Transcript CURS GENETICA UMANA ONCOGENEZA

• Boala canceroasa este caracterizata prin prezenta in organism
a unei populatii celulare cu origine monoclonala care este in
expansiune continua prin crestere autointretinuta.
• Celulele maligne nu se mai supun controlului mecanismelor
fiziologice de reglare a proliferarii celulare.
• In acest context poate apare cu mare probabilitate o
subpopulatie capabila de a migra si de a se adapta la alte
micromedii straine generand tumori secundare (metastaze).
•
•
•
•
•
cresterea activitatii de proliferare a unuia sau mai
multor tipuri celulare;
reducerea potentialului de diferetiere al anumitor
celule;
impiedicarea apoptozei (moartea celulara
programata);
dotarea cu potential invaziv si de colonizare a
unor teritorii rezervate altor celule;
anularea cerintelor pentru factorii de crestere si a
raspunsului la factorii inhibitori produsi de celule.
•
•
cresterea necontrolata;
proprietatea de imortalitate (celulele maligne se multiplica
nedefinit in culturile celulare iar celulele normale pierd
capacitatea de diviziune si dupa aproximativ 50 de
generatii mor);
•
reactivitatea redusa la mecanismele de feedback (ce
controleaza cresterea normala in vivo si in culturi);
•
cresterea in gramezi dezordonate (in mod normal celulele
ce se divid cresc in strat monocelular);
•
pierderea proprietatii de inhibitie de contact;
•
respiratia anaeroba.
• Studiul cancerului reprezinta o prioritate pe plan mondial
datorita faptului ca acesta se situeaza pe locul al doilea ca
mortalitate si morbiditate;
• Datele obtinute din cercetari efectuate asupra etiologiei
cancerului sugereaza ca in 50-90% din totalul cancerelor
umane sunt implicati factorii de mediu – si din acestia 90% ii
reprezinta factorii chimici, restul fiind datorat factorilor fizici si
biologici;
• Modificarile produse de acesti factori la nivel genomic si
transmiterea ereditara sustin ipoteza naturii genetice a
cancerului
• La ora actuala este unanim acceptata teoria genetica a
cancerului;
• Ea considera ca numeroase modificari genetice
acumulate la nivelul unor gene critice existente in
genomul tuturor celulelor normale conduc la alterarea
sistemelor de control si reglare ale diviziunii celulare;
• Consecinta este proliferarea necontrolalata a unor
celule comparativ cu celulele normale din care provin;
• Aceasta alterare este transmisibila ereditar.
•
•
•
•
•
•
•
Sunt reprezentate de:
anomalii cromozomiale sau genetice,
afecţiuni transmise ereditar cu risc de cancerizare,
diverse distrofii şi afecţiuni benigne(adenoame, polipi)
Transmiterea de oncogene care pot determina apariţia unor
stări clinice şi biologice precursoare sau a unor cancere:
transmiterea directă a genei BRCA 2 la bărbaţi produce
ginecomastie unilaterală cu ectazie canaliculară urmată de
malignizare.
Anomalii cromozomiale: trisomia 21, sindromul Klinefelter(
sindrom XXY), sindromul de deleţie al cromozomului 13.
Trisomia 21 se asociază cu un risc mai mare de apariţie a
leucemiei acute şi a tumorilor solide( 10-20 x) . Sindromul de
deleţie a cromozomului 13 se asociază cu risc mare de
retinoblastom bilateral.
Sindroamele polipozice colice ereditare(Turcot, Gardner) se
asociază cu un risc foarte mare de malignizare.
• Sdr. Peutz-Jeghers( predispune la cancer de colon, mamar având ca
markeri fenotipici: pete hiperpigmenate punctiforme în regiunea periorală,
mucoasa bucală, extremităţi)
• Xeroderma pigmentosum ( afecţiune ereditară rară cu transmitere recesivă
caracterizată prin defect de reparare a ADN-ului) determină cancere
cutanate multiple în copilărie la persoanele expuse la radiaţia UV. Iniţial la
naştere băşicuţe, mici umflături, eritematoase, apoi hiper sau
hipopigmentate. La 3-4 ani apar tumori benigne cutanate care se
transformă în epitelioame, melanoame, cancere ale pleoapei, corneei
asociat cu retard psihic, epilepsie.
