Transcript Diabetul zaharat: O chemare la acţiune 2007… diabetul zaharat – Prima cauza de orbire – Prima cauza de insuficienta renala si boala renala.

Diabetul zaharat:
O chemare la acţiune
2007… diabetul zaharat
– Prima cauza de orbire
– Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita
dializa si transplant
– Prima cauza de amputatie
– 2–4 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de
nediabetici
– 15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici
– A 6-a cauza de deces dintre toate bolile
The Centers for Disease Control and Prevention, USA
Proiectii globale ale epidemiei de diabet:
2007-2030 (milioane)
Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007
~90% dintre persoanele
cu diabet zaharat de tip 2
sunt supraponderale sau
obeze
World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity
Mortalitatea diabeticilor este dubla fata de
nediabetici
Ratio 2.5
Ratio 2.2
Ratio 2.1
35
32.0
30
26.9
26.9
Mortality Rate25
(Deaths per
1000
patient years)
20
Control
Diabetes
15.5
15
10.8
12.5
10
5
0
10,025 61
6629 279
(Patient Numbers)
631
24
Paris
Whitehall
Helsinki
Prospective Study Policemen Study
Study
Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.
Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora
de mortalitate
Fifth leading cause of death after infections,
CVD, cancer, and accidents
Excess mortality
attributable to diabetes (%)
10
8.8
8.6
9
Men
Women
8
6.9
6.6
7
6.0
6
6.1
5.1
5.4
4.8
5
4
3
3.4
2.2
2.5
2
1
0
Africa
Americas
Eastern
Mediterranean
Europe
Southeast
Asia
Western
Pacific
Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:2130–5
Supravieţuirea post-IM la femeile şi bărbaţii
diabetici este mult mai mică decât la non - diabetici
100
90
80
70
60
50
40
Bărbaţi
n=1628
n=228
% supravieţuitorilor
% supravieţuitorilor
Diabetici
Non-diabetici
100
90
80
70
60
50
40
0 10 20 30 40 50 60
Femei
n=568
n=15
6
0 10 20 30 40 50 60
Luni Post-IM
Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-543.
Riscul coronarian este echivalent pentru diabetici
şi pentru nediabeticii cu un IM in antecedente
Incidenţa IM fatal şi non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmărire
într-o cohortă finlandeză
P < 0.001
P < 0.001
Incidenţa în %
50%
45.0%
40%
P < 0.001
30%
20%
20.2%
18.8%
10%
3.5%
0%
Cu IM
Fără IM
Fără Diabet
Fără IM
Cu IM
Cu Diabet
Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234
Creşterea numărului de decese datorită
Diabetului
140
Accident vascular cerebral
Boală Cardiovasculară
Cancer
Diabet
130
120
110
100
90
80
70
60
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
Anul
McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.
Design-ul cursului
• Background fiziopatologic
• Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de
intoleranta la glucoza
• Diagnosticul diabetului
• Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie
naturala
• Tratamentul diabetului zaharat
• Complicatiile acute specifice ale DZ
• Complicatiile cronice
• Obezitatea
• Dislipidemiile
• Hiperuricemiile
• Sd. metabolic
Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi
fiziologie
Insulele Langerhans
• 800.000 – 1.500.000
• 1 – 2 % din masa
pancreatică totală
• Celule: A, B, C, D
Insulinosecreţia normală, bifazică
prima
Plasma insulin (pmol/l)
400
A doua
fază
fază
300
200
100
0
0
20
40
60
Time (min)
Adapted from Pratley RE, Weyer C. Diabetologia 2001; 44: 929–45.
80
100
120
ROLUL CENTRAL AL CANALELOR
KATP IN INSULINOSECRETIE
SEMNIFICAŢIA FIZIOLOGICĂ
A CELULELOR BETA
Celula -pancreatică funcţionează
ca un senzor energetic
Glucokinaza
Metabolismul
glucozei
ATP
Declanşarea
insulino-secreţiei
INCHIDEREA CANALULUI KATP PRIN
LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA
UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1
Secreţia insulinei
• Pulsatorie
• Bifazică
Insulinosecreţia fiziologică – profil 24 ore
90
70
50
30
10
-10









oral
intravenous


 





