Transcript 2. Hafta - Anadolu Üniversitesi

FARMASÖTİK KİMYA II
Adrenerjik İlaçlar
Hazırlayan
Prof. Dr. İlhan IŞIKDAĞ
1. Hafta
Sınıflandırma
 Adrenerjik ilaçlar sempatomimetikler olarak da bilinirler. Bu ilaçlar sempatik
sinir sisteminin etkilerini taklit ederler.
 İndirekt ve Direkt etkili Sempatomimetikler olarak iki gruba ayrılırlar.
 Direkt etkili sempatomimetikler etkilerini adrenerjik reseptörler ile
etkileşerek gösterir.
 Katekol yapısındaki sempatomimetikler
 Katekol yapısında olmayan sempatomimetikler
 İnderkt etkili ilaçlar sinir uçlarında nörotransmitterlerin salınımını arttırarak
veya geri alınımını inhibe ederek etki gösterirler.
1. Hafta
İndirekt Etkili Sempatomimetikler
Amfetamin
 Periferde aderenerjik sinir uçlarından NA
salıverilmesini arttırır.
 Beyinde dopaminerjik sinir uçlarından dopamin
salıverilmesini arttırır.
 NA ve dopamin’in geri alımlarını inhibe eder.
 Dopamin salıverilmesini arttırdığı için, güçlü SSS
uyarıcı ve iştah kesici etkileri vardır.
N
H2
1-Fenil-2-aminopropan
Kokain
Adrenerjik sinir uçlarındaki stoplazmik amin
pompasını inhibe ederek, geri alımını inhibe eder.
1. Hafta
Direkt Etkili Sempatomimetikler
 Genellikle hem α hem de β-adrenerjik reseptörleri aktive ederler; fakat bu gruptaki
ilaçların bu iki reseptör türüne karşı afinitesi farklı derecededir.
 Katekolaminler: Adrenalin, noradrenalin, izoprenalin (izoproterenol) ve dopamin bu
gruptadır. İzoprenalin dışındakiler vücutta sentez edilebilir.
 Katekolamin yapısında olmayan sempatomimetik ilaçlar: Efedrin, Nafazolin,
Tetrahidrazolin, Ksilometazolin, Oksimetazolin, Orsiprenalin, Salbutamol, Terbutalin,
Salmeterol bu gruptadır.
1. Hafta
Direkt Etkili Sempatomimetikler
Adrenerjik reseptörler α1, α2, β1, β2 ve β3 adrenoreseptörler olmak
üzere beşe ayrılırlar.
Bunlardan α1 reseptörleri, düz kaslarda yer alır ve kasılmaya neden olur.
α2 reseptörleri, arter ve venlerde konumlanmıştır, vazokonstriksiyona ve
buna bağlı olarak kan basıncında yükselmeye yol açar. β1 reseptörleri
koroner damarlarda bulunur ve vazodilatasyondan sorumludur. β2
adrenoreseptörler yoğun olarak akciğerlerde yer alır, bronkodilatasyona
neden olarak oksijenlenmeyi artırır. β3 adrenoreseptörler yağ
hücrelerinde bulunur, lipazları aktive ederek yağ yıkımını sağlar.
1. Hafta
Adrenerjik Reseptörler
Organ veya doku
Adrenerjik
Reseptör
Etki
Fizyolojik yanıt
Kalp kası
β1
Kas kasılması
Artmış kalp hızı ve gücü
α1
Düz kasta kasılma
Hava kanallarını kapatır.
β2
Düz kasta gevşeme
Gevşetir ve hava kanalları açar.
Arteriol düz kası
(kasları desteklemiyor)
α2
Düz kasta kasılma
Ateriolleri kasar ve kan basıncını
yükseltir. (hipertansiyon)
Arteriol düz kası
(kasları destekliyor)
β2
Düz kasta gevşeme
Ateriolleri gevşetir ve kaslara
kan desteğini arttırır.
Venler
α2
Düz kasta kasılma
Venleri kasar ve kan basıncını
arttırır. .(hipertansiyon)
β2
Düz kasta gevşeme
Venleri gevşetir ve kan basıncını
düşürür. (hipotansiyon)
Bronş düz kası
1. Hafta
Adrenerjik Reseptörler
Organ veya doku
Adrenerjik
Reseptör
Etki
Fizyolojik yanıt
Karaciğer
α1 ve β2
Glikojeni metabolize eden enzimleri
aktive eder ve glikojen sentezi
yapan enzimleri durdurur.