• Anemia Fanconi( transmitere ereditară, având ca markeri fenotipici:
anemie, microcefalie, înălţime mică, rinichi în potcoavă, pigmentare cutanată,
anomalii oculare) predispune la leucemii acute mieloide, cancere
epidermoide ale joncţiunilor cutaneo-mucoase, cancer de ficat.
• Sindrom de ataxie –teleangectazie(transmitere ereditară, constă în: ataxie
cerebeloasă progresivă, teleangectazii oculare şi cutanate, deficit imunitar)
predispune la apariţia de limfoame.
• Neurofibromatoza Recklinghausen( transmitere dominant autosomală) –
neurofibroame, pete pigmentare cafenii, molluscum- evoluează frecvent spre
sarcoame şi predispun la apariţia de glioame cerebrale.
• Cancerele ereditare multiple: sindromul Li-Fraumeni ( defect al p53) se
asociază cu un risc crescut de cancere mamar, de colon, cerebral, sarcoame,
leucemie. Boala Cowden poate determina pe lângă hamartoame cutanate,
cancer mamar( 30-50%), tiroidian.
• Boală inflamatorie intestinală(rectocolita ulcerohemoragică), boala Crohn
prezintă risc crescut pentru neoplasmul de colon.
• Gastrita cronică atrofică are risc de malignizare
• In 1911 Peyton Rous a
descoperit ca injectarea
unui extract din celulele
tumorale de la gaini
bolnave producea tumori
maligne la gaini
sanatoase.
• Sunt de numarul sutelor;
• Primul indiciu ca celulele eucariotelor superioare pot contine
gene specifice care produc cancer au rezultat din studiile
mecanismelor moleculare virale care produc tumori la animale;
• La sfarsitul anilor 70 studiul capacitatii transformante a virusului
care produce sarcomul aviar (VSR) de catre Peyton Rous a dus
la edificarea conceptului de oncogena si intelegerea
mecanismului procesului malign;
• Astfel unele retrovirusuri (si virusuri acut transformante)
poarta in genomul lor impreuna cu genele proprii si o gena
care poate transforma celulele normale ale gazdei in celule
canceroase. Ea a fost numita oncogena virala (v-onc).
• Principalele tipuri de gene implicate in carcinogeneza
sunt:
- oncogenele
- genele supresoare ale cresterii
tumorale(antioncogene);
- genele de stabilitate(antimutationale)
- genele microARN(ARNmi)
• Sunt variante mutante ale unor gene normale implicate in
crestere si diferentiere-protooncogenele.
• Aceste prototoncogene se activeaza prin mutatii dominante cu
castig de functie care modifica comportamentul de multiplicare
al celulei.
• Oncogenele pot fi oncogene virale(v-onc) si oncogene
celulare(c-onc).
• Oncogenele virale sunt fragmente de ADN viral capabile in
anumite conditii sa induca transformarea tumorala
• Celulele canceroase pot sa apara in urma actiunii virusurilor
tumorale specifice
• Virusurile tumorale sunt de doua tipuri:
• Cu genom ADN (ex. papilloma si adenovirusurile)
• Cu genom ARN (retrovirusuri).
• Virusuri sADN(genom de 8kb):
• -vs. papilloma-epidermodisplazie veruciforma si asociat cancer
de col uterin(tulpinile high risk 16,18, 31, 45)
• Virusuri complexe(genom de 100-200kb):
• EBV(Human herpes virus 4) asociat cu limfom Burkitt, limfom
Hodgkin
• Virusul HV40-mezotelioame
• HV tip 8-sarcom Kaposi
• HBV virus este vs. ADN dar are comportament asemanator
cu vs. ARN in ceea ce priveste modul de replicare. ADN este
transcris in ARN atat pentru fabricarea proteinelor virale cat si
pentru replicare genomica. ARN-ul genomic este transcris apoi
in ADN genomic: reverstranscriptie.