-30
0
15
30 45 60
TIME (min)
75

200

D INSULIN (mU/L)
D GLUCOSE (mg/100ml)
INSULIN SECRETION FOLLOWING
INTRADUODENAL OR INTRAVENOUS GLUCOSE

150
100

90
Gut factors termed ‘incretins’


50
0

0


15

30



45 60
TIME (min)
75


90
McIntyre et al 1964
A DOUA CALE INSULINOSTIMULATORIE
INDEPENDENTA DE CANALELE KATP
Mecanism
insulinosecretor
“de avarie”
N
Vezicule de Ca2+
PKC
PKA
Esteri Acetil CoA
cu lant lung
GLP-1
Exocitoza
insulinei
Acizi grasi cu lant lung
(acid palmitic acid miristic)
Intestin
PKA - Proteinkinaza A
PKC – Proteinkinaza C
Controlul hormonal al glicemiei
Insulina
Efect net: scăderea glicemiei
Hormoni de contrareglare
Efect net: creşterea glicemiei
 înlăturării glucozei din sânge
- intrării glucozei în celule
- glicogenezei
 eliberării glucozei din depozite
- glicogenolizei
- gluconeogenezei
- lipolizei şi cetogenezei
- catabolismului proteic
 înlăturării glucozei din sânge
- intrării glucozei în celule
- glicogenezei
 eliberării glucozei din depozite
- glicogenolizei
- gluconeogenezei
- lipolizei şi cetogenezei
- catabolismului proteic
Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă
La nivel de prereceptor
•
Insulină anormală
•
Degradarea crescută a insulinei
•
Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali
La nivel de receptor
•
Scăderea numărului de receptori
•
Receptori anormali
•
Alterarea unor funcţii ale receptorului
( activităţii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)
La nivel postreceptor
•
Alterări ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)
•
Defecte ale enzimelor i.c. implicate în metab. intermediare
CĂI DE ACŢIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN
insulina
Rc. Insul.
IRS
MAPK
Pi3 - Kinaza
↑migrare, prolif. cel.
mus. netede
↑NO, vasodilatatie
↑sintezei matriciale
Ef. aterogenic
Ef. anti ATS
scazut
In cazuri de IR sau
insulino defic.
crescut
King GL, 1999
DZ tip 2 – deficitul insulinosecreţiei
postprandiale
800
insulinosecretie (pmol/min)
Persoane nediabetice
DZ tip 2
600
400
200
0
6 am
10 am
2 pm
6 pm
10 pm
2 am
6 am
timp
Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783
Diagnosticul diabetului zaharat
• La bolnav simptomatic
- cu simptome tipice de diabet zaharat
- cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau
cronice)
• La bolnav asimptomatic
- intimplator
- bilant al starii de sanatate
- in cadrul unui screening
. populational
. pe grupuri de risc
Diagnosticul clinic al DZ
• Poliurie
• Polidipsie
• Polifagie
• Scădere ponderală
• Astenie
CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL
DIABETULUI ZAHARAT
• simptome
clasice de diabet + glicemie
întâmplătoare  200mg/dl (11,1 mmol/l)
plasmatică
- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia şi
scăderea inexplicabilă în greutate;
- glicemia “întâmplătoare” se referă la recoltare fără relaţie cu ultimul prânz.
Sau
• glicemie plasmatică pe nemâncate  126mg/dl (7,0 mmol/l);
- starea “pe nemâncate” (fasting sau à jeun) este definită la minim 8 ore de la
ultima ingestie calorică.
Sau
• glicemie plasmatică  200mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore de la
ingestia de glucoză în cadrul unui test de toleranţă la
glucoză (TTGO);
- testul se execută utilizând 75g de glucoză dizolvate în 300 ml apă.
În absenţa unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare
metabolică, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei
plasmatice pe nemâncate într-o altă zi.
Criterii de interpretare a glicemiei bazale
• 70-110 mg/dl – normal
• 110-125 mg/dl – glicemie bazală modificată
• ≥ 126 mg/dl – diabet zaharat probabil; confirmarea
se face după a doua dozare la bolnavul asimptomatic
Criterii de interpretare a TTGO
Glicemie în plasma venoasă
Diabet zaharat
- bazal
- la 2 h după glucoză
Scăderea toleranţei la glucoză
- bazal
- la 2 h după glucoză
Normal
- bazal
- la 2 h după glucoză
≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
< 126 mg/dl (7 mmol/l)
≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi
< 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
< 110 mg/dl (7 mmol/l)
< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)
VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT ŞI
ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE
Sânge integral
venos
capilar
mg/dl (mmol/l)
Plasma
venoasă
mg/dl (mmol/l)
Diabet zaharat
Pe nemâncate sau
La 2 ore după glucoză
 110 (6,1)
 180 (10,9)
 110 (6,1)
 200 (11,1)
 126 (7,0)
 200 (11,1)
Scăderea toleranţei la glucoză
Pe nemâncate şi
La 2 ore după glucoză
< 110 (<6,1) şi
 120 (6,7)
< 110 (<6,1) şi
 140 (7,8)
< 126 (<7,0) şi
 140 (7,8)
 100 (5,6) şi
< 110 (<6,1)
 100 (5,6) şi
< 110 (<6,1)
 110 ( 6,1) şi
< 126 (<7,0)
Glicemie bazală modificată
Pe nemâncate
CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT
Tip 1 (distrucţia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficienţa
absolută)
autoimun
idiopatic
Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenţei cu relativă insulinodeficienţă
până la defect predominant de secreţie cu sau fără insulinorezistenţă)
Alte tipuri specifice
defecte genetice ale funcţiei celulei beta
defecte genetice ale acţiunii insulinei
boli ale pancreasului exocrin
endocrinopatii
indus de administrarea de medicamente sau chimice
infecţii
forme rare de diabet mediat imun
alte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul
Diabetul gestaţional
Masa cel β in dinamica
proliferare
neogeneza
hypertrofie
apoptoza
Masa cel-β
atrofie
Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.
Patogeneza diabetului zaharat de tip 1
•
•
•
•
•
Autoimunitate
Progresia distructiei beta celulare
Insuficienta functiei beta celulare
Dependenta de insulina exogena
Risc de ceto acidoza
Etiopatogenia DZ 1 autoimun
• Predispoziţie genetică
• Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)
• Activare autoimună  insulită
• Scăderea capacităţii β-secretoare; afectarea fazei secretorii
iniţiale, dar insulinemia plasmatică este normală
• Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută,
hiperglicemie, apar simptomele
• Apariţia complicaţiilor
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 15 of 48
Pathogenesis of type 1 diabetes
Trigger
Genetic
Immunological
abnormalities
Beta-cell
mass
Clinical
diabetes
Pre-diabetes
‘Honeymoon’
Chronic
phase
Time (months - years)
Slides current until 2008
Factorii de risc implicaţi în patologia
diabetului zaharat tip 2
vârstă (ani)
20
Normal
30
Gene
Insulino-rezistenţă
Ambient
40
Deficienta de secretie
a insulinei
• Diabetogene
– primare
– secundare
• Gene legate de diabet
50
• Obezitate
• Dietă
• Activitate fizică 60
Diabet tip II
Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.
Peste 80% dintre pacientii care evolueaza spre
diabet zaharat de tip 2 sunt insulino-rezistenti
Insulin sensitive;
low insulin secretion (16%)
Insulin resistant;
low insulin secretion (54%)
Insulin sensitive;
good insulin
secretion (1%)
83%
Insulin resistant;
good insulin secretion
(29%)
Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.
ACANTHOSIS NIGRICANS
Diagnosis and types
Insulin and glucose disposal
Curriculum Module II-1
Slide 8 of 48
Gluconeogenesis
Glycogenolysis
Glycogen synthesis
Insulin
Blood glucose
Glycogen
synthesis
Glucose uptake
Free fatty acid release
Slides current until 2008
Diagnosis and types
Insulin deficiency in
type 1 diabetes
Curriculum Module II-1
Slide 9 of 48
Glucose uptake
Glycogenolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Ketone production (fatty acids)
Blood glucose
Glucose uptake
Protein degradation  amino acids
Triglyceride degradation  fatty acids
Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 10 of 48
Insulin insensitivity in
type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Blood glucose
Glucose uptake
Protein degradation  amino acids
Slides current until 2008
Diagnosis and types
Curriculum Module II-1
Slide 11 of 48
Insensitivity to insulin in
type 2 diabetes
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Blood glucose
Glucose uptake
