Transcript Prespective of MS therapy

Terapia SM: dzisiaj i jutro
Krzysztof Selmaj
Katedra i Klinika Neurologii UMŁ
SM znaczenie społeczne
• Przewlekła choroba demielinizacyjna
układu nerwowego
• Najczęstsza przyczyna inwalidztwa ludzi w
młodym i średnim wieku
• 3 mln pacjentów na świecie
• 60 tyś pacjentów w Polsce
Leki zarejestrowane do terapii SM
Nazwa:
Sposób podania:
Interferon beta 1B
Interferon beta 1A
Glatiramer
Mitoxantron
Tysabri
Podskórnie
Podskórnie/Domięśniowo
Podskórnie
Dożylnie
Dożylnie
Przewidywany rozwój terapii SM
2008
2009
2010
2012
2013
2014
MBP8298 SPMS
(BioMS/Lilly)
BG-12
(Biogen)
MN-166
(MediciNova)
2H7
(Genentech
Roche)
Extavia
(Novartis)
Fingolimod
(Novartis)
Campath
(Schering)
IFN Generics
(Various)
HuMAX
(Genmab
/GSK)**
Rituxan PPMS
(Genentech)
Cladribine
(Serono/IVAX)
Laquinimod
(Teva)
Teriflunomide
(Sanofi Aventis)
Revimmune
(Accentia)
40 mcg
Copaxone
(Teva)
Once/Week
Rebif
(Serono)
2011
ATL-1102*
(Teva)
Non-RRMS Indication
Note – Timing estimates for product approval are based on
clinical trial data from clinicaltrials.gov and standard industry
assumptions in MS Development
MBP8298
(BioMS/Lilly)
GSK683699*
(GSK)
* = alpha 4-integrin pathway
** = CD20 pathway
Przeciwciała monoklonalne w terapii
SM
•
•
•
•
•
Natalizumab – anti-VLA4
Alemtuzumab- anti CD52
Rituximab – anti-CD20 ( Limfocyty B)
Daclizumab – anti-CD25 (IL-2 R a)
Ustekinumab – anti-IL12/23 p40
Natalizumab może mieć wpływ na
wiele etapów procesu zapalnego
1. Migracja leukocytów z
Krwi do tkanek
Leukocyt
Natalizumab
Bariera krew-mózg
Komórki śródbłonka
2. Aktywacja
leukocytów
3. Modulacja
apoptozy
leukocytów
Natalizumab
Apoptoza
Annual relapse rate (95% CI)
Natalizumab: wyniki 3 roku leczenia
1.0
0.81
Placebo (n=315)
P<0.001
0.73
P<0.001
0.8
68%
Natalizumab (n=627)
68%
0.6
0.4
0.26
0.23
0.23
0.2
0.0
1
2
3
Lata
O’Connor et al, Neurology 2007
a)
d)
b)
PML
e)
c)
f)
Alemtuzumab
• Alemtuzumab ,Campath®/
MabCampath®
(Bayer/Genzyme), jest
humanizowanym mAb, które
specyficznie wiąże się z
molekułą CD52
• Alemtuzumab powoduje
szybką i długotrwałą
deplecję limfocytów T i B
• Posiada aktualną rejestrację
w terapii przewlekłej
białaczki limfocytarnej
Kumulacyjna liczba rzutów
Redukcja
ryzyka
87%
72%
P <0.0001
Relapse Rate to(95% C.I.)
Number needed to Annualized
treat with alemtuzumab
3.3 - High-Dose
4.1
prevent
an additional
patient from having
a relapse
Interferon-beta
1a
Alemtuzumab
Low-Dose
Alemtuzumab
over
2 years,
compared to0.11
IFNB-1a
0.35
(0.27, 0.44)
(0.07, 0.16)
0.05 (0.03, 0.09)
Czas do potwierdzonej niesprawności
Redukcja
ryzyka
66%
88%
P < 0.01
P < 0.001
Number needed to treat with alemtuzumab to
prevent an additional patient from acquiring fixed
disability over 2 years, compared to IFNB-1a
5.8 - 8.1
Daclizumab
• Humanizowane mAb przeciwko
podjednostce a receptora dla IL-2
(CD25)
• Zarejestrowane przez FDA (1997) i
przez EMEA (1999) do prewencji
odrzucania przeszczepu nerek (8-tyg
leczenie).
• Zenapax® szeroko stosowana na
świecie > 50,000 pacjentów.
Estimated Mean No. of Gd+ Lesions
(Weeks 8 through 24)
CHOICE: Nowe lub powiększone zmiany
Gd+ *
6
5
4.8
4
25% redukcja
P =.514
3.6
3
72% redukcja
P = .004
2
1.3
1
n=77
n=78
IFNb + Placebo
IFNb + Daclizumab
1 mg/kg
n=75
0
IFNb + Daclizumab
2 mg/kg
*Adjusted for the mean number of baseline lesions and type of MS (relapsing-remitting MS vs secondary progressive MS).
13
Doustne leki
immunomodulujące/immunosupresyjne
•
•
•
•
•
Kladribina (2-CdA)
Fingolimod (FTY720)
Fumarate (BG12)
Teriflunomide
Laquinomide
Fingolimod jest analogiem naturalnie
występującej w organizmie sfingozyny1
•
Fosforan sfingozyny jest naturalnie występującym w organizmie
fosfolipidem, odpowiedzialnym za rozliczne funkcje związane z
– Rozwojem odczynu zapalnego
– Regulacją napięcia mięśni gładkich
– Regulacją częstości akcji serca
•
Pierwotnie oceniany w zapobieganiu odrzutu przeszczepu nerki.
