Transcript GENETICA NUTRITIEI Nutrigenetica si Nutrigenomica

GENETICA NUTRITIEI
Ecogenetica, Nutrigenetica si
Nutrigenomica
-1. ECOGENETICA
-2. APLICAREA CONCEPTULUI DE INTERACTIUNE GENE-MEDIU
ÎN NUTRIŢIE, DEFINIREA TERMENILOR
-3. APLICAŢII ALE NUTRIGENOMICII ŞI NUTRIGENETICII
ÎN TERAPIA BOLILOR COMUNE CU COMPONENTĂ
NUTRITIONALĂ
-1. ECOGENETICA
= studiază variaţiile individuale determinate de acţiunea unor
factori ambientali, variaţii =>diferenţe de răspuns ale
organismului uman la anumiţi agenţi ecologici
-1.1. Ecogenetica fizică
-1.2. Ecogenetica chimică
-1.3. Ecogenetica infecţiilor
-1.4. Ecogenetica nutriţională
-1.1. Ecogenetica fizică
• Factori fizici ambientali de risc
– Radiatii UV => cancer de piele
– Radiatii telurice
– Accidente nucleare
• Factori de risc genetici
– Mutatii in sistemul reparare a leziunilor AND (NER)
• Repararea deficitara a mutatiilor induse de radiatii UV
• Sensibilitate la expunere solara
-Xeroderma pigmentosum
- Ataxia telangiectazia
-S. trichotiodistrofinei
– Sinteza scazuta de pigment melanic <= eficienta redusa a genei PAH
+ tirozinazei
-1.2. Ecogenetica chimică
• Factori de risc ambientali <= reactivi/mutageni =>necroza //
transformare
– Agenti chimici endogeni => radicali liberi de oxigen
– Agenti chimici exogeni => metaboliti intermediari => 2/3 din cancere
• Factori de risc genetici <= mutatii gene // enzime detoxifiere
• => susceptibilitate // rezistenta
o Faza I => oxidare/dehidrogenare/hidroliza => produsi mai reactivi
o Faza II => conjugare (acetil/glicuronil/sulfat/metil) => produsi mai solubili
-1.2. Ecogenetica chimică
• Faza I (transformare) <= Genele CYP => enzime familia
citocromului P450
CYP1A1 => aril-hidrocarbon-hidroxilaza => epoxid
o Hidrocarburi policiclice <=
 Alela puternic inductibila => risc ↑ 7X - cancer pulmonar - fumatori
o Amine aromatice, azbest <= CYP2D6
 Alela hipermorfa => risc ↑ 18X - cancer pulmonar/vezica urinara - fumatori
• Faza II (conjugare)<= Genele GSTM1, NAT1, NAT2 etc
 Genotip amorf/hipomorf GSTM1 => 70% - din cancerele de colon
 Acetilatorii lenti
=> cancer vezical
=> cancer colorectal
<= amine aromatice <= fumatori
<= alimente ce contin produsi cancerigeni
 Alela puternic inductibila => risc ↑ 7X - cancer pulmonar – fumatori
• Deficitul de α-1-AT => scaderea activitatii antiproteazice
-fumul de tigara => ↓2.000X a afinitatii α-1-AT pentru elastaza
-1.3. Ecogenetica infecţiilor
• Infectiile= prototip al bolilor ecologice
• Variabilitatea genetica a sistemului imun => multifactoriala
– Formule alelice de risc=> susceptibilitate
– Formule alelice de avantaj => rezistenta
• Polimorfismele HLA => vulnerabilitate / rezistenta
– Tuberculoza
– Lepra
– Hepatita
– SIDA
– Febra tifoida
• Mutatii amorfe – gena CCR5 => receptor nefunctional =>
rezistenta HIV
• Mutatii heterozigote in genele globinelor si G-6-PD =>
rezistenta la malarie
-1.3. Ecogenetica infecţiilor
• Selectia naturala produsa de infectii =>