Protein degradation  amino acids
Glucose uptake
Slides current until 2008
Diagnosis and types
Effect of insulin resistance in
type 2 diabetes
Curriculum Module II-1
Slide 12 of 48
Glucose uptake
Glycolysis
Gluconeogenesis (amino acids)
Blood glucose
Converted to triglycerides
Glucose uptake
Protein degradation  amino acids
Glucose uptake
Slides current until 2008
Patofiziologia diabetului zaharat
de tip 2
Impaired insulin secretion
Hyperglycemia
Unsuppressed glucose production
Impaired insulin action
Decreased glucose uptake
Impaired insulin action
Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?
Normal
IGT*
Type 2 diabetes
Insulin
resistance
Increased insulin
resistance
Insulin
secretion
Hyperinsulinemia,
then -cell failure
Postprandial
glucose
Abnormal
glucose tolerance
Fasting
glucose
Hyperglycemia
*IGT = impaired glucose tolerance
Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000.
Indicaţiile screening-ului pentru DZ la subiecţii
asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale
• Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani
• Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la intervale
mai scurte la:
- persoane cu IMC ≥ 27 kg/m2
- cei care au rude de gradul I cu DZ
- grupuri etnice cu risc crescut
- femeile care au născut copii cu greutatea peste 4,5 kg
- femeile care au avut diabet gestaţional
- hipertensivii
- cei cu HDL  35 mg/dl şi/sau trigliceride ≥ 250 mg/dl
- cei cu GBM sau cu STG la testări anterioare
Patogeneza diabetului zaharat de tip 2
• Boala poligenica
• Hiperinsulinemia
• Malnutritie fetala
formarii celulelor
beta
• Copil cu greutate mica la nastere
• “thrifty gene”
• 7% scaderea celuilelor beta/an
Etiopatogenia DZ 2
•
•
•
•
•
Factori genetici – transmitere poligenică
Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei
Hiperinsulinism funcţional
Deficienţă în secreţia insulinică  hiperglicemie persistentă
Tulburări insulinosecretorii
-  caracterului pulsator al insulinei
- dispariţia “fazei precoce” a răspunsului insulinic
- întârzierea secreţiei de insulină
• Scăderea absolută a secreţiei insulinice 
 DZ 2 insulinonecesitant
DECLINUL FUNCŢIEI BETA-CELULARE ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Funcţia beta celulară (%)
100
75
50
IFG/IGT
DZ tip 2
25
-10
-6
-2
0
2
6
10
14
Ani de la diagnostic
Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)
UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.
-Cell Function
100
75
-Cell
function
(%)
50
IGT
25
Postprandial
Hyperglycemia
Type 2 Diabetes
Phase III
Type 2
Diabetes
Phase I
Type 2
Diabetes
Phase II
0
-12
-10
-6
-2
0
2
6
10
14
Diagnosis
Years from diagnosis
Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS.
Lebovitz H. Diabetes Rev 1999;7:139–153.
Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl):S21-S25.
Numeroşi factori contribuie la declinul progresiv
al funcţiei celulei β pancreatice
Hiperglicemie
(glicotoxicitatea)
Insulinorezistenţă
Glicarea
proteinelor
Celula β
“Lipotoxicitate”
(creşterea AGL, Tg)
Pierderea masei β celulare in istoria naturala a DZ2
Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.
INSULINOREZISTENTA SI
INSULINODEFICIENTA IN DZ 2
Insulin
Resistance
Type 2
Diabetes
Insulin
Concentration
-cell
Dysfunction
β-cell Failure
Insulin
Resistance
Euglycaemia
Normal
IGT ± obesity
Diagnosis of
type 2 diabetes
Progression of
type 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68
Epidemiologia şi riscul CV în diabet
Diabet
STG
Risc pentru
ochi, rinichi,
nervi
Risc
CV
Limita glicemiei
normale
Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV
Gerstein H. 2003
Type 2 DM is the Tip of the Iceberg
Type 2 Diabetes Mellitus
Stage III
Stage II
Macroangiopathy
Microangiopathy
Postprandial
plasma glucose 
Glucose production 
Glucose transport 
Insulin secretory deficiency
Impaired
glucose
tolerance
Stage I
Normal
glucose
tolerance
Lipogenesis
Obesity
Waist/hip ratio
Atherogenesis
Hyperinsulinemia
TG
HDL
Insulin
resistance
Diabetes Genes
HTN
Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.
The Metabolic Syndrome: Historical
Perspective
1988: Syndrome X
Insulin
Resistance
Glucose
Hyperinsulinemia
Intolerance
 TG
 HDL-C Hypertension
Coronary Heart Disease
Reaven G. Diabetes 1988;37:1565-1607.
The Metabolic Syndrome:
Current Perspective
Body Size
 BMI
 Central Adiposity
Insulin Resistance
+
Hyperinsulinemia
Glucose
Metabolism
± Glucose
intolerance
Uric Acid
Dyslipidemia Hemodynamic
Metabolism
Novel Risk
Factors
 TG
 SNS activity
 PP lipemia
 Na retention
 HDL-C
Hypertension
 PHLA
Small, dense LDL
 CRP
 PAI-1
 Fibrinogen
 Uric acid
 Urinary
uric acid
clearance
Coronary Heart Disease
Adapted from Reaven G. Drugs 1999;58(suppl):19-20 with permission from WolthersKluwer Health.
Defining the metabolic syndrome
WHOa
EGIRb
NCEPc
IDFd
Insulin
resistance
&/or  FPG
Insulin resistance
 FPG
Central
obesity
Central
obesity
 BP
 TG,  HDL-C
Microalbumin
uria
(hyperinsulinaemia
Plus 2 or more of
Central
Central obesity
obesity
 FPGe
 BP
 BP
 BPe,f
 TG,  HDLCf
 TG
 TGf
 HDL-C
 HDL-Cf
aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin resistance;
cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes Federation
eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or treatment
Eschwege E. Diabetes Metab 2003;29:6S19-27; International Diabetes Federation
Metabolic Syndrome Increases Risk for CHD
and Type 2 Diabetes
High
LDL-C
Metabolic
Syndrome
Type 2
Diabetes
Coronary Heart Disease
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in
Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.
OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI DZ
• Mentinerea sau obtinerea unei stari generale bune, a unei
calitati optime a vietii
• Disparitia sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie
• Atingerea tintelor controlului metabolic fara riscuri
• Realizarea unei HbA1c <6,5
• Normalizarea TA la hipertensivi
• Normalizarea tabloului lipidic
• Prevenirea complicatiilor DZ
• Prelungirea duratei de supravietuire pina la media
nediabeticilor, in conditii bune
OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL
DIABETULUI ZAHARAT
Bun
La limită
Precar
80-110 (4,4-6,1)
100-145 (5,5-8,0)
111-140 (6,2-7,8)
146-180 (8,1-10,0)
> 140 (>7,8)
> 180 (>10,0)
HbA1c (%)
< 6,5
6,5-7,5
> 7,5
HbA1 (%)
< 8,00
8,0-9,5
> 9,5
< 200 (< 5,2)
200-250 (5,2-6,5)
> 250 (>6,5)
< 150 (< 1,7)
150-200 (1,7-2,2)
> 200 (> 2,2)
< 25,4
< 24,0
25,0-27,0
24,0-26,0
> 27,0
> 26,0
Glicemia (autodeterminare)
pe nemâncate/preprandial
postprandial [mg/dl (mmol/l)]
Colesterol seric total
mg/dl (mmol/l)
Trigliceride
mg/dl (mmol/l)
Index masă corporală (kg/m2)
B
F
Glicozilarea neenzimatică a proteinelor
• Proporţională cu - conc. glucozei din sg.
- durata menţinerii ei
• Glucoză + Proteină  Bază Schiff  Produs Amadori 
AGE (advanced glycation end-products)
- stabili
- se acumulează ca atare (  RD, ND, îmbătrânire )
- au locusuri specifice de acţiune
- pot fi identificaţi în diferite structuri datorită
fluorescenţei lor caracteristice
Hemoglobina glicată
• Evaluează controlul pe termen lung al diabetului (4-6 săpt.)
• ”memorie diabetică de lungă durată”
• Subfracţiuni: A1a, A1b, A1c
• Valori normale: Hb A1 = 8%
HbA1c = 4-6%
• Determinarea Hb A1c - cromatografic
- colorimetric
- radioimunologic
Corelaţii între valorile A1c şi glicemie
A1c (%)
6
7
8
9
10
11
12
Media nivelelor glicemice
135 mg/dl (7,5 mmol/l)
170 mg/dl (9,5 mmol/l)
205 mg/dl (11,5 mmol/l)
240 mg/dl (13,5 mmol/l)
275 mg/dl (15,5 mmol/l)
310 mg/dl (17,5 mmol/l)
345 mg/dl ( 19,5 mmol/l)
ADA. Tests of glycemia in diabetes.
Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S106-S108.
Triada explorarii glicemice
FPG
Fasting Glucose
PPG
Glucose
TRIADE
HbA1c
Postprandial
glucose
Componentele cresterii HbA1c
Uncontrolled Diabetes HbA1c 8%
Basal hyperglycaemia
contributes ~2%
Plasma glucose (mg/dL)
300
Post-prandial
hyperglycaemia
contributes HbA1c ~1%
Post-prandial
hyperglycaemia
Fasting
hyperglycaemia
200
100
Normal
HbA1c ~5%
0
6

