TROVANJE ANTIEPILEPTICIMA

Aleksandra Plavši ć , Marina Relji ć , Bojana Albijani ć , Marijana Vukov, Tanja Rakulj, Aleksandra Ž ivanovi ć , Biljana Vla č i ć , Petar Lovren, Sonja Rajak

(grc.

ἐπιληψία

Epilepsija

(

epil

ē

psía)

- š

č

epati, iznenada zgrabiti)

• • U narodnom jeziku poznata kao padavica Naziv za neurološko oboljenje, koje se manifestuje povremenim motornim, senzornim i poremećajima uz gubitak svesti neuropsihičkim

•

Uzrok je:

Hronično snižen prag nadražajau neuronima fokusa što dovodi do hiperekscitabilnosti neurona fokusa •

Simptomi:

Ukoliko se neki simptom javi paroksizmalno (naglo), spontano (neprovocirano i neočekivano), traje relativno kratko (minuti), praćen je postiktalnim umorom i ponavlja se na stereotipan način, onda se sa velikom verovatnoćom postavlja kvalitativna klinička dijagnoza epilepsije.

Dijagnoza

Detaljan razgovor sa roditeljima, podatke.

očevicima, a nekada osoba koja je dozivela napad daje vrlo korisne Neurološki pregled (neurološkim čekićem, zvučnom viljuškom, lampicom; jako je prijatan; kod dece u vidu igre) EEG zapis ( napada Uočavaju se šiljci ili šiljci-talas kompleksi. Ovi impulsi visoke frekvencije ukazuju na postojanje pražnjenja neurona).

Petit mal Grand mal

Grand Mal

Petit mal

• Samostalno ili u kombinaciji sa ostalim oblicima eplieptičnih manifestacija • Kratkotrajni prekid kontinuiteta svesti • Deluje kao da se bolesnik zagledao u jednu tačku • Po završetku napada, bolesnik ne oseća umor, i nastavlja sa predhodno započetom radnjom kao da se ništa nije dogodilo.

Princip terapije

• Sa farmakoterapijom se započinje kod onih osoba koje su u poslednjih 12 meseci imali više od dva napada • Cilj terapije je održavanje efikasne koncentracije leka u plazmi • Obično se lek uzima 2x na dan, ali se visoke doze mogu podeliti u 3 srednje pojedinačne doze na dan.

• Tendencija je da se epilepsija leči jednim lekom (takozvani princip monoterapije) • Treba redovno pratiti i neželjena delovanja leka

Mehanizmi delovanja antiepileptika

Pojačavanje inhibicije, tj.delovanja GABA (gama-aminobuterne kiseline) izazivanjem hiperpolarizacije

• Fenobarbiton • Benzodiazepini • Barbiturati • Valproat • Vigabatrin • Tiagabin

Inhibicija funkcije natrijumovih kanala

• Karbamazepin • Lamotrigin • Fenitoin

Inhibicija funkcije T tipa kalcijumovih kanala

• Etosukcimid     Prva linija odbrane:

Derivati masnih kiselina: valproinska kiselina Derivati karboksamida: karbamazepin Derivati sukcinimida: etosukcimid Denitoin, lamotrigin …

• • • • • Alternativni antiepileptici

: Barbiturati i derivati: fenobarbital Derivati benzodiazepina: klonazepam Tiagabin Topiramat Gabapentin

 

Indikacije:

 Parcijalni epileptički napadi Generalizovani toničko-klonički napadi

Karabamazepin

Trigeminusne i gastrofaringealne neuralgije

Farmakokinetika:

 Resorpcija iz GIT-a je promenljiva ali kompletna  Maksimalne koncentracije u krvi nastaju 6-8h posle      oralnog uzimanja lijeka Volumen distribucije je od 0,6 do 0,9 l/kg, za proteine plazme se vezuje 70% U CNS-u –postiže 20-25% koncentracije u plazmi Metaboli še se u jetri pri cemu se konvertuje u 10ak metabolita od kojih jedino karbamazepin E ima antikonvulzivno delovanje Ve ći dio podleže enterohepatičkoj recirkulaciji i izlu čuje se putem žuči Poluvreme eliminacije iznosi 20-65h, kod osoba na hroni čnoj terapiji 8-17h

KARBAMAZEPIN

AKUTNO TROVANJE:



Moze se javiti agresivnost i ekscitacija



Razli čit stepen respiratorne depresije i izrazita midrijaza



Po četak trovanja moze biti sa lakim poremećajem svesti(somnolencija sa vrtoglavicom, midrijazom, divergentnim strabizmom i nistagmusom)



Kardiovaskularne manifestacije: bradikardija, hipotenzija, poremecaj u EKG-u, AV-blok, VES, pro širenje QRS)



