Transcript 川井班班会議はじめのスライド

薬・臨床試験2
人の命を左右する薬を試す
あなたの切実な問題と密接に関係
ダイエット、婚活・結婚、信仰、鬱、偏
見、詐欺、そして人生の目的
売り切れに真実なし
臨床試験の当事者意識
我が身のこととして考える
臨床試験の当事者意識
あなたの場合
“自分が”ここにいないと
“自分は”何が困るのか？
自分に対して、この授業に出席す
るという介入を行って、どんな成果
（アウトカム）を期待するのか？
臨床試験の基本構造
1. 人
2. 物（行為）
患者（集団）
介入（暴露）
組み入れ基準
除外基準
用法・用量
観察期間
3. 結果
アウトカム
有効性
安全性
評価指標（ＥＰ）
臨床試験における「人」の問題
臨床試験に参加できる人は？
病気の定義に関わる問題
臨床試験対象者基準の2大軸
組み入れ基準：臨床試験の対象となる人
除外基準：臨床試験の対象としてはいけない人
組み入れ基準の軸いろいろ
• 年齢・性別
• 病気の重症度
– 薬の有効性：軽症・重症
• 症状
– 治す目標の症状は何か？
• 他の治療法との兼ね合い
– 初期治療？併用療法？上乗せ治療？
聖人になるための組み入れ基準？
雨ニモ負ケズ
風ニモ負ケズ
雪ニモ夏ノ暑サニモマケヌ
丈夫ナカラダヲモチ
慾ハナク
決シテイカラズ
イツモシヅカニワラッテヰル
一日ニ玄米４合ト
味噌ト少シノ野菜ヲタベ
アラユルコトヲ
ジブンヲカンジョウニ入レズニ
ヨクミキキシワカリ
ソシテワスレズ
野原ノ松ノ林ノ蔭ノ
小サナ萱ブキノ小屋ニヰテ
東ニ病気ノ子供アレバ
行ッテ看病シテヤリ
西ニ疲レタ母アレバ
行ッテソノ稲ノ束ヲ負ヒ
南ニ死ニサウナ人アレバ
行ッテコハガラナクテモイイトイヒ
北ニケンカヤソショウガアレバ
ツマラナイカラヤメロトイヒ
ヒデリノトキハナミダヲナガシ
サムサノナツハオロオロアルキ
ミンナニデクノボートヨバレ
ホメラレモセズ
クニモサレズ
サウイフモノニ
ワタシハナリタイ
完全聖人組み入れ基準の押売
対抗策は？
一括購入に「不同意」という勇気＆身の丈に合った計画性のある分割購入
組み入れ基準の御利益
ゴミ分別方法
効率よく・ストレスの少ない生活を送る
ための知恵
『日本の経営』（Abegglen,1958）
日本企業の生産性は、それと同等の米国企業と比べて
低い。それは日本企業の雇用が終身的であるために、規
模と費用の点で固定した非常に大きな労働力を維持しな
ければならないためである。非能率的な従業員を会社か
ら除くことは非常に困難で、管理階層または現場で不適
当と証明された人達のために害のない地位を見つけだす
ことになる。少なくとも欧米流の着実かつ効果的な生産に
対する主なインセンティブは取り去られている。また、生
産における誤りや失敗の責任を特定の個人に帰すること
を習慣的に回避するために、米国では考えられないよう
な品質管理上の問題が発生している。
ゴミだらけのクズ論説
日本企業の生産性は、それと同等の米国企業と比べて
低い。それは日本企業の雇用が終身的であるために、規
模と費用の点で固定した非常に大きな労働力を維持しな
ければならないためである．非能率的な従業員を会社か
ら除くことは非常に困難で、管理階層または現場で不適
当と証明された人達のために害のない地位を見つけだす
ことになる。少なくとも欧米流の着実かつ効果的な生産に
対する主なインセンティブは取り去られている。また、生
産における誤りや失敗の責任を特定の個人に帰すること
を習慣的に回避するために、米国では考えられないよう
な品質管理上の問題が発生している。
除外基準の軸いろいろ
• 目的の病気と似ているが実は違う病気の人
– 例：アルツハイマー病と脳腫瘍
• 副作用が出やすい人
– 例：重い肝・腎臓疾患
• それまでの治療薬が中止できない人
• 臨床試験参加に同意がとれない人
組み入れ・除外基準による攻撃
日本人の半分を病気にできる魔法の杖
際限ない要求と自己攻撃性
病気の定義を恣意的に操作？
健康と病の境はグレースケール
従来型解釈モデル
病
健
病者の否定
より“現実的”
病
健
病者と健常者のつながり
臨床試験の基本構造２：介入
1. 人
患者（集団）
組み入れ基準
除外基準
2. 物（行為）
介入（曝露）
プラセボ
ランダム化
盲検化
用法・用量
観察期間
3. 結果
アウトカム
有効性
安全性
評価指標（ＥＰ）
重大事案への介入を比べる
リスク・ベネフィットバランスの観点から
• 治療介入（医薬品、医療機器、手術）
– 無治療 vs 治療、治療A vs B
• 診断介入
– 無検査 vs 検査、検査A vs B
• 人生への介入・曝露
– 大学に行く vs 行かない、大学生活 A vs B
– 婚活する vs しない
– 家庭を持つ vs 持たない、家庭 A vs B
介入・曝露のいろいろ
• 治療手段
– 医薬品
