Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej

Otylia Kowal-Bielecka

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Powikłania płucne w u.ch.t.ł.

Pierwotne zajęcie układu oddechowego

•

Śródmiąższowa choroba płuc (ś.ch.p.)

•

Nadciśnienie płucne (NP) Powikłania innych zmian narządowych:

•

Zachłystowe zapalenie płuc

•

Hipowentylacja Powikłania jatrogenne

•

Infekcje układu oddechowego

•

Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc

(włóknienie płuc, zwłókniające zapalenie pęcherzyków płucnych)

Śródmiąższowe choroby płuc to niejednorodna grupa chorób, w których podstawowy proces patologiczny toczy się błoną podstawną nabłonka pęcherzyków między płucnych a śródbłonkiem kapilar płucnych W efekcie dochodzi do:

•

upośledzenia wymiany gazowej

•

niewydolności oddechowej

Śródmiąższowa choroba płuc patogeneza

W tkance śródmiąższowej płuc i pęcherzykach płucnych:

-

nacieki zapalne i/lub

-

fibroblasty syntetyzujące tkankę łączną ( włóknienie )

DIP RB-ILD COP LIP NSIP AIP UIP ZAPALENIE WŁÓKNIENIE

(Thannikal 2004)

Śródmiąższowa choroba płuc w u.ch.t.ł.

Układowa choroba tkanki łącznej Reumatoidalne zapalenie stawów Toczeń rumieniowaty układowy Twardzina układowa Zapalenie wielo i skórno-mięśniowe Mieszana choroba tkanki łącznej Zespół Sjoegrena Częstość występowania ś.ch.p.

10 - 60 % 23% 30 – 90% 38% 67% 30%

Antoniou KM et al. Eur Respir J 2009;33:882-896 Highland K (Editor) Clinics in Chest Medicine 2010;32

Śródmiąższowa choroba płuc

Jest główną przyczyną zgonów chorych z twardziną układową

Steen VD and Medsger T. Ann Rheum Dis 2007;66:940-944

Jest jedną z najczęstszych przyczyn zgonów reumatoidalnym zapaleniem stawów, zapaleniem skórno- i wielomięśniowym, mieszaną chorobą tkanki łącznej chorych z:

Young A et al. Rheumatology (Oxford). 2007;46:350-357 Marie I et al. Arthritis Rheum 2002;47:614-622

Śródmiąższowa choroba płuc

Duszność Ograniczenie wydolności fizycznej Suchy kaszel Trzeszczenia Zaburzenia restrykcyjne ( ↓ TLC i FVC)

przy prawidłowym FEV1/FVC

Zaburzenia dyfuzji (DLCO) FVC/DLCO < 1.4 – 1.6

Śródmiąższowa choroba płuc

RTG:

•

cienie siateczkowte

•

„mleczna szyba” TKWR:

•

„mleczna szyba”

•

pogrubienie przegród m-zrazikowych

•

„plaster miodu” Biopsja: typowy obraz hist-pat (NSIP, UIP, inne) Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe: rola w diagnostyce różnicowej

Leczenie

Należy pamiętać o: zróżnicowaniu przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. celu leczenia jakim jest zahamowanie progresji choroby toksyczności dostępnych leków Należy rozważyć: Jaka jest przyczyna?

(Wykluczenie przyczyn jatrogennych, infekcji) Kogo leczyć?

(Ocena ryzyka progresji/zgonu) Czym leczyć?

(Wybór leku)

Diagnostyka różnicowa

Ś.ch.p. w wyniku reakcji jatrogennej związek czasowy z wprowadzeniem nowego leku (tygodnie) wzrost odsetka limfocytów lub eozynofili w badaniu cytologicznym materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo pęcherzykowego Infekcja/zachłystowe zapalenie płuc: epizod zachłyśnięcia wynik badania mikrobiologicznego materiału uzyskanego drogą płukania oskrzelowo-pęcherzykowego

Kowal-Bielecka O et al. Clinics in Chest Medicine 2010;32:423-432

Ocena prognozy

(kogo leczyć?)

Istnieje znaczne zróżnicowanie przebiegu klinicznego ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.

