Transcript Placebo - Coeur Plus

Les nouveaux traitements dans la prise en
charge de la fibrillation auriculaire
Dr François Le Gal
Département médico-chirurgical de cardiologie
Poitiers le 27 novembre 2010
Le plus fréquent des troubles du rythme
• 750 000 personnes atteintes en France (1)
• 100 000 nouveaux cas de FA chaque année
• Une épidémiologie en progression
Vieillissement
de la population
Prévalence x 2
en une génération
Réduction de la mortalité
liée à certaines pathologies
(chez l'homme) (2)
• Le patient âgé concerné en premier lieu
– Age moyen : 69 ans (2)
– 8 % des plus de 80 ans ont une FA,
avec une incidence qui augmente
de plus de 2 % / an (3)
– Association fréquente à une atteinte
myocardique structurelle (3)
Patients (milliers)
(1) Le Heuzey JY et al. Fibrillation atriale : le plus fréquent des troubles du rythme. Presse Med. 2008; 37: 821-826.
(2) Lévy S et al. Circulation. 1999;99:3028-3035. – (3) Tassin A et al. Fibrillation auriculaire. Revue du Prat. 2008;58:12331239.
Age
Une cause majeure
d'hospitalisation
• En France : 100 000 hospitalisations par an avec la FA
comme diagnostic principal (1)
– Plus de 400 000 hospitalisations par an avec la FA comme
diagnostic associé (1)
• 1/3 des hospitalisations pour troubles du rythme cardiaque (2)
• Hospitalisation en rapport avec la FA :
– + 66 % en 20 ans (3)
(1) PMSI 2007
(2) Le Heuzey JY et al. Fibrillation atriale : le plus fréquent des troubles du rythme. Presse Med. 2008; 37: 821-826.
(3) Fuster V et coll. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. 2006;8(9):651-745.
Des conséquences économiques importantes pour
l'Assurance Maladie
Etude COCAF (1) : estimer le coût de la prise en charge de la FA
 Etude épidémiologique prospective réalisée en cardiologie libérale en France (82 cardiologues,
de toutes régions).
 Critères étudiés : coûts des différents postes de dépenses associés à la prise en charge de la FA.
 671 patients inclus (âge moyen 69 ans, hommes 64 %), dont 46 % en FA paroxystique et 54 %
en FA persistante ou permanente (suivi moyen : 329  120 jours).
Distribution des coûts de prise en charge de la FA en France
Hospitalisations
52 %
Arrêt
de travail
6%
Procédures
paramédicales
2%
• Hospitalisations (1,3) :
– 1er poste de dépenses (52 %)
Investigations
8 % supplémentaires
9%
Consultations
• Coût moyen de la prise en
charge :
– 3 209 euros/patient/an (1,3)
23 %
Médicaments
• Coût total en Europe :
(1) Le Heuzey JY et al. Fibrillation atriale : le plus fréquent des troubles du rythme. Presse Med. 2008; 37: 821-826.
(2) HAS. Guide ALD. Fibrillation Auriculaire. Juillet 2007.
(3) Le Heuzey JY et al. Cost of care distribution in atrial fibrillation patients : the COCAF study. Am heart J 2004;147:121-6.
– 10 milliards €
Les nouveautés médicamenteuses
des recommandations version 2010
• Nouveaux antiarythmiques:
– Dronédarone:
– Vernakalant
• Nouvel antithrombotique par voie orale
– Dabigatran
Une révolution en rythmologie?