B
12

L

D
18
Time of day (h)
B=breakfast; L=lunch; D=dinner.
Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.
24
6
DCCT: microvascular complications
stratified by HbA1c
Risk of retinopathy progression vs. mean HbA1c
Mean HbA1c = 11%
Progression rate
per 100 patient-years
24
10%
9%
20
16
12
8%
8
4
7%
0
1
2
3
4
5
6
DCCT study time (y)
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.
7
8
9
DCCT: glycaemic control with conventional
and intensive insulin treatment
Intensive group:
0.45
Mean HbA1c 7.1%
Mean blood glucose 8.6 mmol/l
Density estimate
0.40
0.35
Conventional group:
0.30
Mean HbA1c 9.0%
Mean blood glucose 12.8 mmol/l
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
5
6
DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.
7
8
9
10
11
12
Glycosylated haemoglobin (%)
13
14
Glycaemic control throughout EDIC
Conventional group
12
Intensive group
HbA1c %
10
8
6
p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08
DCCT
Closeout
1
2
3
4
EDIC year
EDIC Group. Diabetes Care 1999;22:99–111.
5
p=0.04
p=0.58
p=0.83
6
7
8
Sustained risk reduction from
improved control
Conventional group
0.5
Cumulative incidence
Intensive group
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
1
2
3
4
EDIC study time (y)
DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.
5
6
7
ECHILIBRUL ENERGETIC
•Glucide
•Metabolismul bazal
•Lipide
•Efort fizic
•Proteine
•TEF
• Macronutrienţi (trofine calorigene)
- glucide
- proteine
Surse de energie
- lipide
• Micronutrienţi (trofine necalorigene)
- vitamine - liposolubile
- hidrosolubile
- minerale - macroelemente
- microelemente
• Apa (hidratare)
Apetitul, foamea şi saţietatea constituie trei poli opuşi
ai necesităţii fiziologice de supravieţuire.
• Foamea reprezintă dorinţa şi necesitatea imperioasă de a ingera
alimente, în special energetice, fară discriminare.
• Saţietatea constituie senzaţia de plenitudine sau de satisfacţie,
atât fizică cât şi psihică, dată de ingestia alimentelor.
• Apetitul este o dorinţă pentru un anume aliment bogat într-o
varietate de nutrimente cum ar fi proteine, carbohidraţi. Apetitul are
o conotaţie personală care ţine de un model cultural de alimentaţie
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE
• CANTITATIVE – pentru populaţia sănătoasă există standarde, repere
pentru categorii de indivizi în funcţie de vârstă, sex şi activitate fizică.
• CALITATIVE
- în funcţie de repartiţia nutrimentelor în raţia energetică
- ţin cont de anumite caracteristici pentru fiecare categorie de
nutriment energetic
- proporţia P animale/vegetale
- proporţia acizi graşi saturaţi/mononesaturaţi/polinesaturaţi
- indexul glicemic al alimentelor (puterea hiperglicemiantă)
NECESARUL CALORIC ŞI DE PRINCIPII
ALIMENTARE LA DIFERITE VÂRSTE
Vârsta
Greutate
Necesar caloric
(kcal/zi)
Necesar de
proteine (%)
Necesar de
glucide (%)
Necesar de
lipide (%)
 1 an
7,3
820
1 – 3 ani
13,4
1300
15
55
30
4 – 6 ani
20,2
1830
14
54
31
7 – 9 ani
28,1
2190
13
55
32
Băieţi 10 – 12 ani
36,9
2600
13
55
32
Băieţi 13 – 15 ani
49,9
2490
13
58
32
Băieţi 16 – 19 ani
54,4
2310
13
58
30
Bărbaţi adulţi
(activitate medie)
65,0
2900
13
58
30
Femei adulte
(activitate medie)
55,0
2200
13
58
30
Femei gravide
(ultimile 5 luni)
-
+350
15
57
28
+550
14
57
29
Femei care alăptează
(primele 6 luni)
CARACTERELE MACRONUTRIENŢILOR
Proteine Glucide Lipide
Saţietate
Suprimarea senzaţiei de foame
Aport energetic (kcal/g)
% din aportul energetic zilnic
Capacitatea de depozitare
Căi metabolice spre alte compartimente
Autoreglarea (capacitatea de stimulare a
oxidării în cazul aportului excesiv)
+++
+++
4
+
±
+
+++
++
+++
4
++
+
+
++
±
±
9
+++
+++
0
0
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE
• DENSITATE ENERGETICĂ
- procentajul de kcal pentru 100 g de aliment
- determinant esenţial al saţietăţii
- este invers proporţională cu volumul alimentelor
- cu cât un aliment este mai sărac în lipide densitatea sa energetică
este mai
mică
DENSITATE NUTRIŢIONALĂ
- conţinutul în nutrimente nonenergetice (sau de proteine) pentru 100 kcal de
aliment
- pentru fiecare porţie de 100 kcal este preferabil ca densitatea nutriţională să
fie înaltă
- un aliment având o densitate nutriţională optimă pentru un nutriment dat va
conţine o mare cantitate din acel nutriment şi un slab aport de lipide.
ALIMENTAŢIA SĂNĂTOASĂ – 5 CRITERII
• Adecvată – alimentele consumate să aducă nutrienţi esenţiali, fibre şi
energie în cantităţi suficiente pentru menţinerea sănătăţii şi a greutăţii
corpului.
• Echilibrată – nu trebuie să prevaleze un nutriment sau aliment în
defavoarea altuia (respectarea proporţiilor).
• Controlată caloric – se referă la aportul energetic care trebuie să
corespundă nevoilor metabolice; astfel se asigură controlul greutăţii
corporale.
• Moderată – atenţie la posibile excese alimentare precum sarea, grăsimile,
zahărul sau alt component peste anumite limite.
moderaţie, nu abstinenţă!
• Variată – evitarea consumului unui anumit aliment, chiar înalt nutritiv, zi
după zi, pentru perioade lungi de timp.
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (AHA)
• Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă, 6-11 porţii/zi;
aceste alimente oferă glucide complexe, fibre alimentare, riboflavină, tiamină,
niacină, fier, proteine, magneziu şi alţi nutrienţi;
• Legume, zarzavaturi, cartofi, 3-5 porţii/zi;
aceste alimente conţin fibre,
vitamina A, vitamina C, folaţi, potasiu şi magneziu. Se recomandă a fi folosite, de câte
ori este posibil, proaspete şi crude.
• Fructe, 2-4 porţii/zi;
sunt o sursă bogată de fibre, vitamina A, vitamina C şi
potasiu. Se recomandă a fi consumate, pe cât este posibil, crude şi proaspete.
• Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase, 2-3
porţii/zi; aceste alimente sunt bogate în proteine, fosfor, vitamina B6, vitamina