We wrześniu 2010 zarejestrowany przez FDA do leczenia rzutowej
postaci SM.
HO
O H
NH
2
Sfingozyna
H O
O H
Fingolimod
N H
2
1. Brinkmann and Lynch. Curr Opin Immunol 2002;14:569; 2. Anliker and Chun. J Biol Chem 2004;279;20555-8
Fingolimod: mechanizm działania
Fingolimod działa zarówno na układ immunologiczny i
OUN, moduluje funkcje receptorów S1P (sphingosine-1phosphate receptors) na limfocytach i komórkach OUN
CNS, central nervous system;
MS, multiple sclerosis
Modulacja funkcji receptorów S1P na komórkach
neuronalnych może prowadzić do regeneracji zmian
demielinizacyjnych
• Oral fingolimod crosses the BBB into the CNS because of its lipophilic nature6
• Neural cells (astrocytes, neurons, oligodendrocytes) express S1P receptors1-3
Astrocyte
(S1P3>1>2>5)
Oligodendrocyte
(S1P5>1=2>3)
OPCs: S1P1>S1P5>S1P3
OLGs: S1P5>S1P1>S1P3
Neuron
(S1P1=3>2=5)
Microglia
(S1P1>2>3=5)
Figure modified from Dev et al. Poster presented at ECTRIMS 2006;
1. Dev et al. Pharmacol Ther 2008;117:77-93; 2. Brinkmann. Pharmacol Ther 2007;115:84-105;
3. Herr and Chun. Curr Drug Targets 2007;8;155-167; 4. Kimura et al. Stem Cells 2007;25;115-124;
5. Miron et al. Ann Neurol 2008;63:61-71; 6. Foster et al. J PET 2007;323:469-476
BBB, blood-brain barrier; CNS, central nervous system; S1P, sphingosine 1-phosphate; OPC, oligodendrocyte precursor cell; OLG, oligodendrocyte
FREEDOMS (phase III study)
Analiza rocznego wskaźnika rzutów (ARR)
0.4
Annualized relapse rate
0.40
p < 0.001
0.3
p < 0.001
0.2
0.18
0.16
Fingolimod 0.5 mg
(n = 425)
Fingolimod 1.25 mg
(n = 429)
0.1
0
Placebo
(n = 418)
ARR was consistently reduced in both treatment-naïve patients and
patients previously treated with DMT (p < 0.01 for all comparisons)
ITT population
Negative binomial regression model adjusted for treatment group, country, number of relapses in
previous two years and baseline Expanded Disability Status Scale
ARR, annualized relapse rate; DMT, disease-modifying therapy
FREEDOMS (phase III study)
Zmiana objętości mózgu w okresie 12 i 24 miesięcy
Mean brain volume change (%)
0
Placebo
(n = 331)†
Fingolimod
0.5 mg
(n = 357)†
Fingolimod
1.25 mg
(n = 334)†
–0.2
–0.4
–0.6
–0.44**
–0.50*
–0.65
–0.84
–0.8
–0.89
–1.0
Month 0–12
–1.2
–1.4
–1.31
p < 0.001‡
at month 24
Month 0–24
0.001‡
p<
at month 24
*p = 0.03 for fingolimod 0.5 mg vs placebo at month 12; **p = 0.001 for fingolimod 1.25 mg vs placebo at month 12
†Evaluable patients at month 24
‡ Analysis performed using rank ANCOVA adjusted for treatment group, country and normalized brain volume at baseline;
normalized brain volume at baseline: placebo, 1512 ml; fingolimod 0.5 mg, 1521 ml; fingolimod 1.25 mg, 1511 ml
Budowa cząsteczki kladrybiny
Syntetyczny analog nukleozydu
purynowego adenozyny, 2-CdA,
2-chloro-2’-deoksyadenozyna atom
wodoru zastąpiony atomem chloru w
pozycji 2 pierścienia purynowego
Po raz pierwszy zsyntetyzowana w
Scripps Clinic w Kalifornii pod koniec,
lat siedemdziesiątych XX wieku
Lek przeznaczony do stosowania w
leczeniu białaczki
włochatokomórkowej (HCL, hairy cell
leukaemia)
NH2
N
N
CI
N
HO
N
O
OH
C10H12CIN5O3
m.cz. = 285,69
20
Badanie Clarity : Analiza rocznego
wskaźnika rzutów
Annualised relapse rate
(95% CI)
0.40
0.30
57.6% reduction
vs placebo
P<0.001
54.5% reduction
vs placebo
P<0.001
0,14
0,15
(0.12, 0.17)
(0.12, 0.17)
Cladribine
3.5 mg/kg
(n=433)
Cladribine
5.25 mg/kg
(n=456)
0,33
(0.29, 0.38)
0.20
0.10
0.00
Placebo
(n=437)
CI = confidence interval; ITT = intent-to-treat population
Giovannoni G et al. AAN 2009. (LBS001)
Przyszłośc terapii SM
• Zwiększająca się rola przeciwciał monoklonalnych
• Kilka doustnych terapii w końcowej fazie badań i w
okresie rejestracji
• Wyższa skuteczność – zwiększone ryzyko poważnych
objawów ubocznych
• Terapia indywidualna ??