• Hepatita VHB este o problema de sanatate majora
datorita corelatiei stranse intre prezenta de HBsAg(surface
antigen of the hepatitis B virus) la purtatorii cronici si a
HCC(Hepatocellular carcinoma). In Taiwan studii au aratat
ca purtatorii de AgHBs au un risc de a dezvolta HCC de
217 ori mai mare decat nepurtatorii.
• 51% din decesele la puratorii de antigen sunt produse de
ciroza hepatica si HCC comparativ cu decesul prin aceeasi
cauza la populatia generala care este de 2%.
•
•
•
•
•
RSV-tumori aviare
HTLV-1-leucemia adultilor cu limfocite T;
HTLV-2-leucemia cu celule paroase;
HTLV-3, actual HIV-SIDA;
VHC – cancer hepatic
• 1. Legarea la un receptor de suprafata specific;
• 2. Preluarea prin endocitoza sau prin fuziune directa
cu membrana plasmatica;
• 3. Catena sens de ARN este copiata de catre revers
transcriptaza in catena antisens de ADN. Aici
polimeraza actioneaza ca o ADN polimeraza ARNdependenta.
• Deoarece revers transcriptaza este o ADN
polimeraza, ea are nevoie de un primer.
• Acesta este un ARNt care este incorporat in particula
virala de la celula gazda anterioara;
• 4. ARN este inlocuit si degradat de o RNA-za virala. Reverstranscriptaza actioneaza ca o ADN-polimeraza ADN
dependenta si copiaza noul ADN intr-o molecula dublu
catenara. Aceasta forma de ADN a retrovirusului este
cunoscuta sub denumirea de provirus;
• 5. ADN dublu catenar este circularizat si integrat in ADN-ul
celulei gazda, folosind o integraza. Acest ADN va fi copiat de
fiecare data cand ADN-ul celular este copiat, iar provirusul se
comporta ca o gena celulara normala;
• 6. ARN genomic din catena sens este copiat din ADN integrat
de catre ARN polimeraza II a celulei gazda, care copiaza in
mod obisnuit o gena in ARNm. ARN genomic este apoi
prelucrat la extremitati.
• La fiecare extremitate sunt
situate secventele
repetitive(TR);
• TR nu codifica proteine;
• La capatul 5‘ se gaseste
regiunea U5 iar langa
capatul 3‘ regiunea U3.
• PBS este primer binding site;
• tRNA se ataseaza in acest
punct atunci cand revers
transcriptaza initiaza
copierea ARN.
• LTR contin promotori sau
stimulatori ai transcriptiei.
• Virus ARN matur/ADN
proviral al unui retrovirus
• Genomul unui retrovirus contine 3 gene :
-gag (codifica miezul viral);
-pol (codifica revers transcriptaza
virala);
-env (codifica proteinele capsulei
virale si oncogena virala:
v-onc).
Structura RSV
• gag, codifica proteina
capsidei
• pol, codifica revers
transcriptaza
• env, codifica proteina de
invelis
(anvelopa)
• v-src, codifica o
tirozinkinaza, o enzima ce
ataseaza grupari fosfat la
reziduurile Tir ale diferitelor
proteine din celulele gazda
si pot deveni oncogenice.
• Sunt gene din celulele normale implicate in controlul cresterii,
proliferarii si diferentierii celulare normale prin produsii pe
care ii codifica;
• Ele sunt secvente de ADN ce codifica proteine localizate in
diferite compartimente celulare si care se exprima in diferite
stadii ale ciclului celular;
• Au introni, ceea ce oncogenele retrovirale nu au;
• Au inalt grad de conservare structurala, fapt ce
evidentiaza rolul lor important in viata celulei;
• Au ereditate mendeliana;
• Sunt intotdeauna pozitionate in acelasi loc in genom;
• Nu au secvente LTR, fata de v-onc, care sunt
intotdeauna inconjurate de secvente LTR;
• Oncogenele celulare sunt derivate din genele
normale celulare – protooncogenele;
• Accidental, in urma unor modificari care le afecteaza
structural sau functional, ele se pot transforma in
oncogene, determinand o proliferare celulara intensa
si transformarea maligna a celulei purtatoare;
• Produsul genic al unei oncogene este o oncoproteina.
