Transcript Kanceroģenēze

Kanceroģenēze
Linda Brokāne, RSU
onkoloģijas-ķīmijterapijas rezidente
Kanceroģenēze process, kura laikā normāla šūna
transformējas malignā šūnā un atkārtoti dalās, radot
audzēju. Ķīmiska viela, kas veicina šo procesu, tiek
saukta par ķīmisku kancerogēnu. Dažas ķīmiskas
vielas, kuras ir nekancerogēnas vai vāji
kancerogēnas, var spēcīgi veicināt kancerogēnu
ķīmisku vielu iedarbību. Šādus “palīgus” sauc par
ko-kancerogēniem. Tie var uzlabot kancerogēno
vielu metabolismu (veicināt to iekļūšanu normālā
šūnā).
Kanceroģenēze var norisināties 15-25 gadus cilvēka
organismā; eksperimentos ar dzīvniekiem pierādīta
kā divu stadiju process – iniciācija un promocija.
-Vispārīgi kancerogēni ir mutagēni, proti, tiem ir
spēja iedarboties uz šūnu DNS.
-Pacientiem ar DNS reparācijas defektiem
(Xeroderma pigmentosum (defekts UV staru
un aromātisko ķīmisko vielu bojājuma
reparācijā)), ir paaugstināts vēža attīstības
risks.
Atslēgas vārdi:
Kanceroģenēze: audzēja patoģenēze.
Kancerogēns – aģents, kas izraisa vēzi.
Onkogēns – aģents, kas izraisa neoplāziju.
Mutagēns – aģents, kas rada mutāciju.
p-onc, v-onc – Proto/vīrusu - onkogēnu veidi.
Faktori, kas ietekmē kanceroģenēzi

Šos faktorus var iedalīt 3 lielās grupās:

Vides toksīni



ķīmiski
fizikāli (piem., radiācija)
Uztura
dabiskie produkti, kurus sastop garšvielās u.c.
pārtikas piedevas (reti)

Dzīvesveids
hormonmediēts
citi iemesli
Ķīmiskās vielas, kuras uzskata par
karcinogēnām cilvēka organismam
Industriāli izplatītas vielas:
Benzidīns
Urīnpūšļa Ca
Vinilhlorīds
Aknu Ca
Darvas produkti Ādas Ca
Azbestoze
Peritoneja Tu (plaušu Ca, ja kombinācijā ar smēķēšanu)
Benzols
Limfoīdo audu Tu
Citur izplatītas vielas:
Dietilstilbestrols
Vagināls Ca
Arsēna komponenti
Ādas Ca
Cigarešu komponenti
Plaušu vēzis, urīnpūšļa Ca
Beteļ (arekas) rieksts
Vaigu gļotādas Ca
Uzturam ir liela nozīme vēža attīstībā.

Naturālie produkti, kas var saturēt karcinogēnus:
Sēnes»»Hidrazīns
Beteļrieksts»»Hidrokarbonāts

Uztura kontamināti:
Aflatoksīns B1»»Zemesrieksti
Nitrosamīni»»Alus, vīns, marinēti dārzeņi

Uztura pārstrādes procesā radušās vielas:
Grillēta gaļa»»Policiklsikie hidrokarbonāti
Ar proteīniem bagātu produktu karsēšana»»Heterocikliskas
aromātiskās vielas