• Variatia geografica a alelelor sistemului eritrocitar ABO
– America Latina – frecventa crescuta a alelei 0 ~
rezistenta la sifilis
– Europa – frecventa scazuta a alelei 0 ~
vulnerabilitate la ciuma si holera
– Asia – frecventa crescuta a alelei B
• alela A – susceptibilitate la variola
• alela 0 – susceptibilitate la holera
• Predispozitia genetica la tuberculoza
– Asocierea tuberculoza + gene=>proteine cu functii
antimycobacteriana
– Susceptibilitatea =>mutatii rare => forme de boala
cu transmitere mendeliana
– Identificarea unor gene majore de susceptibilitate la
tuberculoza
-1.4. Ecogenetica nutriţională
Variabilitatea genetica => deficiente efectori genici
• Lactaza
=> intoleranta la lactoza
• Boala celiaca=> gluten
• F-1-PD
=> intoleranta la fructoza
• G-6-PD
=> favism – anemie hemolitica
• Pompa Na-K=> HTA
• LDL
=> hipercolesterolemie familiala
• MTHFR
=> deficit folati → risc DTN <= suplimentare cu acid folic
=> homocistinurie
=> hiperhomocisteinemie→ risc BCV <= suplimentare cu
acid folic
ADH/ALDH
=> intoleranta la alcool etilic
Defecte genetice in metabolizarea alcoolului
•
Gene ADH1 / ADH2 / ADH3 => Alcool-dehidrogenaze
• ADH-1 - subunitatea α - exprimata in perioada fetala
• ADH-2 - subunitatea β - exprimata la adult
• ADH-3 - subunitatea γ
•
Gene ALDH1 / ALDH2 => Acetaldehid-dehidrogenaze
• ALDH-1 - exprimata in citosol
• ALDH-2 - exprimata in mitocondrii
•
•
Alele amorfe / hipomorfe – la populatiile din Asia de Est
Boli asociate cu consumul de alcool
• Ciroza hepatica
• Sindromul alcoolosmului fetal
•
Alcoolismul = corelat cu factori de risc genetici
•
•
•
•
Rata crescuta de concordanta la gemeni
Prevalenta ridicata printre rudele alcoolicilor
Reactia neplacuta dupa consum (greata, varsaturi, eritem facial etc)
Eritemul facial acut - consecinta deficitului marcat de ALDH-2
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
• Omul= natura informational-substantial-energetica cu existenta
spatio-temporala.
• Hrana= factor epigenetic major, are rol integrator.
• Omul ”condensare antientropica”=entitate ce prelucreaza informatia
alimentului=factor de mediu epigenetic cu rol important in
mentinerea functionalitatii sistemului si a integrarii sale in structurile
superioare: specie, ecosistem, biosfera
• Trasatura esentiala a alimentului=calitatea informatiei furnizate
sistemului viu consumator.
• Dieta mai importanta decat fiecare aliment separat=>
reteaua informationala a dietei= semnificatie biologica
esentiala pt sanatatea indivdului si a speciei sale.
• Genetica nutritiei- mediul= nutrientii
• Cunoasterea mecanismelor genetice prin care dieta
• predispune la boli comune: cardiace, obezitate, DZ
= aplicatii clinice imediate.
• cercetari intense -> a descoperi potentiali nutrienti sau non-nutrienti
din alimente, care interactioneaza cu receptorii celulari relevanti ->
imbunatatesc starea de sanatate si confort al consumatorilor.