La Dronédarone
EURIDIS/ADONIS Critère principal
La dronédarone a allongé le délai de première
récidive de fibrillation atriale/flutter atrial vs Placebo
180
160
x 2,67
Placebo
158
Dronédarone
140
x 2,19
Jours
120
x 2,34
100
80
60
59
96
53
41
40
116
20
0
n=208
n=417
ADONIS
7
Singh BN et al. N Engl J Med 2007;357:987–99
n=201
n=411
EURIDIS
n=409
n=828
Études combinées
EURIDIS/ADONIS
La dronédarone a démontré une réduction significative
et constante des récidives symptomatiques de
fibrillation atriale/flutter atrial vs Placebo
ADONIS
EURIDIS
Incidence cumulée (%)
Incidence cumulée (%)
0,8
0,8
Risque relatif 0.70 (IC à 95%, 0.54-0.90)
p=0,006 selon le test du log-rank
0,7
0,7
0,6
0,6
0,5
0,5
0,4
0,4
0,3
Réduction
de 30 %
0,3
0,2
du risque
relatif
0,2
0,1
0,1
0
0
0
60
120
180
240
Temps (jours)
300
360
Placebo
8
Risque relatif 0.74 (IC à 95% CI, 0.57-0.96)
p=0,02 selon le test du log-rank
Singh BN et al. N Engl J Med 2007;357:987–99
Réduction
de 26 %
du risque
relatif
0
60
120
180
240
Temps (jours)
Dronédarone 400 mg 2/j
300
360
DIONYSOS
Critère principal : 1ère récidive de FA ou arrêt prématuré
du traitement pour intolérance ou manque d’efficacité
Incidence Cumulée
1.0
RRR (IC 95%) = 1.589 (1.275;1.98)
p <0.001
0.8
75%
0.6
59%
0.4
0.2
Dronédarone + traitement standard
Amiodarone + traitement standard
0.0
0
15 Mois
3
6
9
12
249
99
84
40
12
0
255
146
126
61
13
0
Patients à risque
Taux de 1ère récidive : Dronédarone: 63,5% vs amiodarone 42%
Arrêt prématuré du traitement pour intolérance ou manque d’efficacité :
Dronédarone 10,4% vs amiodarone 13,3%
RCP et EPAR Dronédarone
ERATO
Evaluer l’efficacité de la dronédarone dans le contrôle de la fréquence
ventriculaire moyenne chez des patients avec FA permanente
Résultats de l’enregistrement Holter sur 24 heures
Fréquence cardiaque (bpm)
Evolution par rapport à
la fréquence de départ (bpm)
100
5
0,7 bpm
90
0
-5
80
76,2 bpm
-10
- 11,0 bpm
70
-15
Placebo (+ traitement standard)
Dronédarone 400 mg 2/j (+ traitement standard)
60
Fréquence de départ (J0)
11
Davy JM et al. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9
J14
p<0,0001
J14-J0
ERATO
La Dronédarone a réduit significativement la fréquence
cardiaque maximale durant l’exercice vs Placebo sans diminuer le niveau d’effort
Evolution par rapport à
la fréquence de départ (bpm)
Fréquence cardiaque (bpm)
170
5
160
0
150
-5
2,9 bpm
140
-10
130
129,7 bpm
-15
120
-20
110
-25
100
- 27,4 bpm
Placebo (+ traitement standard)
90
Dronédarone 400 mg 2/j (+ traitement standard)
80
Fréquence de départ (J0)
12
Davy JM et al. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9
J14
-30
p<0,0001
J14-J0
-35
ANDROMEDA
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Placebo
(n=317)
72 (27-96)
Dronédarone
400 mg 2/j
(n=310)
71 (33–90)
79
78
242 (76,3%)
230 (74,2%)
Médiane (Min.- Max)
0,9 (0,3-1,2)
0,9 (0,3-1,2)
Classe de la NYHA [n (%)]
Classe II
Classe III
Classe IV
121 (38,2%)
183 (57,7%)
13 (4,1%)
131 (42,3%)
173 (55,8%)
6 (1,9%)
23
20
Médiane (Min.- Max)
52,8 (6-99)
50 (16-104)
Antécédent de FA ou Flutter
126 (39,7)
114 (36,8)
85 (26,8)
72 (23,2)
Age moyen (ans) (Min. Max)
Poids (kg)
Sexe masculin [n (%)]
Indice de mobilité pariétale (IMP)
Durée moyenne de l'insuffisance cardiaque (mois)
Estimation du DFG (ml/min)
Fibrillation atriale ou flutter atrial, moyenne (%)
13
Køber L et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87
ANDROMEDA
Incidence cumulée de la mortalité toutes causes
Incidence cumulée
0.8
Placebo
DR 400 mg x 2/j
0.7
0.6
Nombre de patients décédés
0.5
Placebo
(n=317)
Dronédarone 800 mg
(n=310)
12
25
Risque relatif
(comparativement au placebo)
0.4
2,3
IC de 95 %
0.3
[1,071; 4,247]
Valeur p du test du log-rank
0,02717
0.2
0.1
0.0
0
30
60
90
120
150
180
210 Temps (jours)
Nombre de patients à risque
Placebo
317
256
181
103
50
18
6
1
DR 400 mg x 2/j
310
257
174
104
59
22
5
1
Evaluer l'effet de la dronédarone sur la mortalité toutes causes ou l'hospitalisation pour
aggravation de l’insuffisance cardiaque sur une population avec insuffisance cardiaque
modérée
à sévère et dysfonction du ventricule gauche
14
Køber L et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87
ANDROMEDA
Pas de différence significative entre les 2 groupes sur
le critère principal combiné (mortalité toutes causes et
hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque)