Poreme ćaj respiratorne funkcije: apnea je znak te škog trovanja, nepavilne respiracije

KARBAMAZEPIN

LE ČENJE:



Kontrola respiracije- PRVA I NAJVA ŽNIJA MERA



Ispiranje želudca ili izazivanje povraćanja



Aktivni ugalj



Hipotenzija



Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem



Fizostigmin kod izra ženog antiholinergickog efekta



Forsirana diureza je neefikasna

VALPROINSKA KISELINA

 

Indikacije

: izolovani i generalizovani konvulzivni napadi

Farmakokinetika: -

brza apsorpcija iz digestivnog trakta, maximalnu koncentraciju u plazmi potižu za 1-4h>tablete i 15-60min>sirup

-

Vd=0.15-0,40 l/kg , dok se za proteine plazme se vezuje 90% , postotak opada u bubrežnoj i jetrinoj insuficijenciji

-

nakuplja se u strukturama bogatim GABA degradirajućim enzimima

-

prolazi placentu, može se naći u majčinom mleku

-

t

1/2=

7-15h, a metaboliše se u jetri i izlučuje urinom kao glukuronid oko 20%, kao 3 oksovalproična kiselina do 60% , omega oksidacijom do 20%, 1 3% se izlučuje nepromenjena

-

podleže enterohepatičkoj recirkulaciji (7%)

-

delimično se izlučuje u obliku ketonskih tela> lažno pozitivna reakcija na dijabetes

-

dnevna doza iznosi 1,2-1,8g , toksični efekti se ispoljavalju u dozi preko 1800mg ili ori koncentracijama u plazmi od100mcg/ml

-

već posle ingestije 200mg, može doći do ozbiljnijeg poremećaja svesti



Akutno trovanje:

povraćanje, nauzeja, nešto kasnije i proliv zenice mogu biti jako sužene i slabo reaktivne - pacijent postaje konfuzan, stuporozan, gubi svest i razvija se koma - hipotenzija, depresija disanja, respiratorni arest znaci oštećenja jetre u biohemizmu krvi usled cenntrilobularne kome - smrt usled kardio respiratorne insuficijencije 

Le čenje: -

održavanje disanja, uključujući intubaciju i veštačku ventilaciju

-

mera detoksikacije>ispiranje želuca sa aktivnim ugljem

-

forsirana diureza i mere ekstrakorporalne detoksikacije nisu efikasne(visok stepen vezivanja za proteine plazme)

  

Indikacije

:

Sukcinimidi

petit mal epilepsija refrakterna na druge lekove

Farmakokinetika:

-kompletno se apsorbuju iz digestivnog trakta doza dostiže maksimum u plazmi za 1h – jedna p.o.

-Vd= 0,9-1,9 l/kg, praktično se ne vezuju za proteine plazme metabolišu se u jetri mikrozomalnim enzimima u metabolite koji su često antikonvulzivni -t

1/2

=40-60h kod odraslih i oko 30h kod dece; metsuksimid 1,5h, normetsuksimid 28-37h, fensuksimid oko 6h

Mehanizam delovanja:

-mehanizam dejstva se ogleda u blokadi T-tip kalcijumskih kanala, koji imaju ulogu u generisanju ritmičkog pražnjenja u relejnim neuronima talamusa, što je karakteristika absence napada učestalost napada se redukuje, verovatno zbog depresije motornog korteksa i eliminacije konvulzivnog praga

 

Akutno trovanje

: - glavobolja, zamor, letargija, štucanje,vrtoglavica, euforija -gastrointestinalne tegobe -idiosinkrazijske reakcije: lupus eritematodus, eozinofilija, leukopenija, eritema multiforme, promene u ponašanju do psihotičnih reakcija

Lečenje:

-kontrola respiracije, uključujući veštačku ventilaciju -hospitalizacija osobe nekoliko dana – koma, ukoliko se javi, može trajati -ispiranje želuca sa aktivnim ugljem -simptomatska terapija -forsirana diureza neefikasna iako se ne vezuju za proteine!

-hemoperfuzija sa aktivnim ugljem ima nešto bolji efekat



Fenitoin

Indikacije:

-grand mal

i

psihomotorne epilepsije;

aritmija izazvanih intoksikacijama digitalisom, tricikličnim antidepresivima i drugim lekovima  Farmakokinetika: -dobro apsorbuje kada se uzima oralno -u terapijskim dozama apsorpcija je spora jer proksimalnom delu tankog creva počinje tek u -u toksičnim količinama, ona može trajati i do i 60 časova -volumen distribucije iznosi 0,5-0,8 l/kg -oko 93% unetog leka se vezuje za albumine plazme, dok je slobodna frakcija oko 7% metaboliše se u jetri preko sistema oksidaza mešovite funkcije izlučuje se najvećim delom u obliku glukuronida -ima dugo poluvreme eliminacije, pa se primenjuje jednom dnevno uobičajena doza za odrasle prvog dana terapije iznosi 1000 mg, a zatim 300-400 mg u jednoj ili podeljeno u četiri doze početna doza za decu je 10-15 mg/kg, a, zatim, 5-10 mg/kg.