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Program genetic
+/-
Alimente (nutrienti)
+/-
compusi simpli
+/-
→ Incorporare in structurile organismului
+/-
→ Producere de energie
diferente intre indivizi in privinta
eficientei utilizarii nutrientilor
bolilor care apar in cazul
expunerii identice
Variatia individuala a raspunsului a mediu
se datoreaza celor 0.1% diferente intre secvente ADN (SNPs),
pe tot parcursul vietii (intrauterin -> varstnic)
SNPs si impactul acestora asupra nutritiei
Proces celular
Gene polimorfice
Impact sanatate/nutritie
Functia imuna
HLA (MHC), Factorul α al
necrozei tumorale, citokine
Mareste susceptibilitatea la
aparitia alergiilor alimentare,
modifica predispozitia la aparitia
cancerelor induse de dieta
Sanatatea oaselor
Receptorul estrogenic,
receptorul vit D, colagen de tip
I
Mediatori ai trasportului Ca, P,
modulatori ai metabolismului
osos, osteoporoza
Metabolismul folatilor
MTHFR, metionin-sintetaza,
cistatiotin-ß-sintetaza,
glutamat carboxi-peptidaza III
Sindrom Down, boli
cardiovasculare, DTN, cancer
Hemostazia fierului
Hemocromatoza familiala,
linkaj gena HFE si receptor
transferina
Modularea necesarului de Fe,
anemie, supraincarcare cu Fe
Metabolismul lipidelor Apolipoproteine (A, B, C, E),
LDL, lipoprotein-lipaza
Regleaza nivelul colesterolului
sanguin si al altor factori de risc
pt boli cardio-vasculare
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
INTERACTIUNE
GENE (Genom)
MEDIU (Nutrienti)
• Genetica clasica:
boli monogenice (rare)
Ex: fenilcetonuria, galactosemia
• La inceputul acestui mileniu, in societati dezvoltate:
boli cronice, poligenice (frecvente)
Ex:
-cancer
-boli cardiovasculare BCV
-diabet zaharat, sindrom metabolic
-obezitate, dislipidemii
-osteoporoza
Cunoasterea acestor mecanisme
tratament
prevenire
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
NUTRIGENOMICA= interactiunea complexa
dintre genom si nutrienti; rolul nutrientilor
in modularea expresiei genice
NUTRIGENETICA=raspunsul individual,
diferit la dieta in functie de structura
genetica particulara
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
STRATEGII IN CERCETAREA NUTRITIEI MOLECULARE
1. Identificarea genelor specifice si a cailor de reglare
subjacente utilizand instrumente genomice : - modele transgenice
- modele celulare
2. Biologia sistemelor: signaturi ale genelor, proteinelor,
metabolitilor
explicatia variatiei fenotipice
modele de organizare celulara functionala
elucidarea interactiunilor dintre sisteme celulare /organe
/organisme
in nutritie: problema determinarii mecanismelor de control
homeostatic impuse de dieta
complexitatea alimentelor
complexitatea aparatului genetic
35-40000gene -> >100000proteine -> sute de mii de metaboliti
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Secventarea: Human Genome Project
+
Noi tehnologii (analize functionale complexe)
TRANSCRIPTOMICA
PROTEOMICA
METABOLOMICA
KINOMICA
EPIGENOMICA
Nutrigenomica
&
Nutrigenetica
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Epigenetica = studiul
modificarilor genomice produse de factori nongenetici
interni sau externi (ex.: alimente, metaboliti etc.), prin alterari ale ADN-ului de tipul
metilarilor si modificarilor post-translationale in octetul proteinelor histonice
(fosforilari, metilari, acilari)
care
• sunt copiate de la o generatie celulara la alta dar nu implica schimbari in
secventa primara
• sunt mediate prin
modificari ale proteinelor cromatinice (histone)
metilarea DNA
• contribuie la reglarea transcriptiei
• reprezinta o cale prin care genomul “invata din experienta”
 REGLEAZA EXPRESIA GENICA IN
RASPUNSUL LA DIETA sau alte expuneri
  duc la alterarea fenotipurilor celulare – asociate cu
boli cronice sau imbatranirea
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
•
prin cunoasterea efectelor nutrientilor si aditivilor la nivel molecular
=> evaluarea efectului acestora asupra cailor metabolice esentiale,
raspunsului imun si consumului energetic;
• alimentele contin reglatori dieto-derivati ai expresiei genice care pot
fi:
– nutrienti (ex. acizi grasi, seleniu, zinc);
– non-nutrienti (ex. fitochimicale, izoflavone);
– metaboliti ai componentilor alimentari (ex. ac. retinoic);
– compusi rezultati in urma procesarii alimentelor (ex. amine
heterociclice);
– produsi finali ai metabolismului bacterian intestinal (ex. acizi grasi
cu lant scurt)
• controlul expresiei genice poate fi realizat de catre:
– un singur nutrient component al alimentelor;
– controlul complex, exercitandu-se prin interconexiunile dintre
nutrienti (ex. retinoizi si acizi grasi) sau nutrienti si hormoni
(hormonul tiroidian si acizi grasi).
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Interactiunile gene - dieta
• Componentii nutrienti si non-nutrienti din alimente:
– interactioneaza cu genele,
– influenteaza concentratia si functiunile proteinelor celulare
– regleaza expresia genica la diferite nivele: transcriptia genica,
stabilitatea ARNm, translatia si post-translatia .
