Transcript METABOLISMUL CORPILOR CETONICI

METABOLISMUL CORPILOR
CETONICI
CORPII CETONICI




ACETOACETATUL
β- HIDROXIBUTIRATUL (3HIDROXIBUTIRATUL)
ACETONA
ACETOACETATUL; βHIDROXIBUTIRATUL (2 acizi
organici) sunt transportati pe cale
sangvina către tesuturile periferice fiind
reconvertiti în acetil-CoA ce poate fi
oxidata in ATC
β-HIDROXIBUTIRAT
ACETOACETATUL
ACETONA
CORPII CETONICI

Sursa de energie pt tesuturile periferice deoarece sunt:

1. solubili in solutii apoase (nu sunt incorporati in LP
sau transportati de lipide
2. produsi in ficat cand cantitatea de acetil-CoA>
capacitatea oxidativa a Fi
3. folositi proportional cu concentratia lor in sange de
tesuturile extrahepatice



Creierul poate folosi corpi cetonici cand nivelul lor
din sange este f. crescut (à jeun)
CORPII CETONICI




În perioadele à jeun, Fi este inundat de AG mobilizati
din tesutul adipos
↑[acetil-CoA] rezultat din β-oxidare inhibă piruvatDH ; activeaza piruvat-carboxilaza
OAA → GNG
acetil-CoA → cetogeneza
CETOGENEZA




1. Sinteza 3-OH-3metil-glutaril (HMG)CoA
Inversarea reacţiei
tiolazei din β-oxidare
HMG- CoA- sintaza
mitocondriala
catalizeaza combinarea
unei a 3-a molecule de
acetil-CoA
HMG- CoA= precursor
al COL
2 ACETIL-CoA
TIOLAZA
ACETOACETIL-CoA
HMG- CoA-SINTAZA
HMG-CoA
CETOGENEZA


HMG- CoA- sintaza=
etapa limitanta de viteza
in sinteza corpilor
cetonici; in cantitati
semnificative in ficat
2. Sinteza corpilor
cetonici: clivarea HMGCoA
HMG-CoA
HMGCoALIAZA
Acetil-CoA
ACETOACETAT
ACETOACETATDECARBOXILAZA
3-OH-BUTIRATDEHIDROGENAZA
ACETONA
3-OH-BUTIRAT
CETOGENEZA ŞI CETOLIZA



Echilibrul acetoacetat/ 3-OH-butirat este determinat
de raportul NAD+/ NADH
↓ raportul NAD+/ NADH în oxidarea AG ↑sinteza 3OH-butirat
Cetoliza= utilizarea corpilor cetonici în ţesuturile
periferice; 1. 3-OH-butirat este oxidat la acetoacetat
sub actiunea 3-OH-butirat DH cu producere de
NADH
CETOLIZA
TIOFORAZA
absentă în Fi!!!
2.Ataşarea 1 molecule de CoA
de la succinil-CoA
AcetoacetilCoA este convertit
la 2 molecule acetil-CoA
CETOGENEZA ÎN DIABETUL ZAHARAT








Rata formării corpilor cetonici > rata utilizării lor
în DZ, în inanitie, DZ creste rata de oxidare a AG, metab
glucidic deficitar
Producerea de acetilCoA > capacitatea ATC de a-l utiliza
Ficatul foloseste acetil-CoA pentru sinteza CC
↑ rezerva de NADH cu încetinirea ATC
CETONEMIE, ACIDEMIE, CETONURIE, ↓ pHsg
respiratia cu miros de fructe
deshidratarea (excretia de glucoza si cc in urina)
CETOGENEZA ÎN DIABETUL ZAHARAT
↓ INSULINA ↑ GLUCAGON
↑ LIPOLIZA
↑ AGL în plasmă
↑ producţia hepatică de CC
CETOACIDOZĂ
MECANISMUL CETOACIDOZEI
ÎN DIABETUL ZAHARAT I
METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE

Fosfolipidele- compuşi polari ai unui alcool ataşat printro punte fosfodiesterică de un diacilglicerol sau de o
sfingozină
Z

au natura amfipatica cu un cap hidrofil (gruparea fosfat+
alcoolul care ii este atasat- serina, etanolamina, colina
marcate in albastru) si o coada lunga hidrofoba (marcata
in galben)
METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE


Fosfolipidele (FL)
FL formează un strat dublu: cozile hidrofobe sunt
orientate spre interior, iar capetele hidrofile spre
exterior. În sistemul nervos, PL constituie teaca de
mielină.
METABOLISMUL LIPIDELOR COMPLEXE


În membrane, portiunea hidrofoba a FL se asociaza
cu porţiunile nepolare ale GL, proteinelor si Col
Capul hidrofil al FL se proiecteaza spre exterior şi
interacţioneaza cu mediul apos