Glikoz vermek üzere glikojenin
yıkılması
Gastrointestinal kanal
düz kası
α1 , α2 ve β2
Gevşeme
Sindirimi durdurma
Böbrek
β2
Renin salgılanmasını
arttırır.
Artan kan basıncı
Yağ hücreleri
β3
Lipazları aktive eder.
Yağ yıkımı
Karaciğer
α1 ve β2
Glikojeni metabolize eden enzimleri
aktive eder ve glikojen sentezi
yapan enzimleri durdurur.
Glükoz vermek üzere glikojenin
yıkılması
1. Hafta
Katekolaminler
Adrenalin : Bu grup, ilaçların prototipidir. Hem alfa, hem de beta reseptörleri etkiler. Ancak
bu etkiler konsantrasyona da bağımlıdır. Düşük konsantrasyonlarda beta, yüksek
konsantrasyonlarda alfa etki üstündür.
Düşük dozlarda damar düz kaslarındaki beta reseptörleri etkileyerek damarları genişletir
(vazodilatasyon) ve kan basıncını düşürür. Yüksek dozlarda alfa reseptörleri etkileyerek
damarları daraltır (vazokonstriksiyon). Kalbin kasılma gücünü ve atış hızını artırır. Dolayısıyla
kan basıncı yükselir. Kan basıncı yükselmesine bağlı olarak gelişen refleks cevap sonucu
kalbin atış sayısı azalır. Sindirim sistemindeki ve mesanedeki cidar kasları gevşetir,
sfinkterleri kasar, uterustaki kasılmaları azaltır ve solunum yolu düz kaslarını gevşetir.
Vücudun oksijen harcamasını artırır. Karaciğer ve çizgili kaslarda glukoz ve laktat üretimini
hızlandırır. L-formu etkilidir.
1. Hafta
Katekolaminler
O
H
H
Adrenalin :1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(metilamino)etanol
N
H
O
H
O
Sentezi:
ClCOCH2Cl
HO
HO
HO
COCH2Cl
CH3NH2
HO
CHCH2NHCH3
HO
OH
COCH2NHCH3
HO
HO
Pd / H2
HO
(+)-Tartarik asit
L-Adrenalin
( Etkin rasemat)
DL-Adrenalin (rasemik karışım)
Adrenalin sentezinde kateşol, kloroasetil klorür ile fries çevrilmesi sonucunda 3,4-dihidroksifenaçil klorür
bileşiğini verir. Bu bileşiğin metilaminle reaksiyonu sonucunda elde edilen yapının redüksüyonu ile rasemik
adrenalin kazanılır. Tartarik asit ile yapılan rasemik resolüsyon sonucunda etkin rasemat olan L-Adrenaline ulaşılır.
1. Hafta
Katekolaminler
O
H
Noradrenalin:
Sadece
alfa
adrenerjik
N
H
2
reseptörler üzerine etkilidir. Damar düzH
O
kaslarını kasar, kan basıncını yükseltir, bunun H
O
sonucunda refleks cevaba bağlı olarak kalbin
atış sayısı azalır. Noradrenalin anestezi sırasında
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(amino)etanol
gelişen hipotansiyon durumlarında kullanılır.
Sentezi:
HO
ClCOCH2Cl HO
HO
HO
COCH2Cl
1. NH3
HO
CHCH2NH2
2. H2
HO
OH
Sentezi adrenalin sentezine benzer, ikinci basamakta metilamin yerine amonyak kullanılır.
1. Hafta
Katekolaminler
İzoproterenol: Sadece beta reseptörleri
O
H
etkiler. Vazodilatasyon yapar, kan basıncını
H
N
düşürür. Kalbin kasılma gücünü, atış hızını
H
O
ve kalp debisini artırır. Solunum yolları ve
H
O
sindirim kanalı düz kaslarını gevşetir. Oral
yolla
kullanılmaz.
Parenteral
veya
1-(3,4-Dihidroksifenil)-2-(isopropilamino)etanol inhalasyon yoluyla kalbi uyarıcı ve bronş
genişletici olarak kullanılır. Bronş genişletici
etkisine zamanla tolerans gelişir.