Constituenti alimentari cu rol in reglarea cailor de expresie genetica a
proteinelor
ACTIUNE SPECIFICA
NUTRIENTI CU EFECT REGLATOR
Transcriptia genica
Vit D, retinoizi, colesterol, acizi grasi,
glucoza
Stabilitatea ARNm
Fier, seleniu, acizi grasi, glucoza
Translatia ARNm
Aminoacizi, fier
Procesarea ARNm
Glucoza, acizi grasi polinesaturati
Modificari post-translationale
Minerale, vitamine
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
NUTRIENTI- FACTORII DE TRANSCRIPTIE
• Relatia nutrienti – factori de transcriptie -> mecanism de reglare al
metabolismului lipidelor:
– pentru colesterol este reglator - sterol elementul de legare al proteinei2 (SREBP-2);
– pentru acizii grasi polinesaturati (PUFA)- reglator - elementul de legare
al proteinei-1 (SREBP-1).
• Precursorul inactiv al moleculelor reglatoare SREBP-> in
membrana celulara si in reticulul endoplasmic.
• Modificarile in eliberarea factorului de transcritie SREBP -> corelate
cu modificarile ratei de transcriptie a genelor colesterogenice si
lipogenice.
• Eliberarea SREBP active-> dependenta de concentratia
colesterolului si de compozitia in acizi grasi a reticulului
endoplasmic.
– nivelul de colesterol sau PUFA din reticulul endoplasmic=>
eliberarea factorului de transcriptie SREBP-> nesemnificativa.
– concentratiile de colesterol sau PUFA = rata de eliberare a factorului
de transcriptie SREBP .
• Constituientii alimentari-> puternica influenta asupra afinitatii
factorilor de transcriptie pentru secventele de recunoastere
specifica a ADN-ului.
• Factorii lipofili si metabolitii lor moduleaza activitatea factorulor de
transcriptie
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
RECEPTORII CELULARI
• Receptorii-> un rol esential in semnalizarea chimica inter si intracelulara.
• Legarea unui neurotransmitator, hormon, medicament, nutrient,
mesager intracelular de receptor influenteaza una sau mai multe functii
celulare, ex : transcriptia genica sau permeabilitatea membranei.
• Receptorii sunt localizati in:
– membrana plasmatica - pentru neurotransmitatori, citokine,
hormonii circulanti;
– organele nemembranare - pentru transductia Ca2+;
– citosol - actionand ca factori de transcriptie ligand dependenti,
migrand in nucleu dupa fixarea de ligand. Liganzii acestui tip de
receptori pot fi steroizi sau alti hormoni liposolubili.
• Receptorii pot fi clasificati in patru clase:
– receptori canal pt ioni (Ion - Channel);
– receptori proteinelor G;
– receptori asociati enzimelor;
– receptori reglatori ai transcriptiei genice.
• Receptorii -> reglarea tuturor functiilor biologice, exprimarea lor
calitativa si cantitativa => interactiunilor dintre factorii
genetici si epigenetici
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
• studiul receptorilor proteinelor G,->acestia sunt capabili de a
comunica cu "lumea exterioara" fiind implicati in procesele de
vedere, miros, gust, aroma, auz, alte simturi.
• Malfunctiile receptorilor proteinelor G-> numar enorm de boli
se spera descoperirea unor alimente sau medicamente care sa
corecteze aceste disfunctii, vindecand bolile determinate de
acestia.
• Familia receptorilor celulari steroid-dependenti:
– receptorii retinoizi - receptorul pentru vitamina D3;
– receptorii de activare a proliferarii peroxizomale - (PPAR).
• un rol esential ca regulatori ai genelor implicate in:
– diferentierea celulara,
– metabolismul energetic si al lipidelor,
– raspunsul inflamator,
– formarea placii aterosclerotice,
– cancer.
• Activarea factorului PPAR este determinata de: acizii grasi
omega-3 si omega-6, acizii linoleici conjugati (CLA),
prostaglandine, acizi grasi oxidati.
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
• Fosforilarea si defosforilarea proteinelor este reglata
de activitatea proteinkinazelor specifice si
fosfatazelor, care sunt de asemenea modulatori ai
activitatii AND-ului pentru numerosi factori de
transcriptie.
• actionand direct asupra kinazelor sau fosfatazelor,
factorii alimentari pot influenta activitatea de cuplare
a ADN-ului, afectand statusul redox al celulelor.
