinib
1 agent avec une activité très prometteuse et une nouvelle cible : OGX-427
COU-AA-302: ACÉTATE D’ABIRATERONE
(AA) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE
CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA
CASTRATION CHIMIO-NAIFS
ANALYSE INTERMEDIAIRE
D’après la communication orale de C. Ryan,
Abstract #LBA4518
ASCO 2012
COU-AA-302
Dessin de l’étude
Patients
• Patients atteints de
CPRCm chimio-naïf en
progression (n = 1.088)
• Asymptomatiques ou
moyennement
symptomatiques
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
1:1
Critères d’efficacité
Co-Principaux:
Abiratérone 1000 mg par jour
Prednisone 5 mg 2x/j
(n = 546)
Placebo (/j)
Prednisone 5 mg 2x/j
(n = 542)
• Survie sans progression
radiologique (rPFS)
• Survie globale (OS)
Secondaires:
• Temps jusqu’à la prise d’opiacés
(douleurs liées au cancer)
• Temps jusqu’à l’initiation de la
chimiothérapie
• Temps jusqu’à la déterioration du
statut ECOG
• Temps jusqu’à la progression du
PSA (TTPP)
• Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, réalisée dans 151 sites,
12 pays; USA, Europe, Australie, Canada
• Stratification sur le statut ECOG: 0 vs. 1
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
COU-AA-302
Plan statistique
Survie sans
progression
radiologique
Survie globale
α
0,01
0,04
Puissance
91%
85%
HR
0,67
0,80
Evènements attendus
378
773
Hypothèse
Analyses planifiée de la survie globale
1Q10
2Q10
3Q10
4Q10
1Q11
IA1
(~15% OS Events)
116 Evènements
 < 0,0001
2Q11
3Q11
4Q11
1Q12
IA2
(40% OS Events)
311 Evènements
 = 0,0005
2Q12
3Q12
4Q12
IA3
(55% OS events)
425 Evènements
 = 0,0034
IA = interim analysis. Ho, HR=1,0.
Ryan et al. ASCO 2012;
Abstract
LBA4518
(Oral Presentation)
C. Ryan,
abstract
#LBA4518,
ASCO 2012
COU-AA-302
Critères primaires
Survie sans progression
Abiratérone + Prednisone (médiane, mois):
NR
Placebo + Prednisone (médiane, mois):
8,3
0,43 (0,35-052)
P value:
< 0,0001
Survie globale
80
Abiratérone + Prednisone (médian, mois):
60
NR
Placebo + Prednisone (median, mois):
40
20
0
27,2
HR (95% IC):
0
AA 546
Placebo 542
0,75 (0,61-0,93)
P value:
AA + P
PL + P
0,0097
100
3
6
9
489
400
340
204
164
90
12
15
Temps jusqu’à la progression ou la mort (mois)
46
30
12
3
18
0
0
Data cutoff 20/12/2010
80
Survie (%)
Survie sans progression (%)
HR (95% IC):
100
60
40
20
0
AA + P
PL + P
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
0
2
0
0
Temps jusqu’au décès (Mois)
AA
Placebo
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
546 538 524 503 482 452 412 258 120 27
542 534 509 493 465 437 387 237 106 25
Data cutoff 20/12/2011
COU-AA-302
Survie globale - Analyse de sous-groupes
En faveur de
AA
Variable
Statut ECOG initial
Score BPI initial
Métastases osseuses à l’entrée dans l’étude
Age
PSA à la baseline (au dessus de la médiane)
LDH à la baseline (au dessus de la médiane)
ALK-P à la baseline (au dessus de la médiane)
Région
Médiane(mois)
AA
Placebo
HR
95% CI
TOUS
NE
27,2
0,75
(0,60-0,93)
0
NE
27,2
0,71
(0,55-0,92)
1
NE
26,4
0,86
(0,58-1.28)
0-1
NE
27,2
0,71
(0,54-0,94)
2-3
25.5
NE
0,87
(0,59-1,29)
OUI
NE
27,2
0,68
(0,48-0,96)
NON
NE
27,5
0,81
(0,61-1,06)
< 65
NE
NE
0,80
(0,51-1,24)
≥ 65
NE
26,4
0,73
(0,57-0,94)
≥ 75
NE
23,8
0,71
(0,51-1,00)
OUI
26.9
23,8
0,72
(0,55-0,94)
NON
NE
NE
0,77
(0,54-1,09)
OUI
NE
23,6
0,69
(0,53-0,91)
NON
NE
27,5
0,79
(0,55-1,12)
OUI
NE
23,6
0,79
(0,60-1,04)
NON
NE
27,5
0,66
(0,46-0,94)
N.A.
