Transcript PPT Repaso 2 Inmuno

El Sistema Inmune adaptativo
• Respuestas Ag específicas a un antígeno extraño o
patógeno.
• Memoria inmunológica.
• Respuesta celular T y humoral B.
• La M.O es el centro de maduración de LB.
• LT maduran en el timo.
• LT, LB, CD, MA maduros entran a la circulación y se
hospedan en órganos linfoides secundarios , hasta ser
activados.
Linfocitos T
• El “pool” de LT, se establece en el timo
temprano en la vida.
• Se mantiene a expensas de nuevos LT en el timo
y por la expansión por Ag´s de LT vírgenes, en
OL periféricos, que pasan a LT de memoria.
• El timo exporta el 2% por día de Timocitos
totales.
• Esta exportación decrece un 3% por año por los
primeros 40 años de vida.
Linfocitos T
• LT maduros constituyen entre 70 y 80% de los
linfocitos en la circulación.
• Sólo el 2% de los linfocitos circulan por Sangre
periférica• LT son el 90% de los linfo´s del ducto torácico, 30 a
40% del ganglio linfático, y 20 a 30% del bazo.
• En los ganglios linfáticos se encuentran en el área paracortical y en el bazo en el área peri-arteriolar de la pulpa
blanca.
Linfocitos T
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Subclases:
Linfocitos T facilitadores: CD4 TH1, CD4 TH2
Linfocitos T CD4 reguladores de T y B. (TCD45RA)
Linfocitos T citotóxicos: CD8
Linfocitos T de memoria:
efectores, en órganos no linfoides y responden
rápidamente a patógenos conocidos.
centrales, y residen en órganos linfoides desde
donde reemplazan a los efectores.
Linfocitos T
• El precursor de LT más temprano a nivel de M.O es el
CD 34 pro T.
• En el timo CD 34, inicia la síntesis de los componentes
del CD 3 y de moléculas asociadas al TCR (Pre T), y
luego la T inmadura, que expresa CD 3, TCR, CD 4,
CD 8.
• El LT maduro, está en la Médula del timo, en la
circulación y OL secundarios y expresa CD 4 ó CD 8,
además de CD 3 y TCR αβ en CD 4 y CD 8.
• LT γδ, vigilancia inmunológica en superficies epiteliales.
Linfocito T
Selección en el Timo
• La interacción con células epiteliales, MA, CD en el
timo, ejerce la presión para la selección positiva y
negativa de LT.
• Timocitos corticales inmaduros, inician expresión de
TCR para antígenos.
• LT auto-reactivos son eliminados (-).
• LT que reconocen lo extraño en el contexto de lo
propio son estimulados a madurar (+).
• LT con TCR que no interactúan con Ag´s CMH
mueren por “abandono”.
Linfocitos T
Selección en el Timo
• Los linfocitos que emigran del timo son:
LT CD 4 (facilitadores)
LT CD 4 (citotóxicos, MHC CII restricted)
LT CD 8 ( citotóxicos, MHC CI restricted)
Bases moleculares del
reconocimiento antigénico
• TCR α β reconoce sólo péptidos asociados a MHC en
CPA.
• Otros antígenos (péptidos) que se originan en el citosol
(virus), se expresan asociados a MHC C I.
• Actividad citolítica de proteasas y transporte a través
del Retículo endoplásmico (MHC C I), Ap.Golgi y MC.
• El CD 4 se adhiere al Ag MHC C II y estabiliza la
unión del TCR con el Ag extraño.
• CD 8 hace lo mismo pero con MHC C I.
Bases moleculares del
reconocimiento antigénico
• El TCR para antígeno es un complejo de moléculas:
heterodímero αβ γδ, unidas a 5 subunidades
CD 3.
αβ y γδ, pertenecen a la superfamilia de las Ig´s.
En estas 4 cadenas reside la especificidad por antígenos
de los LT.
La cadena α, está en el cromosoma 14 y tiene 3 regiones:
V-J y C
Bases moleculares del
reconocimiento antigénico
• La cadena β está en el cromosoma 7 y consta de
4 regiones: V-D-J y C.
• γ y δ están en cromosoma 7 y 14
respectivamente, con regiones variables y
constantes.