• Antioxidanti ca vitamina E pot proteja celula
impotriva stresului oxidativ, prevenind initierea
stresului generat de calea kinazei.
• antioxidanti ca glutationul pot creste activitatea de
cuplare a AND-ului pentru factorii de transcriptie,
protejand statusul lor oxidativ.
• unii nutrienti sunt implicati in reglarea miscarii
ARNm in citosol, iar glucoza si PUFA moduleaza
mecanismele de procesare a ARNm
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
ALIMENTATIA SI STABILITATEA ARNm
• Cantitatea si stabilitatea ARNm transcris <=semnalele citosolice.
• Ex. reglare prin dieta a cantitatii si stabilitatii ARNm transcris sunt:
– stabilitatea ARNm - sintetazei acizilor grasi de catre glucoza;
– stabilitatea glutation peroxidazei de catre seleniu (Se);
– destabilizarea ARNm - transferin receptorului de catre fier (Fe).
• Cand concentratia celulara a fierului este scazuta, proteinele
reglatoare cupleaza fierul si sporesc stabilitatea de transcriptie.
• Invers, cuplarea fierului accelereaza degradarea ARNm transferin
receptorului.
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
ALIMENTATIA SI BIOSINTEZA
PROTEINELOR PRIN TRANSLATIA ARNm
• Factorii alimentari moduleaza sinteza proteinelor
– ex. blocand legarea ARNm de ribozomi, modificand afinitatea
pentru situsul de initiere sau rata de elongatie a peptidei.
• Lipsa aminoacizilor =un factor cheie de reducere sau
stopare a elongatiei peptidelor.
– ex. factor alimentar (nutritiv) fierul-> inhiba translatia feritinei.
•
Dieta joaca un rol important in procesul de translatie al
ARNm implicat in biosinteza proteinelor, inclusiv a celor
enzimatice: kinazele, fosfatazele si proteinele ribozomale
Rolul proteinelor asupra expresiei genice
 Proteinele sunt un substrat esential pentru crestere si dezvoltare,
imunitate cat si pentru mentinerea functionalitatii, structurii si
reproducerii normale a organismului
 In tarile putin dezvoltate, nutritia hipoproteica ramane o problema
majora de sanatate
 reglarea expresiei genice la aportul proteic depinde de cantitatea si
tipul proteinelor ingerate
• Familia receptorilor celulari steroid-dependenti:
– receptorii retinoizi - receptorul pentru vitamina D3;
– receptorii de activare a proliferarii peroxizomale - (PPAR).
• un rol esential ca regulatori ai genelor implicate in:
– diferentierea celulara,
– metabolismul energetic si al lipidelor,
– raspunsul inflamator,
– formarea placii aterosclerotice,
– cancer.
• Activarea factorului PPAR este determinata de: acizii grasi omega-3 si
omega-6, acizii linoleici conjugati (CLA), prostaglandine, acizi grasi
oxidati.
 o dieta proteica restrictiva (hipotroteica), au evidentiat o
scadere a masei celulare la nivelul celulelor 
pancreatice, o scaderea a activitatii celulelor 
pancreatice restante si o scadere a activitatii protein
kinazelor A (PKA), avand ca si consecinta majora
scaderea nivelului seric de insulina
 PKA este implicata in potentarea secretiei de insulina
indusa de glucoza, prin intermediul unor hormoni
gastrointestinali
 Dieta hipotroteica a indus de asemenea alterarea
expresiei unui numar relativ mare de gene implicate in
biosinteza insulinei, secretiei acesteai precum si a
remodelarii celulare a celulelor  pancreatice
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
DIETA SI MODIFICARILE POSTTRANSLATIONALE ALE PROTEINELOR
• Proteinele rezultate in urma procesului translational sufera o serie
de modificari:
– fosforilare - defosforilare;
– acilare;
– acetilare;
– metilare,
– glicozilare;
– scindari proteolitice;
• cuplarea mineralelor sau vitaminelor la proteine determina conversia
apoenzimei in holoenzima activa (ex.: cuplarea Mn la arginaza,
cuplarea tiaminei la piridoxin-dehidrogenaza).
• modificarile post-translationale -> reglate de constituentii alimentari
• defecte ale mecanismului post-translational, poate determina
schimbari majore in metabolism sau in functionarea celulelor.