Incidence cumulée (%)
50
Placebo
DR 400 mg x 2/j
40
30
20
10
0
0
30
60
90
120
150
180
210 Temps (jours)
Nombre de patients à risque
15
Placebo
317
234
159
87
41
16
6
1
DR 400 mg 2/j
310
232
151
87
49
19
4
1
Køber L et al. N Engl J Med. 2008;358:2678-87
ATHENA
Evaluer l’efficacité de la Dronédarone dans la prévention des
hospitalisations de cause cardiovasculaire ou des décès toutes causes
chez des patients à haut risque souffrant de FA
Patients à haut risque :
≥ 75 ans
≥ 70 ans avec 1 fdr :
HTA, diabète, antécédent d’AVC ou AIT ou embolie systémique,
OG dilatée, FEVG< 40%
16
Hohnloser S.H. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
ATHENA
Caractéristiques des patients à l’inclusion
Placebo
(n=2327)
Age (années), moyenne ± écart type
Tous patients
(n=4628)
72 ± 9,0
72 ± 8,9
72 ± 9,0
1038 (45%)
1131 (49%)
2169 (47%)
586 (25%)
569 (25%)
1155 (25%)
Pathologie cardiaque structurelle
1402 (61%)
1330 (58%)
2732 (60%)
Hypertension
1996 (86%)
1999 (87%)
3995 (86%)
Coronaropathie
737 (32%)
668 (29%)
1405 (30%)
Pathologie valvulaire
380 (16%)
379 (17%)
759 (16%)
131 (6%)
123 (5%)
254 (6%)
515 (22%)
464 (20%)
979 (21%)
285 (13%)
255 (11%)
540 (12%)
87 (4%)
92 (4%)
179(4%)
139 (6%)
140 (6%)
279 (6%)
243 (10%)
214 (9%)
457 (10%)
Sexe féminin, n (%)
AF/flutter atrial à l‘inclusion
Cardiomyopathie non-ischémique
Antécédents d’insuffisance cardiaque
NYHA II/III
FEVG < 0,45
FEVG < 0,35
Fibrillation atriale isolée
Stimulateur cardiaque
17
Dronédarone
(n=2301)
Hohnloser S.H. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
ATHENA
Réduction significative de l’incidence de première
hospitalisation de cause cardio-vasculaire ou de décès
toutes causes vs placebo (Critère principal)
Incidence cumulée (%)
50
Placebo
+ traitement standard
RR=0,76 ( IC 95% : 0,69-0,84)
p<0,001
40
Dronédarone
+ traitement standard
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
Patients à risque
18
Placebo
2327
1858
1625
1072
385
3
Dronédarone
2301
1963
1776
1177
403
2
Hohnloser S.H. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
Mois
Suivi moyen
21 ± 5 mois
ATHENA
Pas de réduction significative du nombre de décès
toutes causes vs placebo
Incidence cumulée (%)
10
Placebo
+ traitement standard
RR=0,84 (IC 95% : 0,66-1,08)
p=0,18
8
Dronédarone
+ traitement standard
6
4
2
0
0
6
12
18
24
30
Patients à risque
19
Placebo
2327
2290
2250
1629
636
7
Dronédarone
2301
2274
2240
1593
615
4
Hohnloser S.H. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
Mois
Suivi moyen
21 ± 5 mois
ATHENA
Réduction significative des décès cardiovasculaires
vs placebo
Incidence cumulée (%)
7.5
RR=0,71 ( IC 95% : 0,51-0,98)
p=0,034
Placebo
+ traitement standard
5.0
Dronédarone
+ traitement standard
2.5
0.0
0
6
12
18
24
30
Patients à risque
20
Placebo
2327
2290
2250
1629
636
7
Dronédarone
2301
2274
2240
1593
615
4
Hohnloser S.H. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
Mois
Suivi moyen
21 ± 5 mois
ATHENA
Réduction significative de l’incidence cumulée de
première hospitalisation* de cause cardio-vasculaire
vs placebo
(*hospitalisation pour récidives ou hospitalisation en lien avec co-morbidités)
Incidence cumulée (%)
50
RR=0,74 (IC 95% : 0,67-0,82)
p<0,001
40
Placebo
+ traitement standard
30
Dronédarone
+ traitement standard
20
10
0
0
6
12
18
24
30
Patients à risque
21
Placebo
2327
1858
1625
1072
385
3
Dronédarone
2301
1963
1776
1177
403
2
Hohnloser S.H. et al. N Engl J Med 2009;360:668-78
Mois
Suivi moyen
21 ± 5 mois
Tolérance
• Arrêts prématurés dus à un événement indésirable
– 11,8% des patients sous Dronédarone et
7,7% du groupe placebo
– Principalement dus à des troubles gastro-intestinaux
• Effets indésirables fréquents sous Dronédarone :
– Diarrhées, nausées, vomissements, fatigue, asthénie, bradycardie
• Effets indésirables très fréquents (≥ 1/10)
– Augmentation de la créatininémie (diminution de la filtration glomérulaire)
–
allongement du QTc Bazett
• Faible effet pro-arythmique
– Un cas de torsade de pointe sur 3 500 patients
• Aucune toxicité d’organe extra-cardiaque observée au cours de la
période de suivi des études cliniques
Bonne tolérance de la Dronédarone
22
(1) Résumé des Caractéristiques du Produit
Le Vernakalant
• La cardioversion médicamenteuse d’une fibrillation
auriculaire est souvent aléatoire et peut nécessiter un
certain temps.