•
Dupa functia indeplinita si localizarea celulara
oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase:
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2;
2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb B1, Kit;
3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas;
4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras;
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ;
6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk;
7. factori de transcriere: c-erb.
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2
Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele
contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a
receptorilor membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea;
2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:
30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate
kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere.
Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta
ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza
permanent si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza
proliferarea nelimitata.
Exemple :
• erb B1 – specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul de
crestere epidermal (EGFR)
• Kit – receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)
3. receptori fara activitate tirozin kinazica
protooncogena c-mas care codifica receptorul angiotensinei;
4. proteine G membranare
Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) codifica
proteine mici cu greutate moleculara de 21 K-daltoni cu
proprietatea de a lega si hidroliza adenozin trifosfatul
(ATP);
5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice
Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei normale;
Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;
6. reglatori cu localizare citoplasmatica
c-crk fosforileaza tirozina;
7. factori de transcriere
Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care sunt
alcatuiti din 2 domenii funtionale ce produc legarea la ADN
si activarea trascriptiei. Exemplu : c-erb A codifica proteina
Erb A care este receptor al hormonilor tiroidieni.
• Sunt gene care prin produsii lor inhiba proliferarea celulara;
• Mutatiile cu pierderea functiei duc la cresterea si prolifererea
celulara necontrolata si apoptoza ineficienta;
• Genele au un caracter recesiv
• Inactivarea ambelor alele ale unei GST schimba
comportamentul celulei devenind mutant(LOH-lost of
heterozigosity).
• Sunt gene responsabile de integritatea genomului si
de fidelitatea transferului de informatie;
• Corecteaza leziunile ADN spontane sau induse de
agenti fizici, chimici sau biologici;
• Pierderea functiei ambelor alele (comportament
recesiv) are ca rezultat esecul repararii leziunilor
ADN;
• Aceasta duce la aparitia unui numar mare (de ordinul
miilor) de leziuni de ADN stabile, transmisibile la
descendenti.
• Nu codifica proteine
• Codifica secvente de ARN monocatenar cu dimensiuni
de 21-23 nucleotide;
• Acestea sunt implicate in reglarea posttranscriptionala a expresiei genice;
• Actioneaza in 2 moduri: blocarea translatiei ARNm in
proteine sau prin degradarea ARNm;
• Functional actioneaza ca GST(au tinte critice anumite
oncogene) sau ca oncogene(inhiba expresia unor GST)
•
Caracterul clonal al cancerului
•
Cancerul – boala genetica
1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar
2- Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de
aparitie a cancerului
A. Inactivarea unui cromozom X la femei in cadrul
procesului de lionizare
•
Au fost investigate diferite femei care au dezvoltat
diferite tumori si care erau heterozigote pentru
polimorfismul G6PDH;
•
Aproape invariabil s-a gasit ca tesutul tumoral
exprima doar una dintre cele doua alele G6PDH;
•
Acesta este un indiciu ca tumora a luat nastere
dintr-o singura celula si nu din doua.
B. Anomalii citogenetice caracteristice
-Cromozomul Philadelphia apare in celulele maligne ale
majoritatii pacientilor cu leucemie mieloida cronica (LMC).
Faptul ca aceasta translocatie apare in toate celulele maligne
ale unui individ cu LMC sustine notiunea de clonalitate a
tumorii.
1. Sindroame neoplazice transmise ereditar
•
Sunt cunoscute peste o suta de boli monogenice ale caror
fenotipuri includ diferite forme de cancer;
•
Majoritatea sunt autozomal dominante;
•
Cancerele conditionate monogenic sunt relativ rare si se
deosebesc de corespondetele lor determinate multifactorial
(cancerele comune) prin urmatoarele caracterstici :
•
•
•
•
•
Segrega in familii conform modelului ereditatii monogenice;
In familiie mici, ca urmare a penetrantei, cel mai adesea
incompleta a genei patologice, aceasta trasatura poate
trece neobservata;
De aceea afirmarea determinismului monogenic este posibila
numai in urma investigarii unor familii numeroase sau prin
cumularea datelor obtinute prin investigarea mai multor
familii;
Varsta la care debuteaza boala este redusa (cancere
pediatrice), comparativ cu cele comune;
Tumorile primare sunt multiple si multifocale, in timp ce
neoplasmele comune sunt frecvent monocentrice.
2. Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a
cancerului
Aceste sindroame genetice se caracterizeaza prin :
• Transmitere autozomal recesiva;
• Fragilitate cromozomiala-prin instabilitate genetica;
• Predispozitie la dezvoltarea unor cancere.
Este mentinuta prin interventia mecanismelor care
asigura :
a. pastrarea integritatii structurale si
functionale a ADN-ului prin :
• - prevenirea erorilor din timpul replicarii si
recombinarii;
• - corectarea erorilor produse accidental sau prin
actiunea unor agenti din mediul extern sau
intern;
• - protectia fata de actiunea unor produsi de
metabolism (radicali liberi);
b. segregarea riguros exacta a
cromozomilor in cursul diviziunii
celulare.
IC constitutionala - sindroamele de
« rupere
comozomiala »;
IC dobindita
•
Instabilitatea dobandita prin agenti carcinogeni :
•
Celulele tumorale pot fi transformate malign ca urmare a expunerii la
agentii care lezeaza ADN-ul;
•
Radiatiile cosmice, telurice, ultravioletele au o rata de mutageneza de
1/1.000.000 mutatii / gena / diviziune celulara. Mutatiile sunt
consecinta erorilor necorectate ale replicarii si recombinarii ADN-ului;
•
Substantele precarcinogene sunt metabolizate in carcinogeni potenti. De
exemplu hidrocarburile policiclice aromatice (aflatoxina B) prin activare
cu citocrom P-450 altereaza structura ADN-ului.
•
Infectii virale
• Fanconi Anaemia (FA)
• Ataxia Telangiectazia (AT)
• Bloom Syndrome (BS)
• Xeroderma pigmentosum (XP)
• Anemia Fanconi(AF) este o boala de instabilitate a genomului
produsa prin mutatii ale genelor ce regleaza replicarea
dependenta de inlocuirea segmentelor de ADN produsa prin
lincajele dintre lanturile de ADN
• AF apare prin alterarea unui complex de proteine nucleare
specializate pe repararea leziunilor ADN. Proteinele AF
coordoneaza un mecanism complex de reparare care cuprinde
cele 3 cai clasice de reparare:
• Recombinarea omoloaga
• Repararea nucleotidelor excizate
• Repararea prin sinteza translezionala
Proteinele codificate de genele AF au roluri
in:
• Raspunsul la stresul oxidativ
• Reglarea ciclului celular
• Repararea ADN
• Stabilitate cromozomiala
• Supresie tumorala
• Cea mai frecventă formă de insuficienţă medulară ereditară,
autozomal recesiva
• caracterizată prin statură mică, anomalii scheletale, anemie
aplastică,
• incidenţă crescută a leucemiei şi tumorilor solide
• sensibilitate celulară crescută la agenţii toxici pentru ADN.
A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E:
quadriradials; F: complex figures; G: dicentric.
Giemsa staining.
• Afectiune genetica neurodegenerativa cu o incidenta
1/40000 – 1/100000 si in care frecventa
heterozigotilor este de aproximativ 1%.
• Heterozigotii au o predispozitie la cancer de 3-4 ori
fata de normal(limfom, leucemie) si afectiuni ale
sistemului imunitar.
• Gena ATM(11q) este clasificata prima in topul
genelor implicate in etiologia cancerului, chiar si
inaintea genei BRCA 1 de pe cromozomul 17q
implicata in cancerul mamar.
• Roluri
• Furnizeaza informatii
necesare producerii unei
proteine care este localizata
in nucleu si care controleaza
ritmul cresterii si diviziunii
celulare
• Rol in dezvoltarea normala
a sistemului nervos si imun
• Recunoaste lanturile de
ADN rupte sau avariate si
le repara prin activarea unor
enzime
• Gena ATM este localizata pe
11q
• Ataxia se refera la
coordonarea deficitara,
• Telangiectazia se refera
la micile dilatatii ale
vaselor de sange.
•
Activarea unei protooncogene;
•
Inactivarea GST;
•
Alterarea genelor de stabilitate.