Sentezi:
HO
ClCOCH2Cl HO
HO
HO
COCH2Cl 1. H2NCH(CH3)2 HO
2. H2
HO
CHCH2NHCH(CH3)2
OH
Sentezi adrenalin sentezine benzer, ikinci basamakta metilamin yerine isopropilamin kullanılır.
1. Hafta
Katekolaminler
Dopamin: Vücutta adrenalin ve noradrenalin biyosentezi sırasında
N
H
2
H
O
ara ürün olarak oluşur. Kalbin kasılma gücünü artırır. Düşük dozlarda
böbrek ve iç organların damarlarını genişletir, yüksek
dozlarda
H
O
daraltır. İ.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Kardiyojenik şok, septik şok
ve bazı kalp yetmezliklerinin tedavisinde kullanılır. Aşırı dozlarda 3,4-Dihidroksifeniletilamin
sempatomimetik etkiler, anginal ağrı, aritmi, bulantı ve
hipertansiyon yapabilir.
Sentezi:
CH3O
CH3O
HCHO/HCl
CH3O
CH2Cl
CH3O
KCN
CH3O
CH2CN
HO
CH3O
Raney Ni
CH3O
CH3O
HBr
CH2CH2NH2
HO
CH2CH2NH2
1. Hafta
Katekolaminler
Sentezi:
Dobutamin (Dobutrex):
Daha çok kalbin kasılma
gücünü ve atış hızını artırır.
Konjestif kalp yetmezliği
tedavisinde kullanılabilir.
HO
HO
HO
(C H 2 ) 2 NH 2
+
CH 3
(C H 2 ) 2 NHC H(C H 2 ) 2
HO
O-CH 3
C H 3 C O(C H 2 ) 2
O-CH 3
O H
H O
H O
H
N
HO
HO
N-[3-(4-hidroksifenil)-1-metilpropil]-3,4dihidroksifeniletilamin
CH 3
(C H 2 ) 2 NHC H(C H 2 ) 2
OH
CH 3 COOH
HBr
Pd/H 2
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Alfa Reseptörleri Etkileyen İlaçlar
Efedrin: Etkileri ve yan tesirleri
adrenalininkilere
benzer.
Bronş
genişletici, nazal dekonjestan olarak,
gece işemelerine karşı ve kişide uyanıklık
hali
oluşturmak
için
kullanılır.
Kardiyovasküler hastalığı olanlarda ve
hipertiroidililerde dikkatli kullanılmalıdır.
Çünkü kalbi uyarıcı etkisi vardır.
CH3CH2COCl
AlCl3
COCH2CH3
O
H
2-(Metilamino)-1-fenilpropanol
C5H11ONO
COCCH3
N-OH
CH3NH2 , H2/Pt
Rasemik Efedrin
H
N
H3O+
COCOCH3
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Alfa reseptörleri üzerinden rol oynayan ve Efedrin benzeri etki gösteren diğer bazı ilaçlar,
Fenilefrin, Metaraminol, Metoksamin, Etilefrin, Norfenefrin ve Fenilpropanolamindir.
Hepsinin antihipotansif özelliği vardır.
Fenilefrin
O
H
H
N
H
O
1-(3-Hidroksifenil)-2-(metilamino)etanol
Metaraminol
O
H
H
O
N
H
2
2-(Amino)-1-(3-hidroksifenil)propanol
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Metoksamin
Etilefrin
O
H
O
H
H
N
H
2
N
C
H
O
3
H
O
O
C
-3
H
1-(3-Hidroksifenil)-2-(etilamino)etanol
2-(Amino)-1-(3,5-dimetoksifenil)propanol
Fenilpropanolamin
Norfenefrin
O
H
H
O
N
H
2
1-(3-Hidroksifenil)-2-(amino)etanol
OH
NH2
2-(Amino)-1-fenilpropanol
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Bu grup ilaçlardan bazıları nazal dekonjestan olarak kullanılır.
Bunlar burun mukozasındaki arteriyolleri daraltır ve burundaki
şişkinliği gidererek, burun tıkanıklığını geçirir. Genelde burun
damlası veya aerosol şeklinde kullanılır. Ancak mukozalardan
emilerek sistemik sempatomimetik yan tesirler oluştururlar.