B12, zinc, magneziu, fier, niacină şi tiamină. Se recomandă consumul de carne de pui,
curcan, carne slabă de porc sau de vită şi peşte.
• Lapte, iaurt, brânză, 2-3 porţii/zi;
aceste produse au avantajul de a fi
bogate în calciu, riboflavină, proteine, vitamina B12, iar când sunt fortificate şi în
vitamina D şi A.
• Grăsimi, uleiuri şi dulciuri, moderat,
zahărul şi grăsimea sunt bogate
caloric dar, în acelaşi timp, sunt sărace în nutrimente, ceea ce justifică limitarea
consumului lor.
RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (OMS)
• Lipide
- lipide saturate
- lipide mononesaturate
- lipide polinesaturate
- colesterol
• Glucide
• Proteine
• NaCl
 30%
7-10%
10-15%
 10%
 300 mg/zi
50-55%
15-20%
 5 g/zi
ECHIVALENŢE ALIMENTARE CANTITATIVE
PENTRU O PORŢIE
Alimentele
Echivalenţele cantitative pentru o porţie
Pâine, cereale, orez, paste
făinoase, mămăligă
1 felie de pâine, ½ cană* cereale, orez sau paste
făinoase (fierte), 1 biscuit
Legume, zarzavaturi, cartofi
½ cană vegetale proaspete sau fierte, 1 cană
legume frunze fierte, ½ cană zarzavaturi fierte,
¾ cană suc de roşii, 1 cartof mijlociu
Fructe
1 fruct mediu (măr, banană, portocală), ½
grapefruit, ¾ cană suc, ½ cană cireşe, 1 felie
medie de pepene, 1 ciorchine mijlociu de
strugure
100g carne gătită, 1 ou, ½ cană leguminoase
uscate fierte
Carne, peşte, fasole boabe, ouă
şi fructe oleaginoase
Lapte, iaurt, brânză
1 cană de lapte sau iaurt, ½ cană brânză de vacă,
50g telemea
Grăsimi, uleiuri şi dulciuri
1 linguriţă* ulei, margarină, unt sau zahăr
Câte porţii din fiecare etaj al piramidei
ar trebui să consumaţi zilnic?
Pentru 1.600 kcal.
1 porţie
1 uncie
Pentru 2.200 kcal.
Pentru 2.800 kcal.
CONŢINUTUL PROTEIC AL DIVERSELOR
GRUPE DE ALIMENTE
Alimentul
Proteine
(g/100g aliment consumabil)
1. Carne ( vită, porc, pasăre, peşte)
15-22
2. Mezeluri ( salam, cârnaţi, şuncă)
10-20
3. Brânzeturi
15-30
4. Lapte de vacă
3,5
5. Ouă
14
6. Pâine
7-8
7. Paste făinoase, gris, orez, făină de grâu
9-12
8. Fasole, linte, mazăre, soia (boabe uscate)
20-34
9. Nuci
17
CONŢINUTUL DE AMINOACIZI ESENŢIALI
Fasole
Combinaţie
cereale +
leguminoase
5,3
5,2
5,25
3,8
4,6
4,2
4,4
7,3
6,0
9,0
7,6
8,4
3,1
6,4
4,8
3,9
7,2
5,55
13
1,6
1,3
1,3
2,3
1,0
1,65
Triptofan
3,5
1,2
1,3
3,8
1,5
1,0
1,25
Valină
10
4,8
4,8
1,6
6,3
4,6
5,45
Aminoacid
g/100 g
necesar
mg/kg/zi
grâu
Soia
Fenilalanină
14
4,9
4,9
4,0
10,5
3,6
4,5
Leucină
14
7,3
Lizină
12
Metionină +
cistină
Izoleucină
Cartof Orez
CONŢINUTUL LIPIDIC AL DIVERSELOR GRUPE
DE ALIMENTE
Lapte şi Leguminoase
Alte
produse uscate şi fructe Ouă
alimente
lactate
oleaginoase
Tipuri de acizi
graşi
Carne
Uleiuri
şi alte
grăsimi
Acizi graşi
saturaţi
39
34
20
2
2
3
Acizi graşi
mononesaturaţi
35
48
8
4
2
3
Acizi graşi
polinesaturaţi
18
68
2
6
2
6
Acizi graşi
Natura grăsimii
Porc
Vită
Pasăre
Unt
Ouă
Porumb
Soia
Măsline
1. Acizi graşi saturaţi
- butiric
5,5
- capric
3
- lauric
2
3,5
- miristic
1,5
3
7
12
- palmitic
27
29
25
28
25
12,5
11,5
13
- stearic
13,5
21
6
13
10
2,5
4
2,5
- arahic
0,5
0,5
2. Acizi graşi mononesaturaţi
- palmit oleic
3
3
8
3
- oleic
43,5
41
36
28,5
50
29
24,5
74
- linoleic
10,5
2
14
1
10
55
53
9
- linolenic
0,5
0,5
2
0,5
7
0,5
3.
Acizi
polinesaturaţi
1
graşi
138
126
115
100% Glucoză
100% Pâine albă
91-99%
80-90%
70-79%
Exemple de
index glicemic
Piure de cartofi
Morcovi
Cornflakes
Miere
Pâine integrală
Orez
Cartofi
Pâine albă
Banane
60-69% Muesli
Biscuiţi
Patiserie
Spaghete fierte 5 min
50-59% Chipsuri
Zaharoză
Mazăre uscată
40-49% Portocale
Suc de portocale
Piersici
30-39% Îngheţată
Mere
Lapte, iaurt
Glucoza
Mierea
Cornflakes
Pâine integrală
Piure de cartofi
Muesli
Biscuiţi
80-90%
Cartofi
Banane
Zaharoză
70-79%
Chipsuri
60-69%
Macaroane
Spaghete fierte 15 min
Suc de portocale
50-59%
Mere, portocale
Iaurt
Îngheţată
Mazăre uscată
40-49%
Spaghete fierte 5 min
Piersici
Lapte
30-39%
Fructoză
10-19%
Arahide
Soia
20-29% Fasole păstăi
Fructoză
10-19% Arahide
Soia
REPARTIŢIA NUTRIMENTELOR PE
MESE
Glucide cu index
glicemic mic
Glucide cu index
glicemic mare
Mic dejun
Da
Prânz
Cina
Lipide
Proteine
Moderat
Moderat
(colesterol
alimentar)
Da
Da
Moderat
(după o masă
bogată în fibre)
Cantitate
redusă
Da
Moderat
Nu
Da
(acizi graşi
polinesaturaţi)
Da
Chevallier L, 2003
REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE
• Dieta prescrisă nu trebuie să fie nocivă:
- să aducă nutrimentele plastice şi energetice în cantităţi adecvate;
- valoare nutriţională bună.
• Modificări prudente ale obiceiurilor alimentare:
- obiceiuri determinate prin interogatoriul alimentar;
- evitarea producerii frustraţiilor inutile.
• Rezultate controlate periodic.
PRESCRIPŢII DIETETICE POSIBILE
• Prescripţia pozitivă a tuturor alimentelor indispensabile şi
echivalenţele lor
- lasă subiectului posibilitatea de a le adapta la gusturile şi obiceiurile sale
• Prescrierea în întregime a unui regim personalizat
- porneşte de la prescripţiile medicale
- ţine cont de datele şi preferinţele pacientului
- necesită o perioadă lungă de timp şi programe computerizate
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL
ZAHARAT
• Respectarea etapelor alcătuirii unei diete
• Atenţie distribuirea caloriilor pe cele 3 principii energetice şi
pe mese
• Suplimentarea cu vitamine şi minerale este necesară doar la
- pacienţii ce urmează un regim hipocaloric perioade lungi
de timp
- în condiţiile creşterii necesarului energetic (sarcină,
lactaţie, afecţiuni intercurente)
Cântarul – instrument indispensabil persoanei cu DZ!
ETAPELE ALCĂTUIRII UNEI DIETE
• Precizarea caracteristicilor generale ale dietei
• Calculul aportului caloric
• Distribuţia caloriilor pe cele trei principii energetice şi a
macronutrienţilor în grame.
• Alegerea alimentelor
• Distribuţia principiilor energetice pe numărul de mese
• Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie)
INDIVIDUALIZAREA DIETEI!
TRATAMENTUL DIETETIC ÎN
DIABETUL ZAHARAT TIP 2
Monitorizează