Taukskābes:
Piesātinātās taukskābes
Polinepiesātinātās taukskābes: kukurūzas, safloras eļļa
Naturālie produkti var saturēt arī
antikancerogēnus»»Vitamīnus, antioksidantus
Kancerogēni
Ķīmiskas vielas
Vīrusi
Starojums
Pārmantoti iemesli – ģenētiski defekti.
Kombinācija – bieži.
Kanceroģenēzes molekulārie
pamati.
Gēni kontrolē šūnu dalīšanos ar citokīnu
palīdzību.
Ir 4 galvenās šūnu dalīšanās cikla
regulatoro gēnu klases:
1.
2.
3.
4.
Promoteri – Proto-onkogēni
Inhibitori – Audzēju supresorie gēni – p53
Gēni, kas regulē apoptozi.
DNS reparējošie gēni.
Kanceroģenēze
Ģenētiskas mutācijas ir biežs malignu šūnu
rašanās iemesls. Divas galvenās šādu gēnu
kategorijas ir onkogēni un audzēju
supresorie gēni.
Protoonkogēni ir normālu šūnu gēni, kuros
radušās mutācijas. Šādi gēni var stimulēt
tiešu un nepārtrauktu šūnu augšanu un
dalīšanos.
Piemērs: ras gēns kodē Ras proteīnu, kas
regulē šūnu dalīšanos. Mutācijas var izsaukt
neadekvātu Ras proteīna aktivāciju, kas
izraisa nekontrolētu šūnu augšanu un
dalīšanos.
Audzēju supresorie gēni, piemēram, p53, ir gēni,
kas kontrolē šūnu dalīšanos un DNS reparāciju,
un ir galvenie, kas ziņo par neadekvātiem
augšanas signāliem šūnās. Ja šie gēni pārmantotu
vai iegūtu mutāciju rezultātā kļūst defektīvi, citu
gēnu mutācijas paliek nepamanītas, kas rezultējas
neoplāzijās.
Citi regulatorie proteīni novērš DNS replikāciju
normālās šūnās, ja tā ir bojāta un paralēli aktivizē
šūnu nāvi (apoptozi) šūnās ar izmainītu DNS. Ja
apoptotiskie gēni tiek inaktivēti vai izmainīti, tas
paver iespēju citām šūnām ar izmainītu DNS
izdzīvot un dalīties.
p53 gēns
p53 uztver DNS bojājumus, inducē šūnu cikla
apturēšanu G1 fāzē un DNS reparāciju.
Šūnas, kuru DNS reparācija nav iespējama, tiek
pakļautas p53 gēna inducētai apoptozei.
P53 is genoma sargs.
Tā zudums rada bojāto DNS akumulāciju un
sekojoši palielina audzēja attīstības risku.
P53 gēna zudumu konstatē praktiski pie jebkura
veida audzēja.
Vairāk kā puse no cilvēka malignajām šūnām
uzrāda p53 gēna zudumu.
Neletāli ģenētiski bojājumi ir
kanceroģenēzes pamatā.
Supresoru gēnu zudums/bojājums
Promoteru gēnu duplikācija
Apoptotisko gēnu zudums/bojājums
DNS reparācijas gēnu zudums/bojājums.
Neoplāzijas molekulārie
pamati:
Proto-onkogēns
Onkogēns
Virālā onkoģenēze
Vīrusi veicina cilvēka audzēju šūnu attīstību, integrējot vīrusu
gēnu daļiņas saimniekorganisma DNS. Šos jaunos gēnus tālāk
ekspresē saimniekšūnas. Tās var ietekmēt šūnu augšanu,
dalīšanos vai traucēt normālo saimniekorganisma gēnu
darbībai, proti, radot neadekvātu šūnu augšanas un dalīšanās
regulāciju. Tostarp vīrusa infekcija var radīt imūnu disfunkciju,
kas atvieglo audzēju proliferāciju.
Vīrusu nukleīnskābju ievade  mutācija
Onkogēnu alterācija, audzēja supresoru gēnu un DNS reparāciju
regulējošo gēnu novājināta ietekme uz šūnu dalīšanos 
kanceroģenēze.
Cilvēka papillomas vīruss
 Cervikāla neoplāzija – kārpas, papilloma, dzemdes kakla Ca
Epšteina- Bāra vīruss
 Bērkita limfoma, nazofaringeāla karcinoma.
Hepatīta B & C vīrusi
 Hepatocellulāra karcinoma.
Starojuma radītā
kanceroģenēze:
Jonizējošais starojums  kanceroģenēze var rasties no jonizējošā
starojuma ar divu dažādu mehānismu palīdzību:
1. Tiešs starojums – bojā DNS, dažreiz var rasties tiešas somatiskas
mutācijas
2. Sekundārie efektori, piemēram, skābekļa brīvie radikāļi, kas
veidojas starojuma izplatīšanās laikā. Skābekļa brīvie radikāļi var
bojāt un iznīcināt šūnas, kā arī inducēt mutācijas.
Rentgenstari – leikoze
Radioizotopi – vairogdziedzera karcinoma
Atomkatastrofa – ādas vēzis, leikoze
Kopsavilkums
DNS bojājums – kontroles zudums pār šūnu
dalīšanos.
Starojums, ķīmiskas vielas un vīrusu infekcijas ir
zināmi vēža ierosinātāji.
Vēža attīstībā ir vairāki etapi, kuru laikā rodas
secīgi atšķirīgi DNS bojājumi.
Iniciācija, latentā stadija, promocija un maligna
transformācija ir kanceroģenēzes etapi.
Katram malignitātes veidam raksturīga sava,
unikālā DNS alterācija.
Kanceroģenēze
Iniciācija
 DNS bojājums (piemēram, no