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
EFECTUL CARBOHIDRATILOR ASUPRA EXPRESIEI GENICE
 Hranirea animalelor de laborator (sobolani) cu o dieta bogata in carbohidrati
conduce la aparitia timpurie a obezitatii si a sindromului metabolic, datorita
incapacitatii organismului de a stoca o cantitate atat de mare de energie
 Obezitatea este asociată cu scăderea nivelului de ARNm a neuropeptidelor
oxidatide, NPY (neuropeptidul Y), etc
 Efectul hiperglicemiei asupra expresiei genice a angiotensinogenului
sintetizat in ficat (AGT) a evidentiat faptul ca că hiperglicemia activeaza
expresia genica si creste nivelul acestuia de 3 ori peste nivelul normal
 La nivelul ficatului, in prezenta insulinei, glucoza induce expresie genelor
responsabile pentru transportorii enzimatici glicolitici si lipolitici precum
piruvat kinaza de tip L (L-PK), carboxilaza acetil CoA (ACC) si sintetaza
acida lipidica, inhiband pe de alta parte genele caii glicogenice, precum
gena carboxikinazei fosfofenil piruvice
 Cu toate ca insulina si glucagonul au fost considerate pana nu demult
elemente critice in reglarea expresiei genice, se pare ca glucoza este cea
care joaca un rol cheie in reglarea transcriptionala genica
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
LIPIDELE SI REGLAREA EXPRESIEI GENICE
• Lipidele=sursa energetica si componenta a membranelor
celulare, grasimile au rol deosebit de important asupra
expresiei genice, conducand la anomalii ale metabolismului,
cresterii si diferentierii celulare
• Efectele lipidelor asupra expresiei genice reflecta de fapt
raspunsul adaptativ al organsimului la cantitatea si tipul
lipidului ingerat
• La mamifere, factorii de trasncriptie pentru reglarea
metabolismului acizilor grasi includ receptorii activati ai
proliferarii peroxizomale (PPAR α, β si γ) si SREBP1c.
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Reglarea expresiei genice in dieta lipidica depinde de:
- legarea directa a acizilor grasi, coenzimei A acil lipidica sau a acizilor
grasi oxidativi
- reglarea activitatii AG oxidativi prin intermediul receptorilor celulari
legati de proteine-G si activarea cascadei de semnalizare
directionata spre nucleu
-reglarea activitatii acizilor grasi oxidativi prin reglarea nivelului
calciului intracelular, ce influenteaza cascada de semnalizare
directionata catre nucleu
• La nivel celular, raspunsul fiziologic la ingestia de acizi grasi
depinde de:
- cantitatea, calitatea (compozitia biochimica) si durata ingestiei lipidice
- metabolismul specific lipidic celular (caile oxidative, kinetica si
reactiile competitive)
- concentratia celulara a receptorilor specifici nucleari si membranari
- Implicarea factorilor specifici de transcriptie genica
• Toate aceste mecanisme sunt implicate in controlul metabolismelor
lipidice si glucidice, a diferentierii si cresterii celulare
EFECTUL MINERALELOR ASUPRA
EXPRESIEI GENICE
 La fel ca si ceilalti nutrienti amintiti anterior, majoritatea
mineralelor sunt implicate in reglarea expresiei genice
 Zincul si reglarea expresiei genice
 Zincul (Zn) este un element esential, fiind un cofactor
functional pentru o multitudine de proteine ale
metabolismului intermediar, cailor de secretie hormonala si
a sistemului imun
 Zn este implicat in reglarea expresiei genelor exprimate in
intestinul subtire, timus si hepatocite
 Alte proteine care au Zn in compozitia lor sunt ATP
sintetaza, citocromii c, a, NADP dehidrogenaza I si II
 Dificienta unuia sau a mai multor minerale poate
duce la alterarea functiilor organismului
 Diferentele geografice (deficienta sau exces) in
nivelurile de minerale (pamant si plante) au un
efect negativ asupra expresiei genice
 Cele mai frecvente minerale implicate in
alterarea proceselor de expresivitate a genelor
sunt fierul, iodul si seleniul
EFECTUL VITAMINELOR ASUPRA
EXPRESIEI GENELOR
 Vitaminele sunt micronutrienti implicati in expresia
genica (cantitati mici)
 Vitamina A este implicata in expresia PEPCK
(Phospho Enol Pyruvate Kinaza), IGF (factorul de
crestere dependent de insulina)
 Biotina este implicata in sinteza genica a unor
proteine esentiale (enzime)
 Vitamina C este implicata in expresia genica
hepatocitara
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Dieta si genele de susceptibilitate la cancer
-La nivel celular cancerul= boala a ciclului celular cauzata de
mutatii genice
-Exista dovezi epidemiologice ca dieta moduleaza aceste gene;
-ex:
-- japonezi rata cancerului de colon erau mici in 1960 dar in
prezent au depasit UK : se asociaza cu dieta occidentalizata+o
susceptibilitate crescuta la aceasta
-studii pe gemeni rata concordantei  MZ decat DZ
-Etiologia cancerelor =heterogena
-Trebuie cercetate mai multe componente dietetice
- Unele cancere sunt rare,
E nevoie de studii pe numar mare de cazuri!