         Akutno trovanje : Ukoliko koncentracija fenitoina u plazmi pređe 20-30 µg/ml javljaju se najraniji znaci trovanja   horizontalni nistagmusa pri pogledu u stranu, ataksija i pospanost.

Nastanak simptoma javlja se obično 1-2 sata nakon ingestije i može da traje nekoliko dana. Više koncentracije u plazmi ispoljavaju se vertikalnim nistagmusom, nerazgovetnim govorom, intenzivnijom pospanošću, ataksijom, grubim tremorom ekstremiteta, često nevoljnim pokretima ekstremiteta zbog čega većina pacijenata ne može da hoda, pa ni da stoji. Još veće doze dovode do ozbiljnijih poremećaja svesti, pacijent je konfuzan i dezorijentisan, često maničan; zenice su obično proširene, a puls se usporava hipotenzija i kongestivna srčana insuficijencija na EKG u se mogu naći AV blokovi, ventrikularna fibrilacija i asistolija koja je glavni uzrok smrti od metaboličkih poremećaja -hiperglikemija sa ketoacidozom i glikozurijom što može da progradira u fatalnu hiperosmolarnu komu istiskuje tiroksin iz njegove veze sa globulinima oslobađajući slobodan tiroksin koji se konvertuje u trijodtironin, što sve može da dovede do simptomatologije hipotireoidizma



Lečenje:

-u slučaju potrebe pacijent treba da se intubira i da se sprovede veštačka ventilacija (iako je depresija disanja retkost) -hipotenzija -infuzije dopamin tečnosti, a po potrebi -kompletni AV blok - atropin, privremeni pejsmeker -hiperglikemijska koma - infuzijama i malim dozama insulina -ispiranje želuca - posle 12 sati od ingestije uz primenu aktivnog uglja i laksativa (zbog spore apsorpcije fenitoina) -forsirana diureza i hemodijaliza i peritonealna dijaliza - bez efekta petočasovna plazmafereza sa prolazom od 22 ml/min je jedina metoda koja ubrzava eliminaciju

Benzodiazepini

• • • • 

Indikacije :

Diazepam intravenski je lek izbora za status epileptikus (10 20mg) Klonazepam i lorazepam se takodje mogu koristiti kod statusa, pritom po nekim autorima lorazepam ima prednost nad diazepamom jer ima manje izražen fenomen redistribucije Klonazepam se može koristiti kod toničko-kloničkih i parcijalnih napada, ali je sedacija vrlo izražena Diazepam intravenski ili rektalno je pouzdan lek za febrilne konvulzije dece ako traju duže od 15 min. Za kratkotrajnije febrilne konvulzije dovoljni su antipiretici i kupanje u mlakoj vodi.



Farmakokineti čke osobine

: • Većina benzodiazepina se brzo i potpuno apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta i maksimum koncentracije u plazmi dostiže se izmedju 1-3 sata. • U visokom procentu se vezuju za proteine plazme (85-99%), a volumen distribucije zavisi od liposolubilnosti (diazepam ima najveći Vd i on iznosi izmedju 1-2l/kg ). • U jetri podležu procesu biotransformacije preko dva mehanizma : demetilacijom ili konjugacijom sa glukuronidom. Mnogi od metabolita su farmakološki aktivni, što produžava dejstvo leka, a može dovesti i do kumulacije u hroničnoj primeni.

• • • • • • 

Akutno trovanje:

P oremećaj svesti do nivoa kome • 

Lečenje:

Eliminisati sadržaj iz želuca, bilo izazivanjem povraćanja ili nazogastričnom sondom. Cirkulatorni kolaps P oremećaji srčanog ritma Depresija disanja • • Najčešći znaci trovanja pripadaju neuropsihijatrijskim poremećajima kao što su blaži poremećaji svesti (somnolencija, sopor ), ataksija i dizartija, hipotonija, hiporefleksija i arefleksija, midrijaza češće od mioze i nistagmus.

Medju kardiovaskularnim poremećajima tahikardija je najčešći znak mada ima dosta slučajeva s bradikardijom i hipotenzijom. Obavezno treba dati aktivni ugalj.