FL membranare= rezervor pt transmitatorii icel., iar
pt proteine ancora

FL nemembranare: componente ale surfactantului
pulmonar sau ale bilei (rol in solubilizarea Col
CLASIFICAREA LIPIDELOR COMPLEXE
GLICEROFOSFOLIPIDE



Cea mai importanta clasă a FL
conţin acid fosfatidic (DAG cu o grp. fosfat la C3) sau
derivaţi ai acestuia
GLICEROFOSFOLIPIDELE sunt constituienţi
obişnuiţi ai MC. Conţin glicerol esterificat la C1 şi
C2 cu AG.
GLICEROFOSFOLIPIDE



În majoritatea glicerofosfolipidelor, fosfatul este
esterificat la OH de un grup polar: serină, colină,
etanolamină, glicerol sau inozitol
Al 2-lea AG diferă de primul prin lungime sau prin
prezenţa dublelor legături
Fosfatidilinozitolul este un lipid membranar la fel ca
fosfatidilcolina şi are şi rol în semnalizarea celulara.
GLICEROFOSFOLIPIDE
CARDIOLIPINA


Cardiolipina (Difosfatidilglicerol)
2 molecule de PA (acid fosfatidic) esterificate la grp
fosfat cu o molecula de glicerol
Cardiolipina se află în
MMI şi este
antigenica, fiind
recunoscuta de
Ac anti- Treponema
pallidum
PLASMALOGENII

AG de la C1 este inlocuit cu o grp alchil nesaturata
atasata printr-o legatura eter de glicerol

Ex.: fosfatidaletanolamina
(tesutul nervos)
fosfatidalcolina
(muschiul cardiac)

FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR

Glicerofosfolipid cu o grp alchil saturata atasata
printr-o legatura eter la C1 si un radical acetil la C2
glicerolului

mediaza fenomenele de hipersensibilitate, inflamatia
acuta si reactiile anafilactice
agregarea si degranularea Tr, generarea de radicali
superoxizi

SFINGOLIPIDE


Derivaţi ai sfingozinei ce cuprinde pe lângă domeniile polar şi
hidrofob şi o grupare amininică
Sfingozina poate fi fosforilată reversibil rezultând o moleculă
semnal: sfingozin-1-fosfat. Alţi derivaţi ai sfingozinei se
găsesc în membranele biologice
SFINGOLIPIDE

Grupul (-NH2) al sfingozinei formează cu un AG o
punte amidică rezultând o ceramidă.
SFINGOLIPIDE


În sfingolipidele complexe, capătul polar al ceramidului
este esterificat la nivelul grupării OH terminale
Sfingomielina: constituent al fibrelor nervoase mielinice
Sfingomielinele au în
componenţă
fosfocolină sau
fosfoetanolamină
şi se găsesc
în membranele
plasmatice.
SINTEZA FOSFOLIPIDELOR



Schema de formare a TAG este în mare parte comună
cu cea a fosfolipidelor (PL), acidul fosfatidic fiind
intermediarul comun
În majoritatea glicerofosfolipidelor, fosfatul este
esterificat la OH de un grup polar: serină, colină,
etanolamină, glicerol sau inozitol
Al 2-lea AG diferă de primul prin lungime sau prin
prezenţa dublelor legături.
SINTEZA FOSFOLIPIDELOR
SINTEZA FOSFOLIPIDELOR




Sinteza fosfatidiletanolaminei (PE) şi a fosfatidilcolinei
(PC) sau a lecitinei
Colina si etanolamina se obtin din alimentatie sau din
catabolizarea FL
fosforilarea colinei/etanolaminei si conversia la forma
activata: CDP-colina/CDP-etanolamina
colin-fosfatul sau etanol-fosfatul sunt transferate din
nucleotid (parasind CMP) pe o molecula de DAG
COLINA
Reutilizarea
colinei intrucat
sinteza de novo
nu asigura
necesarul
de colina
(sinteza Ach)
FOSFOCOLINA
CDP-COLINA
FOSFATIDIL-COLINA
SINTEZA FOSFOLIPIDELOR
SURFACTANT PULMONAR

calea descrisa=sinteza
dipalmitoilfosfatidilcolinei (DPPC)
sau a dipalmitoil-lecitinei