890 pacjentów z twardziną układową FVC>75%

(brak zmian lub min.):

60% FVC: 50-75%

( średnio zaawans.):

27% FVC <50%

( ciężkie zmiany):

13% Ciężkie zmiany restrykcyjne były związane z:



czarną rasą



płcią męską,



krótkim czasem trwania choroby ,



zajęciem serca Steen VD et al. A&R 1994; 37:1283

Chorzy z zaawansowaną ś.ch.p. mają większe ryzyko zgonu i większe ryzyko progresji choroby < 20% Rozległość zmian w TKWR pośrednia > 20% FVC > 70% FVC < 70% Choroba łagodna Choroba ciężka System oceny zaawansowania zmian w ś.ch.p. w przebiegu TU

Goh N. et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:1248-1254

Złe rokowanie związane jest z:



Współistnieniem nadciśnienia płucnego: Przeżycie w NP w przebiegu ś.ch.p. w twardzinie układowej: 3 lata = 28%

(Condliffe et al. AJRCCM 2009)

3 lata = 39%

(Mathai et al. Arthritis Rheum 2009)

NP jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu u chorych ze ś.ch.p. w przebiegu twardziny układowej



Współistnieniem rozedmy płuc: (Combined Pulmonary Fibrosis Emphysema CPFE syndrome):

-

duszność

-

obniżenie DLCO

-

względnie zachowane TLC

-

TKWR: cechy ś.ch.p. i rozedmy

Kogo leczyć?

Chorych z zaawansowaną ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł. (ocena w oparciu o testy czynnościowe i HRCT) Chorych z aktualną progresją ś.ch.p. w przebiegu u.ch.t.ł.

Chorych we wczesnym okresie u.ch.t.ł.

(siła rekomendacji: C)

U wielu chorych ryzyko działań ubocznych może przeważać potencjalne korzyści

Wells et al. Interstitial lung disease guideline:

Thorax 2008;63;v1-v58

W podjęciu decyzji pomocna jest ocena aktywności procesu układowego

Czym leczyć?

Glikokortykosteroidy (prednisolon p.o. 0.5-1.0 mg/kg/d, stopniowo ↓) Leki immunosupresyjne (azatiopryna, cyklofosfamid)

Wyjątek:

Twardzina układowa (ryzyko twardzinowego przełomu nerkowego) Cyklofosfamid (i.v. lub p.o., ewentualnie z prednisolonem < 10md/d)

(siła rekomendacji: C)

Wells et al. Interstitial lung disease guideline:

Thorax 2008;63;v1-v58

Cyklofosfamid (CFX) vs placebo

podwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne Badanie Pacjenci (No) Kryteria włączenia SLS (Tashkin, NEJM 2006) 162 (158) * TU wg kryteriow ACR



7 TU FVC 45-85% Duszność Alveolitis w BAL i/lub TKWR CFX p.o.

1-2 mg/kg/d FAST (Hoyles, A&R 2006) 45 TU wg kryteriów ACR ś.ch.p. wg TKWR i/lub biopsji Lek CFX i.v.

600 mg/m 2 /miesiac x 6 miesiecy + prednisolon 20 mg/ d co drugi dzień, zmniejszany następnie AZA 2.5 mg/kg/d przez 6 m-cy Czas trwania 12 m-cy

Follow-up: 12 m-cy

* zrandomizowani

(r otrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

12 m-cy

Badanie

Cyklofosfamid vs placebo

podwójnie ślepe randomizowane badania kliniczne

Pacjenci (No) FVC DLCO Leukopenia Kumulatywna dawka CYC

SLS (Tashkin, NEJM 2006) 162 (158) * 2.5%

at 12 mo

P<0.05

4.0%

at 18 mo

P<0.05

NS

Częściej na CYC (p<0.05)

↑↑↑

FAST (Hoyles, A&R 2006) 45 4.2%

(P=0.08) NS

NS

↑

* zrandomizowani

(r otrzymali co najmniej jedna dawkęCFX)

EULAR recommendations

for the treatment of systemic sclerosis a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR) Śródmiąższowa choroba płuc w przebiegu twardziny układowej Ze względu na wyniki 2 wysokiej jakości badań z randomizacją i pomimo znanej toksyczności cyklofosfamidu, należy brać ten lek pod uwagę w leczeniu śródmiąższowej choroby płuc w przebiegu twardziny układowej.

„….dawka oraz czas trwania kuracji powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od warunków klinicznych i odpowiedzi na leczenie. W każdym przypadku należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko supresji szpiku, działania teratogennego, niewydolności gonad oraz krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.