Mecanisme de activare:
•
•
•
•
•
Insertia virala;
Amplificarea genica;
Mutatia punctiforma;
Translocatia cromozomiala;
Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa.
•
Reprezinta procesul de intergrare a genomului viral sub
forma de provirus in genomul celulei gazda.
•
In functie de tipul de virus inserat avem 3 cazuri :
1. Retrovirusuri – sunt ribovirusuri(ARN) ce contin in genomul
lor oncogene pe care le-au achizitionat din genomul celulelor
parazitate. Dupa insertia lor in genomul celulei gazda (ca
provirusuri), genomul retroviral este copiat cu ajutorul
reverstranscriptazei virale si sunt copiate si oncogenele
virale care sunt apoi traduse in oncoproteine ce vor
interfera programele vitale ale celulei gazda.
2. Retrovirusuri acut transformante - pot transforma rapid in
cateva zile celulele in cultura si induc formarea tumorilor la
gazde potrivite in aproximativ 2-8 saptamini.
• Replicarea este defectiva, necesita un virus helper
• Genomul unui retrovirus tipic are trei gene : gag, pol, env care
asigura infectivitatea si capacitatea replicativa.
• Genomul unui retrovirus acut trasformant are pe langa cele
trei gene clasice si o gena aditionala v-onc.
3. Virusuri ADN sau ARN nepurtatoare de oncogene
care intervin in cancerogeneza prin mecanismul de
mutatie prin insertie;
•
Aceste oncogene nu au corespondenti celulari;
•
Provirusul se insera in acest caz in interiorul unei
protooncogene pe care o activeaza , nu produce el
insusi oncoproteine
• Este procesul prin care o protooncogena normala structural
este amplificata intr-un numar foarte mare de copii (zecisute) astfel incat se va sintetiza o cantitate mare de
oncoproteina;
• Exemple de activare prin amplificare genica : trei familii de
gene myc, erb B, ras;
• In neuroblastom gena c-myc este amplificata in 50% din cazuri
• iar in cancerul de san sunt amplificate erb B si c-myc in 20%
din cazuri
• Este reprezentata de
• substitutia unei singure baze azotate cu o alta baza
azotata sau
• deletia unei baze din structura unei protooncogene.
Ea duce la sinteza unor proteine anormale sau
trunchiate;
• Mutatiile punctiforme pot fi localizate in regiunile
structurale si duc la modificari calitative ale produsilor
genici sau pot fi localizate in regiunile reglatoare si
duc la modificari cantitative ale proteinelor;
• Exemple de mutatii punctiforme ce pot activa o protooncogena:
• familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) – si apar frecvent in
cancerele de colon, pulmonar si vezica urinara;
• Genele ret in neoplaziile endocrine multiple.
• p-53 - rol in control ciclu celular (inhibitie) produce tranzitie
perioada G→S
- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de:
-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman
-cancerul hepatic - mutatia G-249-T
• Sub influenta factorilor mutageni pot apare modificari
structurale de tipul translocatiilor ducand la modificarea
pozitiei genelor pe cromozom.
• Cel mai cunoscut rearanjament cromozomial specific neoplazic
este cromozomul Philadelphia (Ph1) – un cromozom mic,
acrocentric observat la 90% din pacientii cu LMC. El este
produs prin translocatie reciproca , balansata intre segmentele
bratelor lungi ale cromozomului 9 uman si cromozomul 22(t
9 ;22).
• Punctul de ruptura de pe cromozomul 9 este situat intr-un
intron al protooncogenei (c-abl) spre capatul bratului q si care
este translocat de pe cromozomul 9 pe cromozomul 22.
• Are loc fuzionarea unei portiuni a protooncogenei cu o portiune
a genei de pe cromozomul 22 (bcr) si se formeaza o gena
hibrida (bcr/abl) care va duce la sinteza unei proteine hibride
(Bcr/Abl) cu activitate tirozinkinazica crescuta.
• gena himera functionala
(bcr/abl)
•  proteina
himera(Bcr/Abl) 
activitate tirozin-kinazica
 transformare celulara
• Limfomul Burkitt este o tumora frecventa in copilarie si se
intalneste relativ frecvent in regiunile cu malarie din Africa
Centrala si Noua Guinee.