NE
27,2
0,66
(0,49-0,88)
Autre
NE
NE
0,89
(0,65-1,22)
Sous-groupe
Tous les patients
En faveur du
Placebo
0.2
0.75 1
1.5
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
COU-AA-302
Effets indésirables
Abiraterone + Prednisone
(n = 542)
%
Placebo + Prednisone
(n = 540)
%
Tous grades
Grades 3/4
Tous grades
Grades 3/4
Fatigue
39
2
34
2
Rétention hydrique
28
0,7
24
1,7
Hypokaliémie
17
2
13
2
Hypertension
22
4
13
3
Troubles cardiaques
19
6
16
3
Fibrillation auriculaire
4
1,3
5
0,9
Augmentation ALT
12
5,4
5
0,8
Augmentation AST
11
3,0
5
0,9
La plupart des augmentations des ALT et AST sont survenues pendant les 3 premiers mois du traitement
C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012
AFFIRM: ENZALUTAMIDE (MDV3100),
INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION
ANDROGÉNIQUE.
D’après la communication orale de J. De Bono,
Abstract #4519
ASCO 2012
AFFIRM
Dessin de l’étude
Critère principal:
Survie globale
Critères secondaires:
1.199 patients atteints de CPRC
progressif*
RANDOMISATION
2:1
*Echec de la chimiothérapie
par Docetaxel
MDV3100
160mg par jour
N=800
Placebo
N = 399
Réponse PSA
Réponse des lésions des
tissus mous
Qualité de vie (FACT-P)
Douleur
Cellules Tumorales
Circulantes
Temps jusqu’à
progression du PSA
Survie sans progression
radiologique
Temps jusqu’au 1er
évènement osseux
Les glucocorticoïdes n’étaient par requis mais autorisés
Les critères PCWG2 ont été utilisés (Continuation du traitement jusqu’à des variations
du PSA, confirmées par une progression de la scintigraphie osseuse) (Scher et al., 2008)
Recrutement dans 156 centres de 15 pays et sur 5 continents
Recrutement entre Septembre 2009 et Novembre 2010
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
AFFIRM
Critère primaire
Survie globale
Amélioration significative avec
l’Enzalutamide
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
AFFIRM
Analyse de sous-groupe
Basé sur l’analyse des données de l’analyse intermédiaire
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
AFFIRM
Critères secondaires
Survie sans progression radiographique
Progression du PSA définie par les critères PCWG2
Survie sans progression radiographique définie par les critères RECIST 1.1 pour les tissus
mous et les critères PCGW2 pour la maladie osseuse
Temps jusqu’au premier évènement
osseux
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
AFFIRM
Effets indésirables
Tous grades
Grades ≥ 3
Enzalutamide
(n=800)
Placebo
(n=399)
Enzalutamide
(n=800)
Placebo
(n=399)
Effets indésirables
98,1%
97,7%
45,3%
53,1%
Effets indésirables
sévères
33,5%
38,6%
28,4%
33,6%
Arrêts dûs aux effets
indésirables
7,6%
9,8%
4,6%
7,0%
Décès liés aux effets
indésirables
2,9%
3,5%
2,9%
3,5%
Effets indésirables particuliers
Tous grades
Grades ≥ 3
Enzalutamide
(n=800)
Placebo
(n=399)
Enzalutamide
(n=800)
Placebo
(n=399)
Fatigue
33,6%
29,1%
6,3%
7,3%
Troubles cardiaques
6,1%
7,5%
0,9%
2,0%
Infarctus du myocarde
0,3%
0,5%
0,3%
0,5%
Anomalies LFT*
1,0%
1,5%
0,4%
0,8%
Epilepsie
0,6%
0,0%
0,6%
0,0%
* Inclut les termes hyperbilirubinémie, augmentation AST, augmentation A LT, anomalie LFT, augmentation des transaminases, et augmentation de la
bilirubine sanguine.
J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012
EFFET SUR LE PSA, LA RÉPONSE COMPLÈTE (OU
PRESQUE) PATHOLOGIQUE (RCP) DE L’ACETATE
D’ABIRATERONE PLUS L’ACETATE DE
LEUPROLIDE ADMINISTRES EN NÉOADJUVANT
DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ DE
HAUT RISQUE.
RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE PHASE II RANDOMISÉE
D’après la communication orale de ME. Taplin,
Abstract #4521
ASCO 2012
Acétate d’abiratérone en néoadjuvant
Dessin de l’étude
LHRHa pendant 12
semaines
AA/LHRHa/pred pendant
12 semaines
Cancer de la prostate de haut
risque et de risque
intermédiaire récemment
diagnostiqué
Prostatectomie radicale
• Biopsie positive (≥3)
• Score de Gleason ≥7 (4+3), T3,
PSA ≥ 20 ng/mL ou Vélocité du PSA
> 2 ng/mL/année
Confirmer la
pathologie
AA/LHRHa/pred
5mg tous les jours
pendant 12
semaines
Biopsie
• Pathologie
• Taux d’androgènes
prostatiques (critère
primaire)
• Signalisation AR
• Réponse pathologique
• Taux d’androgènes prostatiques
• Signalisation AR
AA : Acétate d’abiratérone, LHRHa : Acétaté de leuprolide, Pred : prednisone
ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012
Acétate d’abiratérone en néoadjuvant
Résultats du PSA et des androgènes
AA pendant 12 semaines/ LHRHa
pendant 24 semaines
(n=28)
AA pendant 24 semaines/ LHRHa
pendant 24 semaines
(n=30)
n=28
n=29*
4
4,34
0,65
8
1,35
0,17
12
1,06
0,10
16
0,20
0,09
20
0,09
0,06
24
0,06
0,04
PSA à 12 semaines ≤ 0,2 ng/mL
1/28 (4%)
26/29 (90%)
< 0,0001
PSA à 24 semaines ≤ 0,2 ng/mL
23/28 (82%)
26/28 (93%)
0,4216
Résultats
P value
Médiane du PSA (ng/mL) à la semaine :
-
* Semaine 4, n=30; semaine 24, n=28
• A 12 semaines, AA/LHRHa/pred diminue
significativement les taux de DHT et DHEA
sériques comparé à HRHa seul
• L’addition de AA/pred au LHRHa à 12
semaines entraîne une diminution
significative des taux de DHT et DHEA à 24
semaines comparé à LHRHa seul à 12
semaines.
ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012
SWOG 9343: DÉPRIVATION
ANDROGÉNIQUE INTERMITTENTE VS
CONTINUE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS
DE CANCER DE LA PROSTATE HORMONOSENSIBLE
D’après la communication orale de M. Hussain,
abstract #4
ASCO 2012
SWOG 9343
Dessin de l’étude
ETAPE 1
Début du recrutement (3.040 patients)
Cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué avec PSA ≥ 5 ng/ml
Induction de la déprivation androgénique:
Goséréline + Bicalutamide x 7 mois
ETAPE 2
Randomisation
Si PSA ≤ 4 ng/ml les mois 6 & 7 (1.535 patients)
Déprivation androgénique continue (CAD)
(770 patients)
Objectif principal:
- Déterminer si la survie avec l’IAD est non inférieure à celle avec la CAD.
- Qualité de vie : comparer 3 symptômes spécifiques des traitements
(impotence, libido, énergie/vitalité) et les fonctions physiques et
émotionnelles entre les bras
Objectifs secondaires :
-Mesures générale de la qualité de vie
-La dynamique du PSA entre les bras, et les corrélations avec les autres
critères d’évaluation
Ouverture: 15/05/1995, fermeture: 1/09/2008
Déprivation androgénique intermittente (IAD)
(765 patients)
PSA mensuel,
Reprise de la déprivation androgénique si nécessaire
Critère d’éligibilité
• Cancer de la prostate récemment diagnostiqué
• PSA ≥ 5 ng/ml avant l’initiation de l’ AD.
• Hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ou traitement
antérieur au finasteride autorisés avec quelques restrictions.
• Statut de performance SWOG : 0-2
• Consentement signé
M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012
SWOG 9343
Résultats
Survie globale
Survie globale - Analyse de
sous groupes
La thérapie intermittente est inférieure comparée à la thérapie continue
M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012
SWOG 9343
Conclusions
Dans cette étude de phase III internationale chez des patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique hormono-sensible :
1. L’IAD est inférieure à la CAD sur la base de la définition de la comparaison de
survie pré-spécifiée [HR : 1,09, 95% IC (0,95-1,24)]. Ainsi, la CAD continue
d’être le traitement standard.
2. Dans une seconde analyse :
- L’IAD était non inférieure à la CAD chez les patients avec une maladie étendue
[HR : 0,96, 95% IC (0,80-1,16)].
- L’IAD était inférieure chez les patients avec une maladie peu étendue et la
CAD était statistiquement significativement supérieure [HR : 1,23, 95% IC
(1,02-1,49), p=0,034].
- Ces observations suggèrent des différences biologiques inhérentes et justifient
une évaluation mécanistique plus poussée.
M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012