benzipirēna)
Promocija
 Histoloģiskas izmaiņas –
(piemēram, terpentīns – kokarcinogēns)
Maligna transformācija:
 Redzama audzēja augšana –
tālāks DNS bojājums.
Iniciācija – mērķa šūnā notiek neatgriezeniska alterācija,
parasti ģenētiska (genotoksicitāte)= mijiedarbība ar DNS
Var ietvert arī konversiju (proto-onkogēns  onkogēns)
Iniciācija:
(1) būtiski, ka process ir neatgriezenisks
(2) izraisa tikai kancerogēnas vielas
(3) attīstās strauji pēc ekspozīcijas ar kancerogēnu
(4) viena pati ir nepietiekama, lai veicinātu audzēja attīstību
Atkārtotas ekspozīcijas ar iniciatoru var rezultēties audzēja
attīstībā arī bez promotera klātbūtnes.
Promocija ir process, kura laikā iniciētos audos vai orgānos
noris lokāla proliferācija; tam
nepieciešama nepārtraukta stimulācija.
Promotors: viela, kas nebojā DNS, bet veicina audzēja
augšanu, inducējot genotoksisko kancerogēnu darbību,
piemēram, ādas vēzi pelē var inducēt benzo [α ] pirēns
(iniciators), kam pievienojas forbola esteris (promoters).
Promocija
(1) atgriezeniska
(2) notiek tikai pēc ekspozīcijas ar iniciējošo
aģentu
(3) prasa vairākkārtīgu promotera iedarbību
(4) pati par sevi nav kancerogēna
Etiology and Pathogenesis of Neoplasia
Initiation and Promotion
Ķīmiskā kanceroģenēze
Kopumā ķīmiskie kancerogēni paši par sevi ir
elektrofīli vai arī to vielmaiņas produkti par
tādiem kļūst (tiek aktivēti). Šie elektrofīli var
iedarboties uz nukleofīlajiem centriem
(galvenokārt N un O, reizēm S) šūnu
makromolekulās (DNS, RNS un proteīnos).
Kancerogēnu klasifikācija
Genotoksiski
– Iedarbojas tieši uz DNS vai DNS ekspresiju
translācijas laikā.
• DNS replikācijas kļūdas.
• Punkta mutācijas.
• Hromosomu aberācijas.
Epiģenētiski
– neietekmē DNS.
– Potencējošas vielas.
– Piemēram: hormoni, imūnās funkcijas
modulatori
Genotoksiski kancerogēni
Ķīmiskas vielas, kuras spēj izraisīt audzēja veidošanos,
tieši izmainot ģenētisko materiālu mērķa šūnās.
1- Tiešie kancerogēni (bez metaboliskas aktivācijas).
– Alkilējoši aģenti.
2-Netieši kancerogēni (metabola aktivācija).
– Policikliski aromātiski hidrokarbonāti.
– Aromātiskie amīni.
– Nitrozamīni.
– Naturālas vielas.
3– Neorganiskie kancerogēni.
4- Ni, Cr, Cd, As.
Epiģenētiski kancerogēni
Citotoksiski kancerogēni.
– Nitrilotriacetāts, BHA, BHT.
• Audzēja promotori.
– DDT, Dioksīns
• Hormoni.
– Estradiols, dietilstilbestrols
• Imūnsupresīvas vielas.
– Ciklosporīns A
• Daļiņas.
– Azbests.
Uzturs & uzturvielas, kas aizsargā no vēža:
Augļi & dārzeņi
* augsts šķiedrvielu saturs
* antioksidanti, kuri samazina brīvo radikāļu un reaktīvo
skābekļa subproduktu bojājumu uz DNS
Piemēri:
a- Tokoferols & β- karotēns (karotinoīds), vitamīns C:
samazina audzēja incidenci.
b- Tomāti: satur likopēnu, kas pasargā no prostatas vēža.
c- Zaļā tēja: satur polifenolus, kas darbojas kā spēcīgi
antioksidanti.
d- Sarkanās vīnogas: satur resveratrolu, kas darbojas kā
antioksidants.
Ķiploks & sīpoli (alilsulfīds + dialilsulīds):
• Inhibē Cyt P450 (I fāze), kas pārvērš prekkancerogēnus
kancerogēnos
• * Aktivē glutationa-s- transferāzes (GSTs), kas palīdz
kancerogēniem saistīties ar šūnu GSH (II fāze)
Krustziežu dzimtas dārzeņi:
* Piemēram: kāposti, brokuļi.
• Tie satur ditioltionus un izotiocianātus, kas aktivizē II
fāzes enzīmes un tādējādi palīdz iznīcināt
kancerogēnus.
Omega 3 taukskābes:
piemēram: zivju eļļa
Uzlabo tauku metabolismu šūnā, tādējādi novēršot
promoteru iedarbību.
Sojas produkti:
* Nelielā daudzumā satur estrogēnu izoflavonoīdus
* Šie izoflavonoīdi konkurē ar estrogēniem par piesaisti pie
perifēriem krūts receptoriem, bloķējot tos
Sarkanās vīnogas :
• Sarkanās vīnogas satur resveratrolu,
savukārt turmeriks satur kurkumīnu.
• * audzēja šūnas izdala faktoru, kas veicina
jaunu asinsvadu veidošanos, kas būs
nepieciešami audzēja attīstībai
(angioģenēze). Resveratrols un kurkumīns
kavē šo augšanas faktoru izdalīšanos,
tādējādi kavējot angioģenēzes procesu.
Kanceroģenēze
Linda Brokāne, RSU
onkoloģijas-ķīmijterapijas rezidente