• Un rol important in etiologie il au tintarii si virusul Ebstein Barr
dar evenimentul central il constituie activarea unei
protooncogene. S-a descoperit o translocatie caracteristica,
reciproca intre cromozomul 8 si cromozomul 14 (t 8; 14) in 90%
din cazuri.
• Mai pot apare
translocatii (t 2;
8) in 5% din
cazuri si t (8; 22)
in 5% din cazuri.
• Fiecare din cele trei apropie
protooncogena c-myc de una
din genele pentru
imunoglobuline; ca urmare a
noilor relatii spatiale c-myc este
activata dobandind proprietati
oncogenice;
• In limfomul Burkitt nu apar gene
himerice dar protooncogena
este adusa intr-un mediu
cromatinian de transcriptie
activa.
• GST codifica semnale
antiproliferative si
proteine care inhiba
mitoza si cresterea
celulara, avand ca
rezultat apoptoza.
• GST inhiba formarea tumorilor prin 2 mecanisme:
- prin proteinele produse inhiba mitoza sau
- prin mentinerea starii de heterozigotie a alelei normale;
• Alterarea GST contribuie la malignizare doar atunci cand ambele alele ale
sale sunt inactivate secvential sau se pierd.
• Prin utilizarea sondelor de ADN s-a demonstrat ca progresia majoritatii
tumorilor solide se coreleaza cu pierderea heterozigotiei;
• Un exemplu de pierdere a starii de heterozigotie il constituie
retinoblastomul care este o tumora rara (1/20000 de nasteri) a celulelor
retiniene, care se manifesta in primii ani de viata. Exista doua forme
maligne: forma ereditara si forma sporadica;
• Forma ereditara are transmitere
autozomal dominanta. Copiii cu
retinoblastom au risc mare sa dezvolte
in adolescenta sau la varsta adulta
alte neoplazii. Ei sunt purtatorii unei
mutatii in celulele germinale ale unuia
dintre parinti
• Gena este localizata pe cromozomul
13q14 si se noteaza cu Rb. Celulele
normale ale copiilor cu Rb ereditar
sunt heterozigote pentru markerii ADN
(au o alela normala);
•
In celulele tumorale starea de
heterozigotie este pierduta datorita
deletiei alelei normale.
• Gena RB 1 codifica o proteina RB cu rol in controlul ciclului
celular si in controlul apoptozei.
• Proteina RB fosforilata interactioneaza cu un factor de
transcriptie, proteina E2F1 care actioneaza in faza G1ca
promotor al transcriptiei
• Sunt GST care impreuna sunt raspunzatoare de
producerea a 2-3% dintre cancerele de san si de
ovar;
• Sunt gene autozomal dominante reprezentate de
mutatii germinale
• Riscul aparitiei cancerelor la femeile purtatoare este
de 85-90% pe parcursul intregii vieti si de 50% pana
la 50 de ani.
• Proteinele BRCA au rol in repararea ADN dar si in
reglarea transcriptiei
• Produsul proteic este o proteina de 53 kilodaltoni;
• Este localizata pe 17p13
• Este un factor de transcriptie cu nivel redus de expresie in
conditii normale
• Blocheza multiplicarea celulara daca:
• -celula are ADN afectat sau
• -daca exista alte tipuri de afectare celulara prin apoptoza.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene produc
polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal dominanta.
Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi, asimptomatici cu
risc de a se transforma malign.
gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) – situata pe cr.18. Pierderea
heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din adenoamele
de colon.
Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale.
gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5
mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in formele
familiale
gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital si
splina
gena Rb (Retinoblastom) cr. 13
gena NF1 (Neurofibromatoza 1) – pe cr. 17 si raspunde de aparitia
neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial
gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii
gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de san
ereditar.
gena p53 (Protein 53 kDalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante gene cu
rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea aparitiei tumorilor.