– 医療機器
– 外科治療
– 身体的ケア
– カウンセリング
• 診断検査
• （観察研究の場合）：予後因子・危険因子等
治療法（介入）を比べる
• 何もしない：プラセボ（偽薬）
• 別の治療法：有効性が確立した既存治療
– 同種（医薬品同士）
– 異種（内科的治療と手術）
– 用量設定試験：同じ治療の異なる用量
臨床試験での最大の問題
ーバイアス(bias)とは何か？ー
偏見、色眼鏡、不公平、えこひいき
臨床試験：バイアスとの果てしなき戦い
バイアスを意識に上らせる工夫が必要
臨床試験におけるバイアス
• たくさんの種類がある：人が関わるところ全て
の過程にバイアスがある
– 計画、実行、結果・その解釈全ての段階で複数
のバイアスがある
• 人間の思い込み（信仰！）につけ込んでくる
– 新しい薬は古い薬よりも「良い」
– 結婚すれば幸せになれるはずだ
• だから、「不公平感」が意識に上りにくい
バイアス
生まれる背景と起こす問題
実薬群とプラセボ群のどちらの群にも薬の内容がわからないようにするんだ（二重盲検
という言葉の誤用）。新しい薬は金持ちの患者に、プラセボは貧乏な患者の方に割り付
けるんだ。貧乏人がこの新薬に希望を見出したって意味はない。有効性が証明されたっ
て、どうせあいつらは、この薬を買えやしないんだから。
バイアスを除く工夫の数々
• プラセボ（偽薬）：実薬に対するバイアスの排除
• 試験開始時点での操作：ランダム化
• 試験中継続的に行う操作：盲検（被験者、介入者・
判定者（医師）、データ収集者、データ分析者）
• 評価指標の客観性を担保する
いわしの頭も信心から
ープラセボ（偽薬）とは？ー
プラセボの意義
実薬に対するバイアスの排除
ランダム化（無作為割り付け）と
その意義
介入とランダム化：できない場合も
→多くは観察研究に
• 危険因子による介入はできない
– 例：癌へのタバコの影響
• 危険因子ではない（かもしれない）が、ランダ
ム化ができない
– 例：結婚、地球温暖化
ランダム化介入試験ができない→観察研究
愛媛大医学部の藤本弘一郎（公衆衛生学）らのグループは、地
域のお年寄りの死亡関連要因をまとめ、 ６０歳から８４歳の３
１３６人（男１３２６人、女１８１０人）を９６年から約４年半追跡。
亡くなった２１０人（男１１１人、女９９人）の健康や生活、趣向な
どを分析、死亡につながるハイリスク因子を探った。
男性では「配偶者がいない」「糖尿病で治療」「たばこを吸う」
「過去１年に入院」「過去１年に健診を受けていない」などがリス
クに挙げられた。
しかし女性では「配偶者がいる」がただ一つのリスクだった。男
性では「妻がいない」ために死亡につながるリスクは、「いる」に
比べ１．７９倍も高かった。一方、「夫がいる」女性のリスクは「い
ない人」に比べ５５％も高かった．
（2002年10月，日本公衆衛生学会（さいたま市）での発表）
盲検の意義
盲検がかかっていない評価
用法・用量、観察期間
毛生え薬の場合
•
•
•
•
•
一回にどのくらいの量？
一日何回？
飲む/塗る/注射？
どのくらい続けたら毛が生えてくるのか？
止められる？
臨床試験をやっていない
用法・用量・観察期間一切不明
なぜ用法・用量が問題なのか？
「花粉症にバナナ効く」東京理科大、マウスで実証
バナナを食べると花粉症が改善される可能性があることが、東京
理科大の谷中昭典教授らの動物実験で分かった。バナナの成分
が免疫バランスを改善し、アレルギー症状を抑えるらしい。大津
市で開かれた日本機能性食品医用学会で、１２日発表した。
谷中教授らは花粉症のマウスに、１日約１０グラムのバナナを３
週間与え、通常のエサを与えたマウスと比較した。その結果、バ
ナナを食べたマウスは、アレルギーを引き起こす物質の量が通
常食のマウスの半分以下に減り、花粉症になると増える白血球
の一種「好酸球」の数も、正常マウスと同レベルまで減少してい
ることがわかった。谷中教授は「マウスにとっての約１０グラムは
人間では３～４本に相当する量だろう。人でも症状が軽くなるか
を調べたい」と話している。 （2010年12月14日 読売新聞）
臨床試験の基本構造３：アウトカム
1. 人
2. 物（行為）
患者（集団）
介入（暴露）
組み入れ基準
除外基準
用法・用量
観察期間
3. 結果
アウトカム
有効性
安全性
評価指標（ＥＰ）
臨床試験の２種類のアウトカム
• 有効性：効くこと（ベネフィット）
• 安全性：副作用の程度（リスク）
臨床試験（治験）＝
有効性と安全性を検証する方法
評価指標（エンドポイント）とは？
評価指標＝有効性を測る物差し
2種類のエンドポイント
真のエンドポイント
代用エンドポイント
真のEPと代用EPを混同しない
あなたのエンドポイント
ー評論家ではなく、当事者意識ー
代用エンドポイント：単位修得・卒業？
真のエンドポイント：？？？