glicemia şi ±
medicaţie
Schimbă
stilul de viaţă
Restrânge caloriile
pentru normalizarea
greutăţii
Controlul glicemic
Creşte preocuparea
de selecţie a
alimentelor
Creşte
activitatea fizică
Modifică cant.
de grăsimi
ingerată
Respectă orarul
meselor
Valori ţintă – DZ tip 2 (IDF)
Risc
redus
Risc
arterial
Risc
microvascular
HbA1c (%)
≤ 6,5
>6,5
> 7,5
Glicemia à jeun/preprandial
mmol/l
mg/dl
≤ 6,0
< 110
> 6,0
≥ 110
≥ 7,0
> 125
≤ 5,5
< 100
> 5,5
≥ 100
>6
≥ 110
< 7,5
≥ 135
> 7,5
≥ 135
> 9,0
> 160
Automonitorizare
à jeun/preprandial
mmol/l
mg/dl
postprandial
mmol/l
mg/dl
IDF Guidelines. Diabet Med 1999;16:716-30
TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2
Aportul alimentar
de glucide
Insulinorezistenţă
Disfuncţie
-celulară
(↑secreţia de
glucagon)
Inhibitori de
α-Glucozidază
TZD
?
Metformin
Insulinodeficienţă
Declin cronic
β-celular
Sulfonilureice
?
Meglitinide
Hiperglicemie → progresia bolii
•
După DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40
New Drug Targets for Type 2 Diabetes
Nature 414, 821 - 827 (2001)
DIABETUL ZAHARAT TIP 2 –
OPŢIUNI TERAPEUTICE
disfuncţie -celulară
insulinorezistenţa
Metformin
TZDs
Sulfoniluree
Meglitinide
Hiperglicemie
inhibitori de
 glucozidază
insulinoterapie
TZD?
Digestia şi absorbţia HC
reducerea masei
-celulare
tratamentul obezităţii şi al dislipidemiei
CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE
MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE
• Control glicemic durabil
• Fără risc de hipoglicemie
• Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic
• Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă
• Regim simplu de dozare
• Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2
• Reducerea morbidităţii/mortalităţii
microvasculare
cardiovasculare
şi
Terapia în DZ tip 2
Tratament
nefarmacologic
ADO
monoterapie
Decompensare
metabolică acută
ADO
combinaţii
Insulină la culcare
+/- ADO
Insulinoterapie
INSULINOREZISTENTA SI
INSULINODEFICIENTA IN DZ 2
Insulin
Resistance
Type 2
Diabetes
Insulin
Concentration
-cell
Dysfunction
β-cell Failure
Insulin
Resistance
Euglycaemia
Normal
IGT ± obesity
Diagnosis of
type 2 diabetes
Progression of
type 2 diabetes
DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68
Type-2 Diabetes - A Question of Balance Non-Diabetic State
PERIPHERAL INSULIN
ß-CELL MASS
RESISTANCE
& FUNCTION
Diabetic State
Chris Rhodes Ph.D.
PNRI, Seattle, WA.
Ce este exact ?
“disfunctia βcelulara”
sau
Disfunctia progresiva a
celulei β
Reducerea masei
β celulare
sau
ambele
DZ TIP 2 – AFECŢIUNE PROGRESIVĂ
În evoluţie, majoritatea
persoanelor cu diabet vor
necesita insulină pentru
obţinerea controlului
glicemic optim!
SuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic
Sulfoniluree
Canale KATP
închise
glucoză
K+
Ca2+
Depolarizare
Secreţie de
insulină
Influx de
Ca2+ 
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
Caracteristicile principalelor SU utilizate în diabetul zaharat de tip 2
Compusul şi anul
introducerii pe piaţă
T½
(ore)
Durata de
acţiune (ore)
Doza zilnică
(mg)
Metaboliţi
Excreţia
Generaţia întâi
•Tolbutamid – 1956
•Clorpropamid - 1957
7
36-48
6-10
24-72
500-2000
100-500
Inactivi
Activi sau
nemodificat
Renală
Renală
Generaţia a doua
•Gliclazid – 1972
8
6-12
80-320
Inactivi
•Glipizid – 1971
•Glipizid GITS
2-4
2.5-5
5-20
Inactivi
Inactivi
•Gliquidona
1.3-1.5
16-24
Nivel const.
după câteva
zile
5-8
Renal 75%
Bilă 25%
Renal 80%
Bilă 20%
15-120
Inactivi
•Glibenclamid – 1969
15-20
20-24
2.5-20
•Glibenclamid micronizat
1.5-3.3
20-24
2.5-15
Inactivi sau
slab activi
Inactivi sau
slab activi
Generaţia a treia
•Glimepirid – 1995
7
12-24
2-8
2 metaboliţi –
unul activ
Renal 5%
Bilă 95%
Renal 50%
Bilă 50%
Renal 60%
Bilă 40%
Sulfamida
hipoglicemiantă
A
l
c
t
o
e
d
m
e
e
r
n
c
i
u
a
l
m
i
r
i
T
e
1
(
o
r
/
e
2
D
)
u
d
r
a
t
a
D
o
z
a
e
a
(
ţ
c
i
u
n
z
i
m
l
g
n
i
ă
c
E
)
l
e
e
i
m
u
(
i
r
%
i
n
a
n
a
r
r
R
ă
i
h
i
s
c
p
o
)
Sulfonilureice din generaţia I
T
o
C
l
S
l
o
u
G
b
r
l
l
u
p
f
i
t
r
o
b
a
o
n
e
m
p
i
n
i
l
c
d
a
u
l
m
r
a
i
e
i
m
d
c
i
e
d
i
n
O
r
i
D
i
a
g
e
n
a
b
n
e
z
i
r
e
n
7
e
ţ
a
i
s
e
a
3
I
Glibenclamid
micronizat
5
2
-
4
1
-
0
7
5
2
1
5
12-16
0
0
-
0
3
0
-
5
0
0
0
1
0
9
0
0
0
-
+
9
5
Minidiab
Glucotrol
6
Glucotrol XL
Gliclazida
Diamicron
Diaprel, Predian
12-14
Diaprel MR 30
Gliquidona
Glimepirida*
Glurenorm
Amaryl
i
n
s
f
u
l
i
i
i
n
n
d
e
m
e
i
e
x
i
i
)
s
.
t
e
n
ţ
a
u
n
o
r
e
f
e
c
t
+
70
+
60-70
+
5
80
+
+
5-40
2,5 - 20
Gliclazid MR
t
+
1,75 – 10,5
Glipizid GITS
a
+
+
++++
10
6-12
40-320
30 - 120
2
7
5-7
10-12
15-90
3-6
* Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia
d
+
+
50
2,5-15
Maninil 1,75; 3,5
Glipizid
0
I
Maninil, Daonil
Euglucon
d
6
e
p
e
r
i
f
e
r
i
c
e
(
s
c
ă
d
e
r
e
g
l
i
c
e
m
i
c
ă
c
u
m
i
n
i
m
ă
c
r
e
ş
t
e
r
e
a
MECANISMELE ACŢIUNII
ANTIHIPERGLICEMICE A METFORMINULUI
• Scăderea producţiei hepatice de glucoză prin diminuarea
glicogenolizei şi a gluconeogenezei
• Stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină
• Creşterea utilizării splanhnice a glucozei
• Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei Inhibiţia lipolizei şi
scăderea nivelelor de acizi graşi liberi, urmată de ameliorarea
ciclului Randle
• Mecanismele celulare ar fi :
 Creşterea legării insulinei de receptori
 Stimularea activităţii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici
 Amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea
transportului GLUT-4
 Creşterea activităţii glicogen sintetazei
CONTRAINDICAŢIILE METFORMINULUI ÎN TERAPIA
PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2
• Insuficienţă renală: creatinina serică  1.4 mg/dl la femei sau
 1.5 mg/dl la bărbaţi
• Insuficienţă cardiacă congestivă care necesită farmacoterapie
• Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori
valoarea superioară a normalului
• Bolnavii peste 80 ani dacă clearance-ul scade sub 70 ml/min