• La cardioversion électrique est actuellement le
moyen le plus efficace mais au risque d’effets
secondaires importants (risque anesthésique, brulure
cutanée, dysfonction de PM ou de DAI,…)
• Le Vernakant, activateur des canaux potassiques
Ikur, est un antiarythmique par voie veineuse,
relativement sélectif de l’oreillette.
• Le Vernakalant a une activité faiblement inhibitrice
sur les canaux sodiques, ce qui explique sa bonne
tolérance électrocardiographique avec un
allongement très modéré du QRS et du QT.
Indications Vernakalant:
• Réduction rapide de la fibrillation auriculaire
d’installation récente en rythme sinusal chez
l’adulte :
– En l’absence d’intervention chirurgicale : fibrillation
auriculaire d’une durée ≤ 7 jours,
– Après une chirurgie cardiaque : fibrillation
auriculaire d’une durée ≤ 3 jours
Vernakalant
Etudes Phase III
Exposure
Study and Population
Design
ACT I
Pivotal
Phase III in AF patients
ACT III
Pivotal
Number on
placebo
Number on
Vernakalant
Double-blind, placebocontrolled
115
221
Phase III in AF or
AFL patients
Double-blind, placebocontrolled
131
(AF: N=121)
134
(AF: N=118)
ACT II
Pivotal
Phase III in post-cardiac
surgery AF or AFL patients
Double-blind, placebocontrolled
54
(AF: N=50)
107
(AF: N=100)
ACT IV
Phase III in AF patients
Open-label safety study
0
236
Phase III in AF patients
Double-blind, head-to-head
with amiodarone as
comparator
116
116
AVRO
AF: Atrial fibrillation
AFL: Atrial flutter
A Phase III Superiority Study of Vernakalant vs Amiodarone in Subjects With Recent
Onset
Atrial Fibrillation (AVRO). Available from URL:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00668759?term=vernakalant&rank=3
ACT Studies (Phase III)
Schéma Thérapeutique
Continuous Holter Monitoring
Continuous Heart Rhythm Monitoring
Discharge
(≥8 hours)
Randomization
Follow-up Visit†
Telephone
Follow-Up
Screening
Primary Endpoint
Efficacy Period
Time
0
10 min
25 min
35 min
90 min
2h
24 h
7d
30 d
1st Infusion:
Vernakalant
(3 mg/kg) or
Placebo
2nd Infusion:
Electrical cardioversion and
(if patient in AF or AFL)
other treatments permitted
Vernakalant
(2 mg/kg)
or Placebo
† In ACT II, a follow-up visit occurred at discharge from facility or up to 14 days post-discharge.
AF: Atrial fibrillation
AFL: Atrial flutter
Kowey PR, et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol 2009;2:652-9
Etudes ACT (Phase III)
critères primaires
Pourcentage de cardioversion de la
FA en (%)
•
Proportion de patients en FA récente (3 heures à 7 jours) en rythme sinusal après 1
et 90 minutes après l’initialisation du traitement.
51.7%
51.2%
47.0%
p<0.001 compared
to placebo in ACT I,
ACT II, and ACT
III
14.0%
4.0%
50.9%
3.6%
*
*ACT II enrolled patients with AF duration 3-72 hours.
AF: Atrial fibrillation
Roy D et al. Circulation. 2008;117:1518-25; Kowey PR et al. Circ Arrhythmia Electrophysiol 2009;2:652-9.
AVRO Study Design
Continuous Heart Rhythm Monitoring
Day 30 FU Call
Continuous Holter Monitoring
Randomization
Discharge§
Screening
Time
Primary Endpoint
Efficacy Period
-1h
Vernakalant
N=116
0
10
25
†
5 mg/kg‡
Infusion only given if patient in AF.