風邪の治療薬のエンドポイント
あなたなら何を考える？
代用 vs 真のエンドポイント
代用 vs 真のエンドポイント
風邪が“治る”ってどういうこと？
•
•
•
•
鼻水が出なくなる
のどが痛くなくなる
咳が出なくなる
熱が出なくなる
風邪をひくと，何が困りますか？
風邪薬の真のエンドポイント
急性気管支炎に対するアジスロマイシン
２２０人の試験：プラセボ108、実薬112
Lancet 2002;359:1648
主要評価指標は？
“職場復帰までの日数”
代用EPと真のEPの関係
インフル抑制、梅干しに効果、「産地」和歌山の医大が発見。
(2010/06/02 日本経済新聞朝刊 ページ：34)
和歌山県立医大は１日、Ｈ１Ｎ１型のインフルエンザウイルスの増殖を抑える
物質を、梅干しから発見したと発表した。梅の産地、和歌山県のみなべ町と田
辺市にある梅加工会社計５社が資金提供し２００６年から研究していた。同医
大によると新型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１型）にも効果が期待される。
世界で初めて見つかった物質で、ポリフェノールの一種という。エポキシリオニ
レシノールと名付けた。
同医大の宇都宮洋才准教授（病理学）らは、梅干しのエキスを、Ｈ１Ｎ１型のイ
ンフルエンザウイルスを感染させた細胞に加える実験を繰り返し、有効成分の
エポキシリオニレシノールを特定。ウイルスを感染させた細胞に、エポキシリオ
ニレシノールを加えると、約７時間後にウイルスの増殖を約９０％抑えられた、
としている。宇都宮准教授は「梅干しを１日に５粒程度食べればウイルスの抑
制が期待できる」と話している。
降圧剤のエンドポイントは？
血圧が下がればいいのか？
実は違う！
なぜ，血圧の薬を飲まなくてはならないのか？
エンドポイントを共有できない悲劇
• 先生、血圧が下がったから、もう、薬は止めます
• 薬を止めればまた上がりますから、止めてはいけ
ません
• ではいつになったら止められるのですか
• 血圧の薬は一生止められません
• ええっ？一生・・高血圧は治らないんですか？
• 高血圧とお付き合いしていく心構えが大切です
• （帰宅後、妻に向かって）あの医者め、儲けたいも
んだから、ずっと通え、ずっと薬を飲めっていいや
がる。俺は騙されないぞ。
エンドポイント：左と右でどう違う
• 血圧
• 血糖
• コレステロール
• 心筋梗塞
• 脳梗塞
• 腎不全
代用エンドポイント：とりあえずの目標
真のエンドポイント：本来の目標
エンドポイントを左右する要素
有効性を判断する「人」の問題
誰にとっての？，何のための？
価値観の多様性そのもの
父親にすい臓がんが見つかった
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治るのか？駄目なのか？
手術するのか？どんな手術か
化学療法は？放射線は？
入院期間は？退院できるのか？
お金はどのくらいかかるのか？
治療の様々な成果（アウトカム）
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生死：一日でも長く
腫瘍量縮小
血清腫瘍マーカー低下
口から食事が食べたい
旅行がしたい
痛みがない
家で家族と一緒にいたい
有効性・評価指標は誰のため？
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患者の価値観
家族の価値観
医者の価値観
看護師の価値観
薬剤師の価値観
病院経営者の価値観
製薬会社の価値観
規制当局の価値観
マスコミの価値観
あなた自身のエンドポイントは？
長崎大学入学は代用エンドポイント？
だとしたら、真のエンドポイントは？
人生の「代用」エンドポイント：男性版
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たくさんお金を儲けること
庭付き一戸建てに住むこと
世界各地を食べ歩くこと
会社の経営者になること
ポルシェに乗ること
一流英文誌に論文を出すこと
大学教授になること
人生の「代用」エンドポイント：女性版？
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仕事を続けること
綺麗な服・清潔で片付いた部屋
健康な食生活
観劇・映画・旅行
結婚し・家庭を持つこと
妊娠・出産・子育て
大学教授になること
ニートで何が悪い：手段の目的化防止
代用EPと真のEPの取り違え防止
いい若い者がなんだ。起きて働いたらどうだ
働くとどうなるんですか
働けば給料がもらえる
給料がもらえるとどうなるんですか
金持ちになれる
金持ちになるとどうなるんですか
寝て暮らせる
はあ、もう寝て暮らしてますが
私の真のエンドポイント
「幸せな気分でいること」