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Nutritia si cancerul
Dieta si genele susceptibile la cancer
Cancere determinate nutritional :
http://info.cancerresearchuk.org/healthyliving/dietandhealthyeating/food
controversies/
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Dieta si genele de susceptibilitate la cancer
Cantitatea de grasime in alimentatie – cancerul de san
=> relatie puternica (trebuie verificata in mai multe populatii)
Unele studii nu au reusit sa deceleze asociatii, altele: da
Consumul crescut de carne rosie – cancer colorectal
-creste producerea endogena de compusi nitrozaminici
-mutatii in gene cheie asociate cu tranzitia la
adenom/ carcinom
!!!Cantitati crescute de nitrozamine in colon
in urma consumului mare de carne rosie
Vitamina B / folatii – esentiali pt transferul
Carbonului in reactiile de metilare a A D N.
Reducerea folatului -> risc de neoplazii colorectale
+ mecanismele de sinteza si reparare a A D N
(studii epidemiologice)
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Nutritia si cancerul
Dieta si genele de susceptibilitate la cancer
Acizii Grasi Polinesaturati cu Lant Lung (AGPN LL)
Studii epidemiologice au legat consumul crescut de AGPN LL de
Efecte benefice asupra unor procese fiziologice:
- cresterea
- dezvoltarea neurologica
- cresterea proportionala de masa grasa si slaba
- reproducerea
- imunitatea innascuta si dobandita
- incidenta si severitatea bolilor cronice si degenerative
cancer, ats, osteoporoza, avc, artrita, b. neurodegenerative
Ex: uleiul de peste (concentrat in AG ω3) inhiba tumorile colonice
in vivo si in vitro
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Nutritia si cancerul
Acizii Grasi Polinesaturati cu Lant Lung (AGPN LL)
Liganzi pentru factori de transcriptie:
PPAR, SREBP,
Induc
- alterari in metabolismul lipidic
- remodelarea fosfolipidelor, trigliceri delor, esterilor
de colesterol
Mediaza
-factori de transcriptie,
-factori de reglare ai ciclului celular
-procese de transcriptie RNA
--sinteza prostaglandinelor
-sinteza inductibila a acidului nitric
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Dieta si genele de susceptibilitate la cancer
!!!!! Risc individual de cancer datorita dietei sau a altor factori de mediu.
!!!!! Risc determiat de polimorfisme - asociat cu riscuri diferite la diferite
nivele
!!!!!! La toata lumea
!!!!!! Fara fumat
!!!!!! fibre crescute
!!!!!! Putina carne rosie si preparate de carne
Gradul de protectie este diferit!!!!!