Diğer bir sakıncası da ilaçların etkisi geçtikten sonra tekrar
konjestiyon oluşmasıdır. En çok kullanılan ilaçlar; Nafazolin,
Tetrahidrazolin, Ksilometazolin ve Oksimetazolindir.
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Nafazolin
Tetrahidrazolin
N
N
N
H
N
H
2-[(Naftalen-1-il)metil]-4,5-dihidro-1H-imidazol
Ksilometazolin
2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)
-4,5-dihidro-1H-imidazol
Oksimetazolin
N
N
H
N O
N
H
H
2-[(4-Tertbutil-2,6-dimetilfenil)metil]
-4,5-dihidro-1H-imidazol
2-[(4-Tertbutil-3-hidroksi-2,6-dimetilfenil)metil]
-4,5-dihidro-1H-imidazol
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Beta Reseptörleri Etkileyenler İlaçlar (Beta Agonistler)
Bazılarının bronkodilatör etkileri belirgindir. Bunlar daha çok
bronşiyal astım ve bronkospazm tedavisinde kullanılır. Ancak
kardiyovasküler hastalığı olanlarda ve hipertiroidililerde çok
dikkatli olmak gerekir. Bu amaçla en çok kullanılan ilaçlar;
Metaproteranol, Salbutamol ve Terbutalindir.
Bazılarının uterus gevşetici etkileri daha belirgindir. Örneğin
Ritodrin erken doğumu durdurmak için parenteral veya oral yolla
kullanılmaktadır. Nilidrin gibi bazı ilaçların vazodilatör olarak
kullanımları vardır.
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Metaproteranol
Salbutamol
H
O
O
H
H
N
H
O
O
H
H
N
H
O
O
H
1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-(isopropilamino)etanol
Terbutalin
H
O
1-(4-Hidroksi-3-hidroksimetilfenil)
-2-(tertbutilamino)etanol
O
H
H
N
O
H
1-(3,5-Dihidroksifenil)-2-(tertbutilamino)etanol
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Ritodrin
O
H
H
N
O
H
H
O
1-(4-Hidroksifenil)-2-[2-(4-hidroksifenil)etilamino]propanol
Nilidrin
O
H
H
N
H
O
1-(4-Hidroksifenil)-2-(1-metil-3-fenilpropilamino)propanol
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Salbutamol Sentezi
C H3O O C
C H3O O C
ClC H2C O Cl
H O
C H3O O C
H O
C H2
C O C H 2 N C ( C H 3)3
C H 2 N H C ( C H 3)3
C O C H2Cl
H O
N aB H
C H3O O C
C H2
C H C H 2 N C ( C H 3)3
4
H O
LiAlH
O H
H O C H
H O
H O C H
2
C H2
C H C H 2 N C ( C H 3)3
O H
P d / H
2
H O
2
C H C H 2 N H C ( C H 3)3
O H
4
1. Hafta
Katekolamin Yapısında Olmayan Sempatomimetik
İlaçlar
Terbutalin Sentezi
C6H5CH2O
COCH3
Br2
C6H5CH2O
C6H5CH2O
COCH2Br
C6H5CH2O
C6H5CH2O
COCH2NHC(CH3)
C6H5CH2O
(CH3)3CNH2
Pd / H2
HO
CHCH2NHC(CH3)3
HO
OH
1. Hafta
Periferik Sinir Sistemine Giriş
KAYNAKLAR
• İsmail Ün. Sempatomimetik İlaçlar, Mersin Üniv. Tıp Fakültesi,
Farmakoloji ABD Ders Notu.
• Pratik İlaç Bilgisi, T.C. Anadolu Üniversitesi yayını ; no. 2050.
Açıköğretim Fakültesi yayını ; no. 1084. ISBN 978-975-06-0733
• William O. Foye. : Adrenergic Drugs : Principles of Medicinal
Chemistry(3rd Edition) Philadelphia Lea & Febiger (1989)
• H. Akgün, A. Balkan, A. A. Bilgin, Ü. Çalış, S. Dalkara, H. Erdoğan,
D.D. Erol, M. Etan, F. Özkanlı, E. Palaska, S. Saraç, C. Şafak
Farmasötik Kimya I, II İkinci Baskı Ankara. (2004).