DPPC secretat de
pneumocitele de
tipII=component major al
surfactantului pulmonar,
stratul de lichid extracel.
ce acopera alveolele

maturitatea plamanilor
la fat= raportul L/S
(lecitina/sfingomielina)
in lichidul aminiotic
SINTEZA PC DIN PS (FOSFATIDIL-SERINA) IN FICAT
PC: BILA, LP SERICE
PS-DECARBOXILAZA*
*COENZIMA=
PIRIDOXAL-FOSFAT
FOSFATIDILINOZITOLUL
la C1: acid stearic
la C2: acid arahidonic
PI= rezervor de acid
arahidonic in
membrane (sinteza PG)
FOSFATIDILINOZITOLUL


prin fosforilarea PI membranar se obţin polifosfoinozitide
PIP2 - fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat
OH ce sunt
fosforilate

1. Prin degradarea PIP2 in prezenta fosfolipazei C: IP3;
DAG ce activeaza mobilizarea Ca2+ icel. cu activarea pKC
FOSFATIDILINOZITOLUL

2. Rolul PI in ancorarea proteinelor mb-are printr-o
punte CH

fosfataza alcalina, acetilcolinesteraza,
proteinele S celulare sunt legate de glicozil-fosfatidilinozitol (GPI) conferindu-le mobilitate laterala pe S
membranei plasmatice
Proteina este clivata sub actiunea fosfolipazei C cu
eliberare de DAG
Deficienta de GPI in celulele hematopoietice: Hb-urie
paroxistica nocturna



FOSFATIDILGLICEROLUL SI CARDIOLIPINA
FOSFATIDILGLICEROLUL:
IN MB.
MITOCONDRIALA
FOSFATIDILGLICEROLUL SI CARDIOLIPINA


CARDIOLIPINA:
2 molecule de PA
legate printr-o
molecula de glicerol
SFINGANINA
BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A
SFINGOLIPIDELOR
SFINGANINA
BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A
SFINGOLIPIDELOR
SFINGOZINA
BIOSINTEZA SFINGOZINEI ŞI A
SFINGOLIPIDELOR
DEGRADAREA FOSFOGLICERIDELOR




Enzime: FOSFOLIPAZE (DEGRADARE+ REMODELARE
FL):
Fosfolipaza A1 eliberează AG din poziţia 1
Fosfolipaza A2 eliberează AG din poziţia 2
Rezultă lizoglicerofosfolipide  acţiuni hemolitice
FOSFOGLICERIDE
DEGRADAREA FOSFOGLICERIDELOR
FOSFOLIPAZE





Fosfolipaza C eliberează 1,2-diacilgliceroli
Fosfolipaza D eliberează acid fosfatidic
Fosfolipaza A2 furnizează AG nesaturaţi necesari sintezei PG,
TX şi LT
În pancreatită acută fosfolipaza A2 – sânge; hemolize masive
şi anemii
Fosfolipaza C eliberează 1,2-diacilgliceroli şi inozitol-fosfat
(mesageri secunzi)
GLICOLIPIDELE
COMPONENTA LIPIDICA+ CH
 DERIVATI AI CERAMIDELOR
 1 AG cu lant lung este atasat amino-alcoolului
sfingozina
 Ceramidele sunt precursori ai sfingolipidelor
fosforilate si a celor glicate
 Pe fata externa a MC; rol in semnalizare
 În transformările celulare (diviziune si crestere
necontrolate): schimbarea compozitiei
glicosfingolipidelor membranare
 CH= determinant antigenic

GLICOSFINGOLIPIDELE
Nu contin fosfat, iar mono-sau oligozaharidul este
atasat direct la ceramida printr-o legatura Oglicozidica
A. NEUTRE
 GALACTOCEREBROZIDE
 GLUCOCEREBROZIDE: Cer-Glc
 GLOBOZIDELE (oligozaharidele ceramidice):

Cer-Glc-Gal (lactozil-cerebrozida)
Cer-Glc-Gal-Gal-GalNAc-GalNAc
CATABOLISMUL SFINGOLIPIDELOR







Intervin hidrolaze specifice
Pentru sfingomieline – sfingomielinaze
Pentru ceramide – ceramidază
Pentru cerebrozide – hexozidaze
Enzimele localizate în lizozomi
Carenţa lor – lipidoze
Exemple:
1. Boala Neimann-Pick
- deficit de sfingomielinază
- depunerea de sfingomieline în ficat, splină, creier
- hepato-splenomegalie, tulburări nervoase, retardare
mentală, convulsii
GLICOSFINGOLIPIDELE






B. ACIDE
incarcate negativ la pH fiziologic (NANA sau acid
sialic)
1. Gangliozide
G-gangliozid
M, D, T sau Q =1,2,3 sau 4 molecule de NANA
2. Sulfatidele= cerebrozide ce contin reziduuri
galactozil sulfatate (t nervos, rinichi)
GLICOSFINGOLIPIDELE
METABOLISMUL
GLICOSFINGOLIPIDELOR