Studiul carcinogenezei modulate nutritional
implica:
a) Efectul nutrienţilor asupra mecanismelor de
reparare a ADN
b) Metilarea ADN-ului, care influenţează expresia
genica şi fenotipurile celulare
c) Rearanjarea antioxidativa si stresul
oxidativ,receptorii ţintă şi controlul cailor de
transductie
d) Controlul ciclului celular, a punctelor de control ale
diviziunii celulare, apoptoza şi controlulul
proceselor antiangiogenice, etc
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Dislipidemii
Nutritia, genetica si dislipidemiile
Apolipoproteina A1 APOA1
Componenta majora a LDLplasmatic = factor protectiv pt BCV
Nivelele HDL sunt sensibile la factori nutritionali AGPN
Polimorfism al regiunii promotor a APOA1 (-75G/A)
Framingham Heart Study
Alela A => cresterea HDL dupa consumul de AGPN
Alela G (mai comuna) => relatie inversa
Diferente de sex: femei cu alela A consum AGPN ↑ au HDL ↑
G consum AGPN ↓ au HDL ↑
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Obezitatea
Nutritia, genetica si obezitatea
Tesutul adipos = tesut endocrin foarte activ metabolic
Leptina = hormonul satietatii regleaza balanta energetica
Grelina = in stomac, reglarea metabolismului eenrgetic pe
termen lung si alimentarea pe termen scurt
Adiponectina = inhiba ateroscleroza, fibroza hepatica, e
antiinflamator
Rezistina = determina insulinorezistenta -> DZ 2
=>Hormoni cu roluri in homeostazia energetica,
metabolism lipidic
reproducere
functia cardiovasculara
imunitate
- Influenta directa asupra creierului,ficatului si muschiului scheletic
- Reglate semnificativ de statusul nutritional
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
Nutritia si bolile metabolice
Nutritia, genetica si diabetul zaharat
Diabetul zaharat
<= secretie si/sau actiune deficitara de insulina
Stilul de viata (nutritia): importanta majora in tratament,
prevenire factori genetici si de mediu
Multitudine de gene candidate recent:
adiponectina,
leptina,
rezistina
- SNP pot modula functiile de transport intestinal
Polimorfismul codonului 54 Ala54Thr
↑ secretia TG
Deficit de actiune al insulinei,
↑ oxidarii grasimilor
NUTRIGENETICA & NUTRIGENOMICA
VARIABILITATEA GENETICA A POPULATIILOR
UMANE SI DIETA
• Cantitatea si functiile proteinelor -> alterate prin mutatii genice=
SNP
• mutatiile -> pot afecta conversia codului genetic in proteine.
• polimorfismul genetic= variatii ale secventei de ADN, in regiuni
non-transcriptibile ale genelor, afectand controlul transcriptiei
genice, stabilitatea ARNm sau rata de translatie.
• Polimorfismul genetic cu semnificatie nutritionala are consecinte
importante asupra sanatatii umane.
• Ex. cerintele nutritionale pentru folatii alimentari.
– mutatia genei MTHFR prin inlocuirea C-> T, determina alanina ->
valina. =>reduce termostabilitatea enzimei.
– mutanti homozigoti sintetizeaza MTHFR cu activitate scazuta+
niveluri plasmatice ale homocisteinei,-> risc  de aparitie a
aterosclerozei.
• SNP=> substituirea unui nucleotid din codonul 491 al genei apo – E
-> mareste transcriptia genei apo - E, sporind semnificativ riscul
dezvoltarii maladiei Alzheimer
Alti factori implicati in studiul Nutrigenomicii
 Stilul de viata modern
 Statusul nutritional (deficienta sau exces)
 Comportament nutritional (preferinta pentru
un anumit tip de aliment)
 Comportamentul nutritional religios
 Regimul dietetic vegetarian
 Diferentele nutritionale demografice
 Diferentele nutritionale interpopulationale
 Factori de mediu (tropical, mediteranean, etc)
 Venitul familial (calitatea alimentatiei)
 Cultura alimentatiei
Nutrigenetica - perspective
 Perspectivele nutrigenomicii includ dezvoltarea dietelor
personalizate, obtinute prin inginerie genetica, ar reduce
substantial riscul dezvoltarii unor afectiuni: DZ tip II, bolile
cardiovasculare sau anumite forme de cancer
 Aplicarea tehnologiei genomice in domeniul nutritiei umane
=> un aliment sau nutrient moduleaza expresia fenotipica a
consumatorului (fenotipul nutritional).
 In concluzie, tehnologiile de nutritie genomica pot fi
personalizate in functie de secventa genomica individuala,
variabilitatea individuala, susceptibilitate individuala pentru
anumite afectiuni, etc
 Odata cu elucidarea mecanismelor prin care nutrientii
influenteaza expresia genica, vom putea intelege bazele
fiziopatologice a unor afectiuni precum hipertensiunea
arteriala, cancerul, bolile cardiovasculare sau alte afectiuni
cronice multifactoriale