” Kowal-Bielecka O et al. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:620-628

Change in %FVC over 1 year

0 -1 -2 -3 2 1 2.5 % * -4 -5 0

Study medication

3 6 9 12

Months Dzięki uprzejmości prof. D Fursta

15 18 21 24 CYC PLAC * p = 0.03, Huber covariance

Change in %FVC over 2 years

0 -1 -2 -3 2 1 2.5 % -4 -5 0

Study medication

3 6 9 12

Months Dzięki uprzejmości prof. D Fursta

15 4.0 % * 18 21 24 CYC PLAC * p = 0.02, combined model

Scleroderma Lung Study PODSUMOWANIE

•

CYC wykazał statystycznie znamienną (ale klinicznie niewielką) skuteczność w odniesieniu do FVC/TLC oraz duszności

•

Ten efekt zanikł 12 miesięcy po zakończeniu kuracji cyklofosfamidem

Konieczne jest dłuższe leczenie immunosupresyjne

Dotychczas poprawy żaden lek, poza cyklofosfamidem, nie wykazał istotnej funkcji płuc u chorych z TU w warunkach randomizowanego badania klinicznego Reference

Furst 1989 O’Dell 1989 Casas 1990

Treatment Chlorambucil

vs placebo

Total lymphoid irradiation

controls vs untreated

5-fluorouracil

vs placebo

Number and main inclusion criteria of SSc patients 65 6

SSc SSc with internal organ involvement

70

SSc with visceral involvement

Study duration

3 years FU of 1-4 years 6 months 6 months NS effect NS effect

Clinical effect

Improvement in skin score, Raynaud’s score and patient’s general assessment scores Improvement in skin score Sharada 1994 van den Hoogen 1996

Dexamethasone

vs placebo

Methotrexate

vs placebo

35

diffuse SSc

29

SSc with <3 years of skin involvement or with disease progression

134

early diffuse SSc Clements 1999 Pope 2001 Nadashkevich 2006

D-penicillamine

high vs low dose

Methotrexate

vs placebo

Cyclophosphamide

vs

azathioprine 71 60

early diffuse SSc early diffuse SSc (< 12 months duration) 24 weeks 2 years 1 year 18 months NS effect (trend towards improvement in skin score, p=0.06 vs placebo) NS effect Improvement in skin score Improvement in skin score,

lung function tests

and frequency of attacks of Raynud’s phenomenon Kowal-Bielecka O and Veale D. DMARDs in systemic sclerosis: Do they exist? Uni-MedVerlag AG 2009: 89-95

EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis:

a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR)

It should be recognized that “absence of evidence for efficacy” does not imply that “efficacy is absent”

Kowal-Bielecka et al. Ann Rheum Dis 2009;68:620-628

Leczenie

Azatiopryna Mykofenolan mofetylu N acetylocysteina + azatiopryna + małe dawki GKS Silna immunosupresja z przeszczepem komórek macierzystych

•

Imatininib (Gleevec)

•

Pirfenidon

•

ATG (globulina antytymocytarna)

•

Agoniści PPAR

g

(thiazolidinediones)

•

Przeciwciała p-ko cząstecze CD20

•

Blokery TNF

a •

Antagoniści Il-6

Leczenie

Pacjenci z NP w przebiegu otrzymać chorób płuc (np. ś.ch.p.) (..) powinni optymalne leczenie choroby płuc (włączając tlenoterapię u chorych z hipoksemią) lub leczenie choroby serca.

Pacjenci z nieproporcjonalnym (out of proportion) NP w przebiegu chorób płuc (..) powinni być włączani do randomizowanych badań klinicznych oceniających leki specyficzne dla TNP (PAH-specific drug therapy) U chorych z NP w przebiegu serca nie zaleca chorób płuc lub chorób (lewego) się stosowania leków specyficznych dla TNP

Poziom ewidencji: C

ESC/ERS Guidelines.

Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009

Podsumowanie

Śródmiąższowa choroba płuc występuje często i stanowi groźne powikłanie u.ch.t.ł.

Wczesne rozpoznanie istotne znaczenie ś.ch.p. u chorych z u.ch.t.ł. ma dla wdrożenia właściwego postępowania/leczenia Pacjenci oceniani pod z u.ch.t.

ł. powinni być systematycznie kątem ś.ch.p.

Quality Indicator Set for Systemic Sclerosis: what every doctor should know



If the patient has systemic sclerosis , THEN a spirometry and diffusion capacity should be offered* within 12 months of diagnosis BECAUSE this can identify and define the patient’s degree of pulmonary involvement. This can also be used to define treatment.



If the patient has systemic sclerosis and FVC % predicted <80 or DLCO <80%, THEN a high-resolution CT scan of the lung should be offered within 12 months of diagnosis BECAUSE this can define the presence of pulmonary fibrosis and inflammation. This, in turn, can help decide and define therapy.

Khanna D, Kowal-Bielecka O. Khanna P. et al. EULAR 2010

Podsumowanie

Z uwagi na znaczne zróżnicowanie kliniczne oraz niewielką ilość wysokiej jakości badań klinicznych z randomizacją, doświadczenie kliniczne oraz multidisciplinarna opieka odgrywają kluczową rolę w zapewnieniu prawidłowego leczenia chorych ze ś.ch.p.

w przebiegu u.ch.t.

ł.