Sinteza: in ap. Golgi prin aditia secventiala a
monomerilor glicozil transferati de la donori de UDPglucide pe molecula acceptor

GLICOZIL-TRANSFERAZE specifice pt fiecare
monozaharid cat si pt acceptor

Grupari sulfat: de la trasnportorul de sulfat 3'fosfoadenozin-5'-fosfosulfat (PAPS):
galactocerebrozid-3-sulfatul=sulfatida cea mai
importanta din creier
DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR






Intervin hidrolaze
1. Boala Neimann-Pick
specific
- deficit de
Pentru sfingomieline –
sfingomielinază
sfingomielinaze
- depunerea de
Pentru ceramide –
sfingomieline în ficat,
ceramidază
splină, creier
Pentru cerebrozide –
- hepato-splenomegalie,
hexozidaze
tulburări nervoase,
Enzimele localizate în
retardare mentală,
lizozomi
convulsii
Carenţa lor – lipidoze
DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR
2. Boala Tay-Sachs
- deficit de hexozozaminidază A
- acumulare de gangliozide în celulele nervoase
- retardare mentală, atrofie musculară, paralizie,
orbire, creşterea în volum şi masă a creierului
3. Boala Gaucher
- deficit de glucocerebrozidază
- depuneri de glucocerebrozide în SRE din splină,
ficat,
măduvă, rinichi şi ganglioni
- splenomegalie, tulburări hematologice
DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR
4. Boala Krabbe
- deficit de galactocerbrozidază
- acumulări de galactocerebrozide în substanţa albă
din creier
- demielinizări severe
5. Leucodistrofia metacromatică
- carenţa sulfatidazei
- acumularea de sulfatide în substanţa albă din creier, rinichi,
ficat
- tulburări neurologice şi psihice
DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR
6. Scleroza multiplă
Lipsesc plasmalogenii cu etanolamină din creier, fiind
substituiţi cu esteri al colesterolului
Dispariţia mielinei din SNC, urmată de o scleroză
(întărire provocată de formarea ţesutului conjunctiv)
sub formă de plăci a substanţei albe
Boala atinge ambele sexe (60% femei)
- plăcile împiedică transmiterea influxului nervos
DEGRADAREA GLICOSFINGOLIPIDELOR
6. Scleroza multiplă
Primele semne vizează funcţiile senzitive (furnicături,
impresii tactile anormale)
- urmează semne motorii (paralizie trecătoare a unui
membru)
- vederea (vedere în ceaţă, scăderea vederii la un ochi)
- final este tulburat echilibrul şi incontinenţa
- Caracteristic: pusee şi remisiuni
BOLILE GENETICE UMANE DATORATE
ACUMULĂRII ANORMALE DE LIPIDE
PROSTAGLANDINELE SI
COMPUSII INRUDITI






EICOSANOIZI (AG polinesaturati cu 20at.C):
PG
LT
Tx
Efectele lor sunt mediate R cuplati cu proteina
G
T 1/2 extrem de scurt
PROSTAGLANDINELE SI
COMPUSII INRUDITI

Acidul arahidonic (C20: 4, n-6), precursor al PG, LT,
mediatori al inflamaţiei. Fosfolipidele membranare
pot fi degradate de fosfolipaze de diferite tipuri: A1,
A2, C, D
PROSTAGLANDINELE SI
COMPUSII INRUDITI
Acidul arahidonic este eliberat din PL
sub actiunea PL A2
PRINCIPALUL PRECURSOR AL EICOSANOIZILOR
LOX
COX
PC, TX
PG
SIMPLE
PEPTIDOLEUCOTRIENE
PROSTAGLANDINELE SI
COMPUSII INRUDITI

Sinteza PG si a LT incepe cu ciclizarea oxidativa a
acidului arahidonic cu producere de PGH2 sub
actiunea PG- endoperoxid-sintazei ce prezinta 2
domenii catalitice:


COX (ciclooxigenaza) si peroxidaza
COX- 2 izoenzime: COX-1 (constitutiva) si COX-2

LT se produc pe calea LOX (lipooxigenazei)
PROSTAGLANDINELE SI
COMPUSII INRUDITI
TROMBOXAN A2
PROSTACICLINE
LT SIMPLE
PEPTIDOLEUCOTRIENE
PROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENE
PROSTAGLANDINELE SI
COMPUSII INRUDITI
EFECTE
TIP
EFECT
VASODILATATIE
BRONHOCONSTRICTIE
PG
CONTRACTIA MUSCHIULUI UTERIN
PGF2α-CICATRIZARE
Tx
PC
STIMULEAZA AGREGAREA PLACHETARA
ACTIVEAZA AGREGAREA PLACHETARA
BRONHOCONSTRICTIE
LT
AGENT CHEMOTACTIC