Infusion stopped upon conversion to SR.
Protocol AVRO 8/6/08
35
60
90 min
2h
4h
6 h/Discharge
7d
±2 d
2 mg/kg†
3 mg/kg
Amiodarone
N=116
‡
Day 7
Hour 4 Visit
50 mg‡
§ Patient
Electrical cardioversion or rate
control permitted
discharge was at the discretion of the investigator, but patients
remained in the clinic at least 6 hours after randomization.
30 d
±3 d
Pourcentage de
patients (%)
AVRO : Critère primaire :
Cardioversion de la FA en Rythme sinusal à 90 minutes
P<0.0001
Cardioversion de la FA en RS en 90 Minutes
CSR AVRO 1/15/10
AVRO: Critère secondaire: Delai de retour en rythme sinusal
Vernakalant (N=116)
0.6
Amiodarone (N=116)
0.4
P<0.0001 (Log-rank test)
Réponse moyenne en 11
minutes
0.2
Conversion to SR
Proportion of Patients with
0.0
0
CSR AVRO 1/15/10
5 10 15 20 25
35
50
Time (Minutes)
70
90
Pourcentage de
patients (%)
AVRO : Critère secondaire
Pourcentage de patients sortis à 2 h du début du traitement
P<0.0001
Patients sortis à 2
CSR AVRO 1/15/10
Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
• Patients présentant une sténose aortique sévère, une pression
artérielle systolique < 100 mmHg ou une insuffisance cardiaque
de classe NYHA III et NYHA IV.
• Présence d’un allongement de l’intervalle QT avant traitement
(non corrigé > 440 ms), bradycardie sévère, dysfonction
sinusale ou blocs auriculo-ventriculaires de deuxième et de
troisième degré sans pacemaker.
• Administration d’antiarythmiques par voie intraveineuse (classe
I et classe III) dans les 4 heures précédant l’administration de
BRINAVESS.
• Syndrome coronarien aigu (incluant infarctus du myocarde) au
cours des 30 jours précédents.
Le Dabigatran
Le Dabigatran est le premier
inhibiteur direct de la
thrombine par voie orale
RE-LY
Méta-analyse des stratégies alternatives aux
anticoagulants
AVC ischémique ou embolie systémique
Hazard ratio
Warfarine vs.
Placebo
Warfarine faible dose
Aspirine
Aspirine + clopidogrel
Ximélagatran
Dabigatran 150 mg BID
0.0
0.5
En faveur warfarine
D’après Connolly SJ.
1.5
2.0
En faveur autre traitement
RE-LY
Risques: Dabigatran 150 mg vs. 110 mg
Dabigatran
110 mg
Dabigatran
150 mg
Dabigatran 150 mg vs.
Dabigatran 110 mg
Nombre
Taux/an
Nombre
Taux/an
AVC et embolie
systémique
1.5%
1.1 %
AVC hémorragique
0.1%
0.1 %
0.85 (0.39-1.83)
0.67
Hémorragie majeure
2.7 %
3.1 %
1.16 (1.00-1.34)
0.05
Bénéfice clinique net*
7.1 %
6.9 %
0.98 (0.89-1.08)
0.66
Risque Relatif
IC 95%
0.73 (0.58-0.91) 0.005
* Bénéfice clinique net : événements vasculaires, décès et saignements majeurs
Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
p
Alors que disent les
recommandations?
Recommandations 2010: Classification du risque
Le Dabigatran
dans les nouvelles
recommandations
AMM?
Pas d’indication
pour l’association
Clopidogrel+Aspirine
Les recommandations:
Les drogues pour la cardioversion
Début de la FA<48h
Hémodynamique instable
Non
Oui
Cardioversion électrique
Cardiopathie
Oui
Amiodarone IV
Recommandations 2010 : Cardioversion médicamenteuse
Vernakalant?! AMM
Non
Flécainide IV
Propafénone IV
Ibutilide IV
Recommandations:
Les drogues utilisables
pour le contrôle de la
fréquence
Les recommandations:
Maintien du rythme sinusal
Place des traitements médicamenteux dans la prise
en charge globale de la FA
Conclusion
• La principale révolution dans la prise en charge de la
fibrillation atriale consiste à la place prépondérante de
la Dronédarone dans la prise en charge de la FA.
• Mais l’arrivée prochaine du Vernakalant permettra
des cardioversions plus rapides lors d’hospitalisations
de courte durée.
• La prise en charge antithrombotique va se modifier en
par l’utilisation du dabigatran mais actuellement il
nous manque l’AMM permettant son utilisation dans
la prise en charge de la FA .