• Sarcina şi lactaţia
• Diabetul zaharat tip 1
• Persoanele dependente de alcool sau cu consum excesiv de
alcool
• Traumatisme severe, infecţii sistemice, şoc
• Deficit de vitamina B12
TIAZOLIDINDIONELE
• Activatori ai PPARγ
• Cresc insulinosensibilitatea la nivel adipocitar şi
hepatic
• Efecte pe metabolismul glucidic şi lipidic
• Efecte asupra adipogenezei şi homeostaziei energetice
• Implicare în inflamaţie şi aterotromboză
TZD + PPARγ
in celula adipoasa
•Stocaj mai eficient a AGL in adipocite
•  nivelul circulator al AGL
imbunatatesc metabolismul glucidic
in ficat si muschi
• protectie β-celulara de efectele
toxice ale AGL
• reduce “suprasarcina”pe
pancreas
• Reduction in insulin
resistance
• Improvement in β-cell
function
(delay disease progression)
Success of controlling
type 2 diabetes
Beneficiile fiziologice ale agonistilor PPARγ
PPARγ agonist
stocare mai eficienta a AGL
Mai putini AGL in
Pancreas
•imbunatateste
functia β-cel
Muschi
Ficat
• imbunatateste
actiunea insulinei
• creste captarea
glucozei
descreste
productia de
glucoza
DEFINITION OF INCRETINS
“Gut-derived factors that increase
glucose-stimulated insulin secretion”
In cret in
●
Intestine
Secretion
●
Insulin
Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.
Actions of GLP-1
Glucose
L cell
Enterocyte
Hypothalamus:
 Appetite
GLP-1
Pancreas:
 Insulin
 Glucagon
Stomach:
 Motility
Inhibitorii DPP-4
Aport
alimentar
Eliberare
de GLP-1
GLP-1 biologic activ
Inhibitor
DPP-4
GLP-1 inactiv
Rothenberg P et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39.
GLP-1 therapy:
Mimicking physiology
Source: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913
PHARMACOLOGIC AGENTS
Drug Class,
Research Name
DPP-IV Inhibitors
LAF237
MK-0431
BMS477118
GLP-1 Receptor
Agonists
Mimetics
Exendin-4
Analogues
NN2211
CJC-1131
ZP10
Albugon
Generic Name
Manufacturer
Status
Vildagliptin
Sitagliptin
Saxagliptin
Novartis
Merck
BMS
Phase 3
Phase 3
Phase 3
Exenatide
Amylin/Lilly
FDA-approved
Liraglutide
Not determined
Not determined
Not determined
Novo Nordisk
ConjuChem
Sanofi-Aventis
Human Genome
Sciences
Phase 2
Phase 2
Phase 2
Phase 2
Lineage relationships
during pancreatic
development
Duodenum
Endodermal precursor
Liver
Glucagon
Insulin
Endocrine precursors
Pancreatic precursor
?
Ductal
Exocrine precursor
Exocrine
Time
Jensen and Jensen, 2002.
SOURCES OF Β-CELLS FOR
TRANSPLANTATION
Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.
AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
Clasa
Sulfonilureice
Meglitinide
Biguanide
Avantaje
Cresc secretia de insulina
(diabetic normo sau
subponderal)
Pret scazut
Cresc secretia de insulina
(diabetic normo sau
subponderal)
Scad glicemia postprandiala
Mai putine hipoglicemii decit
sulfonilureicele
Nu determina hipoglicemie in
monoterapie
Nu determina crestere in
greutate
Efect potential benefic asupra
profilului lipidic
Amelioreaza utilizarea insulinei
(la obezi)
Dezavantaje
Hipoglicemie
Crestere in
greutate
Necesita doze
zilnice multiple
Scumpe
Efecte secundare
gastro-intestinale
Contraindicate in
afectiuni frecvente
la virstnici:
insuficienta renala,
insuficienta
cardiaca
AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO
(continuare)
Clasa
Avantaje
Inhibitori de
Nu determina hipoglicemie in
alfa-glucozidaza monoterapie
Nu determina crestere in
greutate
Absorbtie sistemica redusa
Scad glicemia postprandiala
Tiazolidindione Amelioreaza utilizarea
insulinei (la obezi)
Efect pozitiv asupra
trigliceridelor si HDL
u determina hipoglicemie in
monoterapie
Dezavantaje
Efecte secundare
gastrointestinale
Necesita multiple
doze zilnice
Determina o
scadere mai mica a
HbA1c decit alte
clase de
medicamente
Crestere in
greutate
Crestere a LDL
Necesita o
monitorizare
frecventa a
functiei hepatice
Scumpe
INDICATIILE INSULINOTERAPIEI in DZ2
Insulinoterapie definitiva
• DZ tip 1(LADA)
• DZ tip 2 la care medicatia orala in asociere si la doze
suficiente nu induce controlul glicemic propus
• Complicatii cronice evolutive
• Insuficienta hepatica
• Insuficienta renala
Insulinoterapie temporara
• Afectiuni acute: IMA, infectii cu diferite localizari
• Interventii chirurgicale (pre-, intra- si postoperator)
• Sarcina
• Coma hiperglicemica hiperosmolara
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible
multiple-dose regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by flexible
multiple-dose regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized insulin effect provided by
split-mixed insulin regimens
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
Idealized basal insulin effect provided
by a bedtime injection
Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004
În 2006, ADA şi EASD au elaborat
primul Consens Internaţional privind
managementul hiperglicemiei.
ŢINTELE HBA1C PENTRU CONTROLUL
GLICEMIC
Normal
Controlat
Europa ≤ 6.5%
HbA1c < 6%
USA ≤ 7%
Necontrolat
Europa > 6.5%
USA > 7%
• Nivelele HbA1c ar trebui să fie cât mai aproape posibil de cele
normale
– Nivelul ţintă minimal: < 7%
• Nivelele-ţintă ale HbA1c sunt <6.5% în Europa şi < 7% în USA1,2
1. International Diabetes Federation. Diabet Med 1999;16:716–30
2. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(Suppl 1):S4–36
NIVELELE HBA1c LA CARE
SE INIŢIAZĂ ORI SE MODIFICĂ
TRATAMENTUL
Normal
< 6%
Controlat
<7.0%
Necontrolat
≥ 7%
Se iniţiază ori
modifică tratamentul
la nivele HbA1c ≥ 7%
Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
ALEGEREA AGENTULUI TERAPEUTIC
Normal
HbA1c < 6%
Diabet necontrolat
< 7.5%
SE ADAUGĂ UN AGENT
cu potenţial mai redus de
scădere a glicemiei ori cu
debut mai lent al acţiunii
> 8.5%
SE ADAUGĂ UN AGENT
cu efect mai puternic de
scădere a glicemiei sau se
iniţiază terapia combinată
Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
2006: MANAGEMENT ACTIV ŞI INTRODUCEREA
PRECOCE A INSULINEI BAZALE
HbA1c ≥ 7%