U slučaju dubljeg poremećaja svesti (sopor, koma) i depresije disanje, primena flumazenila kao specifičnog antagoniste benzodiazepinskih receptora, predstavlja sredstvo izbora. Bolesnik se najčešče već posle jedne ampule flumazenila (0,5mg) budi iz kome, postaje svestan, odgovara adekvatno na postavljena pitanja, a disanje se normalizuje. Ukoliko na jednu ampulu od 0,5mg nema efekta, doza se može ponoviti jer je poluvreme eliminacije flumazenila 1 sat. Tokom primene ovog leka moguća komplikacija je epilepti čni napad, koji se uglavnom javlja kod epileptičara, ili se javljaju znaci apstinencijalnog sindroma ukoliko je bolesnik prethodno bio zavistan od benzodiazepina.

Barbiturati

• 

Indikacije :

Fenobarbiton je efikasan kod toničkih i parcijalnih napada, ali kod odraslih izaziva previše sedacije, a kod dece promene u ponašanju.

• • • • 

Farmakokineti čke osobine:

Barbiturati se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta, prvenstveno tankog creva. Izrazito liposolubilni (kratkodelujući) se vrlo brzo nakon apsorpcije mogu naći u sivoj moždanoj masi. Takodje, velike koncentracije prisutne su u jetri i bubrezima.

Lako prolaze kroz placentu i izlučuju se u mleko majke.

Blizu 99% kratko i srednjedelujućih barbiturata metaboliše se u jetri. Kratkodelujući se oksidacijom metabolišu do neaktivnih jedinjenja, a srednjedelujući do aktivnih metabolita. Dugodelujući barbiturati se takođe metabolišu u jetri putem hidroksilacije i/ili desmetilacije u aktivne metabolite. Eliminacija se u najvećem procentu odvija preko bubrega.

• • • • • 

Akutno trovanje:

Ataksija, nerazgovetan govor, glavobolja, nistagmus, vertiginozne smetnje i konfuzija.

P oremećaj svesti od somnolencije do kome sa gubitkom tetivnih refleksa.

Depresija centra za disanje manifestuje se sporim površnim respiracijama koje se mogu završiti apneom. Kardiovaskularne manifestacije posledica su depresivnog delovanja na kontraktilnost miokarda i glatku muskulaturu krvnih sudova.

Puls je slab i ubrzan, javlja se hipotenzija i cijanoza i na kraju šok. Izlučivanja mokraće se smanjuje ili potpuno prestaje. Edem mozga ili edem pluća su česti uzroci smrti. • • • • • 

Lečenje:

Ventilacija pluća. Komatoznog bolesnika u principu treba intubirati i veštački ventilisati, a zatim uspostaviti vensku liniju davanjem infuzije bikarbonata ili Ringer-laktata.

Potrebno je dati bar 2l tečnosti.

Lavaža želuca i čišćenje creva je procedura koju treba uraditi u svakom slučaju.Davanja laksativa je vrlo značajno imajući u vidu mehanizam delovanja (paraliza peristaltike) i podatak da se najveći deo barbiturata apsorbuje iz tankog creva. Laksative treba davati zajedno sa aktivnim ugljem i dozu uglja ponavljati nekoliko puta (u komatoznih bolesnika preko nazogastrične sonde 1g/kg na 4-6 sati u prvih 24 sata). Alkalna diureza povećava ekskreciju barbiturata preko bubrega za oko 10 puta. Neophodan je oprez sa brzinom infuzije bikarbonata zbog mogućeg nastanka edema mozga i pluća. Alkalna diureza ima smisla samo u trovanjima dugodelujućim barbituratima uz podatak o normalnoj bubrežnoj funkciji.

Hemodijaliza je takodje efikasna samo u trovanju dugodelujućim barbituratima.

Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem je metoda izbora u detoksikaciji trovanja sa kratko i srednjedelujućim barbituratima. Zbog neželjenih efekata tipa trombocitopenije, treba je primenjivati samo u slučajevima teških trovanja i kada su druge mere ostale bez rezultata.

Prva pomo

ć

prilikom napada



Šta treba raditi kada dođe do napada:

• • • • • • • •   Pacijenta položiti na pod Postaviti neki mekan i ravan predmet pod glavu pacijenta. Glavu pacijenta treba okrenuti na stranu da se omogući drenaža sekreta i spreči aspiracija. Nakon prestanka konvulzija postaviti pacijenta u bocni položaj (donja noga ispružena, gornja savijena u koljenu, donja ruka iza tijela). Ne davati pacijentu nikakvu tečnost u toku napada. Ne pokušavati fizički zaustaviti grčeve. Proveriti tačno vreme početka napada radi orijentacije o duzini trajanja. Uvek pričekati na mjestu događaja dok pacijent ne dodje svesti

Posle napada ne treba dodatno, samoinicijativno davati antiepileptične lekove Pozvati hitnu pomoć

Poznati epilepti

č

ari

Aristotel Fjodor Dostojevski Vincent Van Gogh Napoleon Bonaparte Gordon Bajron