• Integritatea moleculelor de ADN este mentinuta de sisteme enzimatice
multiple care corecteaza leziunile ADN aparute spontan sau induse de
agenti fizici sau chimici;
• Genele de stabilitate sunt implicate in integritatea structurala a
moleculelor de ADN si conservarea informatiei genetice;
• Mutatiile genelor ce codifica acest sistem de corectare a leziunilor ADN
duce la instabilitate genomica;
• Aceasta se coreleaza cu riscul crescut de dezvoltare a cancerului;
• Mecanismele genelor antimutationale pot fi clasificate in primare, care
actioneaza asupa leziunilor de ADN si secundare care previn acumularea
unui numar critic de leziuni in genom
• In 1993 a fost descrisa prima gena de susceptibilitate
la cancerul de colon non-polipozic: hMSH 2 de pe cz.
2;
• In 1994 a fost descrisa o alta gena de susceptibilitate
pentru cancerul familial de colon: hMLH 1 de pe cz. 2
si genele hPMS 1 (cz. 2) si hPMS 29 (cz. 7) implicate in
susceptibilitatea la cancerul de colon;
• Pierderea stabilitatii genomului poate fi considerata
o stare precanceroasa. Ea poate fi constitutionala si
se transmite ereditar.
• Indivizii sunt considerati candidati pentru protocoalele de
evaluare a factorilor de risc pentru cancer daca au un istoric
personal si/sau familial(pe linie materna sau paterna) de
trasaturi sugestive pentru cancerele ereditare.
• Urmatoarele aspecte sunt sugestive pentru cancerele
ereditare:
• Varsta precoce a debutului ( cancerul de san in premenopauza)
• Cancere primare multiple la acelasi individ( cancerul colorectal
si endometrial)
• Cancer bilateral in organe pereche, sau cancere
multifocale(cancer de san bilateral sau cancer renal multifocal)
• Aparitia aceluiasi tip de cancer la rude apropiate( mama, fiica
si surorile cu cancer de san)
• Cancere aparute in mai multe generatii ale unei familii(
transmitere autozomal dominanta)
• Aparitia unor tumori rare( retinoblastom, melanom
ocular, cancer duodenal)
• Aparitia cancerului in organe neobisnuite( cancer
mamar la barbati)
• Histologie tumorala neobisnuita( carcinom tiroidian de
medulara)
• Tumori rare asociate cu defecte congenitale( T. Wilms
si anomalii genitourinare)
• Grupuri etnice cunoscute a fi la risc pentru cancere
ereditare(ereditatea ashkenazilor este asociata cu
mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Metode de depistare precoce:
Markeri tumorali specifici:
PSA antigen specific prostatic
CA 125 cancer ovarian, uterin
CA 15-3 cancer mamar
CA 19-9 cancer colon, VB
CA 195 cancer pancreatic
Translocatii cromozomiale-crz. Philadelphia
Dozarea nivelului de exprimare al receptorilor estroprogesteronici in cancerul mamar-predictia raspunsului la
tratamentul hormonal
• Tratamentul cu anticorpi monoclonali
• Ac monoclonali fata de Ag CD20 in limfoamele nonHodgkin-Zevalin
• Ac mono fata de Ag CD52 de pe suprafata
limfocitelor T din LLC-Campath
• Ac monocl fata de AG CD33 in LMA-Mylotarg
• Ac monocl fata de proteinele ERB B2 amplificata in
cancerul de san-Herceptin
• AC impotriva EGFR(epidermal) in CCR-Erbitux
• AC impotriva VEGF(vascular) in CCR si pulmonarAvastin
• Tratamentul cu molecule mici impotriva proteinelor
oncogenetice
• Gleevec-inhiba activitatea proteinei himerice BCR-ABL din LMC
dar si PDGFR(fact crestere plachetar) si KIT in tumorile stromale
gastrointestinale
• Iressa si Tarceva inhiba specific EGFR in cancerele pulmonare
• Terapia genica
• Distrugere specifica a celulelor canceroase prin insertia unor
virusuri oncolitice
• Insertia unor GST
• Inactivarea oncogenelor prin inhibarea selectiva a transcriptiei
acestora
• In 1956, la 55 de ani
dupa epocala sa
descoperire, Peyton Rous
a fost rasplatit cu
premiul Nobel . Rous
avea 87 de ani si din
fericire a trait suficient
pentru a fi onorat,
deoarece premiul se
acorda numai savantilor
care sunt in viata…