OSV+MET
MET + SU
MET+ Insulina
Bazala
MET + TZD
MET + Insulina
MET + SU +
MET + SU
MET + TZD +
Intensificat
Insulina Bazala
+ TZD
Insulina Bazala
HbA1c ≥ 7%
HbA1c ≥ 7%
Insulina Intensificat +
MET + TZD
Modificat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
3 TREPTE PENTRU MENŢINEREA CONTROLULUI
Percepţia urgenţei de a trata mai eficient şi mai repede
TREAPTA 1
terapia iniţială
TREAPTA 2
după 2–3 luni se adaugă
al doilea agent
TREAPTA 3
după 2–3 luni se
ajustează tratam.
Insulina este cea mai
eficace
• Optimizare stil viata
(HbA1c ↓1–2%)
• Metformin
(HbA1c ↓1.5%)
HbA1c
≥ 7%
• Insulina bazala
(HbA1c ↓1.5–2.5%)
• Sulfonilureice
(HbA1c ↓1.5%)
HbA1c
≥ 7%
• Tiazolidindione
(HbA1c ↓0.5–1.4%)
• Se incepe ( intensifica)
insulino terapia
• Se adauga al treilea
agent oral daca este
cost-eficient
DZ tip 2 este o boală progresivă
Adăugarea medicaţiei este regula pentru a menţine ţintele terapeutice
Adaptat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
ABCs of coronary prevention
A
Aspirin
ACE inhibition
A1C control
B
Beta-blockade
Blood pressure control
C
Cholesterol management
D
Diet
Don’t smoke
E
Exercise
Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.
URGENŢELE HIPERGLICEMICE ÎN
DIABETUL ZAHARAT
• CETOACIDOZA DIABETICĂ
• STAREA HIPERGLICEMICĂ HIPEROSMOLARĂ
-
elemente comune: - insulinodeficienţa
- hiperglicemia  deshidratare
cetoacidoza diabetică - insulinodeficienţă absolută +  hormonilor de stres
- cetoză, acidoză
starea hiperglicemică hiperosmolară
- insulinodeficienţă relativă
- hiperosmolaritate
- fără cetoză, fără acidoză
FORMULE NECESARE
• Osmolaritatea plasmatică:
2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] + glicemia (mmol/l) + ureea
(mmol/l)
• Gaura anionică:
(Na+ + K+) – (Cl- + HCO3- ) = 16
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Cauze:
Insulinodeficienţa absolută
- întreruperea insulinoterapiei
- cetoacidoză inaugurală (20%)
Insulinodeficienţa relativă
- afecţiuni intercurente/coexistente:
infecţioase (pneumonii, infecţii urinare, sepsis)
accidente vasculare cerebral
infarctul miocardic acut
pancreatita acută
embolia pulmonară
ocluzia intestinală, tromboza a. mezenterice
gangrena diabetică
- endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia
- iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)
- sarcină, stres
TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE
Acidoză
metabolică
Hiperglicemie
• acidoza lactică
• acidoza uremică
• acidoza hipercloremică
• acidoza drog-indusă
• diabet zaharat
• HHS
• STG
• hiperglicemia de stres
Cetoacidoza
diabetică
Cetoză
• cetoza alcoolică
• cetoza de foame
Kitabchi AE şi colab, 2001
CETOACIDOZA DIABETICĂ
Mecanisme implicate în geneza comei ceto-acidozice
Insuficienţă absolută sau relativă
de insulină
Lipoliză
Proteoliză
Hiperproducţie de
corpi cetonici
Accelerarea glicogenolizei şi
neoglucogenozei
Eliberarea de alanină şi alţi
aminoacizi
Acidoză metabolică
Hiperglicemie şi
glicozurie
Pierdere de apă, K+ PO-4,
baze tampon
Creşterea ureei
Poliurie osmotică
Deshidratare
COMĂ
Colaps
Aritmie
Hiperosmolaritate
Sete
Polidispsie
CETOACIDOZA DIABETICĂ CETOACIDOZA DIABETICĂ
Moderată
Glicemia (mg/dl)
pH arterial
RA (mEq/l)
cc urinari
cc serici
Osmolalitatea serică
Gaura anionică
Starea de conştienţă
Deficite
hidric
Na+
ClK+
PO4
 250 mg/dl
7,25 - 7,30
15 – 20
+
+
variabilă
 14
vigil
Avansată (precomă)
 250 mg/dl
7,00 - 7,24
10 - 15
+
+
variabilă
 14
vigil/astenic
Severă (comă)
 250 mg/dl
 7,00
 10
+
+
variabilă
 14
obnubilat/rar comă
10% din greutate = 6 – 8 litri
7-10 mEq/kg = 350 – 700 mEq/l
3-5 mEq/kg = 200 – 700 mEq/l
3-5 mEq/kg = 210 – 770 mEq/l
5-7 mEq/kg = 350 – 500 mEq/l
CETOACIDOZA DIABETICĂ ESTE O
URGENŢĂ MAJORĂ!
Cetoacidoza diabetică poate ucide dar
moartea poate fi prevenită prin:
• Diagnostic precoce
• Monitorizare
• Aplicarea ghidurilor terapeutice
TRATAMENTUL URGENŢELOR
HIPERGLICEMICE
HIDRATARE
INSULINĂ
POTASIU
GLUCOZĂ (GIK)
Terapie adiţională
(antibioterapie, O2, etc)
Bicarbonat
Fosfat
Kahn CR, 2000
TERAPIA DE REHIDRATARE LA PACIENŢII
CU CETOACIDOZĂ DIABETICĂ
• SF în primele 4 ore
• SG la glicemie  250 mg/dl
Ora
Prima ½h – 1h
A 2-a oră
A 3-a oră
A 4-a oră
A 5-a oră
Total primele 5 ore
Orele 6-12
Volum
1litru
1l
500 ml - 1l
500 ml – 1l
500 ml – 1l
3,5 – 5l
250 – 500 ml/h
Joslin‘s Diabetes Mellitus, 2005
TERAPIA CU INSULINĂ
• Iniţial 6-10 U insulină rapidă iv (sau 0,1 U/kg)
• Se evaluează glicemia la fiecare oră
• Scăderea glicemiei cu 10% din valoarea iniţială
(70 mg/oră)
• Lipsă de răspuns – mărire doza de insulină
• Scădere prea bruscă – 0,05U/kg/oră
TERAPIA CU POTASIU
•
•
•
•
•
Se monitorizează la 1-2 ore
K+  3,5 mmol/l – se administrează 40mmol/h (diureza prezentă)
K+ = 3,5-4,5 mmol/l – se administrează 20 mmol/h
K+ = 4,5-5,5 mmol/l – se administrează 10 mmol/h
K+  5,5 mmol/l – se întrerupe administrarea K+
ALTE TERAPII
• bicarbonatul - cu prudenţă
- la pH  6,9 – 7
• Glicemia  250 mg/dl – soluţie GIK
• la pacienţii cu hiperosmolaritate: soluţii hipoosmolare,
heparină
• TA  100 mmHg după 2 ore de perfuzie – soluţii
coloidale
• Sonda gastrică, sondă urinară
TRATAMENTUL CETOACIDOZEI
- complicaţii şi efecte adverse • Hipoglicemia (glicemie  50 mg/dl) – monitorizare glicemie, doze mici
de insulină, soluţii GIK;
• Hipokalemia (K+  3 mEq/l) – monitorizare ecg, laborator din oră în
oră;
• Alcaloza metabolică ;acidoza paradoxala a lcr– utilizare prudentă a
bicarbonatului;
• Insuficienţa cardiacă congestivă – monitorizare fluide, diureză,
dispnee, raluri pulmonare, măsurare PVC;
• Recurenţe de cetoacidoză – insuficienţa tratamentului insulinic;
• Edem cerebral – evitat prin insulinoterapie în doze mici, prudenţă în adm.
bicarbonatului şi a sol. hipotone;
• Alte complicaţii – AVC, IMA, nefropatie acută tubulointerstiţială, colaps,
tromboembolii, aspiraţia de conţinut digestiv, sindrom de detresă respir.,
infecţii.