• El proceso de combinación de las distintas
regiones (diversidad) en estas cadenas ocurre en
el Timo.
Bases moleculares del
reconocimiento antigénico
La diversidad del TCR, está dada por:
• la permutación de las combinaciones de los
segmentos VDJ.
• Por la adición de nucleótidos a las uniones de
estos segmentos: Diversificación de región N.
• La unión de las cadenas individuales del dímero.
La selección de LT en el timo se da a través de la
interacción del TCR con Ag´s del CMH.
Superantígenos y linfocitos T
• Se unen de manera exclusiva a la cadena β del
TCR.
• Pueden estimular hasta el 20% del “pool” de LT
• Los antígenos convencionales sólo estimulan 1
de cada 10.000 LT.
• Generalmente son enterotoxinas del Staph.
• Se relacionan con el Shock Tóxico por Staph.,
con sobreproducción de citoquinas e
hipotensión.
Linfocitos B
• Son el 15% de linfocitos en sangre periférica.
• Expresan Ig de membrana como receptores de Ag.
• Reconocen y proliferan con Ag¨s no procesados
• Receptores para proteinas activadas del C´ (C3d y C3b).
Linfocito B
• El proceso de maduración es antígeno
independiente en la M.O y antígeno dependiente
en OL secundarios.
• La primera etapa en la variabilidad (VDJC), se da
en M.O.
• El LB se diferencia a C. de memoria, y c.
plasmática , asociado a “switch” de Ig´s.
Linfocito B
• El LB maduro en MO expresa sIgD y sIgM.
• Es en esta condición que es capaz de interactuar
con Ag´s.
• LB auto-reactivos en MO, son eliminados por
apoptosis, o inducidos a mutar.
Las Inmunoglobulinas
• Producidas en los LB, se unen y participan en el
proceso de eliminación de Ag´s extraños.
• Pueden producir daño al propio hospedero por
medio de la formación de complejos inmunes y
anticuerpos autoreactivos.
• Conformadas por dos cadenas pesadas y dos
cadenas livianas.
• El iso-tipo (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) está
determinado por las cadena pesadas
Las Inmunoglobulinas
• Para algunas de ellas existen subclases IgA1,
IgA2, IgG1-4.
• Cada cadena de Ig está constituida de regiones
variables (1) y constantes (1 ó varias). (110 a.a).
• Las regiones constantes están involucradas en
distintas funciones biológicas: CH2 en IgG y
CH4 en IgM se unen a C1q.
• CH3 de IgG se une a receptores para Fc en las
membranas de: MO,CD,NK,LB,PMN y Eo
Las Inmunoglobulinas
• Las regiones variables constan de regiones hipervariables. Idiotipo, donde se une el Ag.
• Anticuerpos anti idiotipos regulan la respuesta
inmune.
• La deficiencia de IgG predispone a
enfermedades infecciosas.
• Complejos inmunes: IgM anti IgG (Factor
Reumatoide) en la AR, y en EBSA.
• IgA2 protege en mucosas contra infecciones
virales.
Interacción celular
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TH1: IL-2, IFNγ, IL-3, FNTα, GM-CSF, FNTβ.
TH2: IL-3 -4 -5 -6 -10 -13.
INFγ eliminación intracelular varios patógenos
TH1: activación Tc, B (Ig,s), Opsonizadoras,
Hipersensibilidad tardía (M.Tb).
• TH2:
Regula (inhibe) TH1 con IL 4 y !0
Activa LB (Bact.encapsulada extracelular,
parásitos)
Interacción celular
• CD mieloides producen IL 12 y activan TH1
Para producir INFγ y activar TC.
• CD plasmacitoides: producen INFα, y activan
TH2, para producir IL-4 y aumentar la respuesta
de Ig´s.
Lineas de activación de LT
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CPA
Mieloide
Plasmocitoide
Lipop dsDNA ssRNA
flagelina
TLR: 2,3,4,5,6,7,8
2,5
LTH1
LTH2
IL2,INFb,IL3
IL3,4,5,6
FNTa, FNTb, GM-CSF
IL10,13
LTCD8, LB (IgGyM), Ma
Eo,Ba,Mast, LB
Tcitx; Ops, C´.
Parás., permeab., IgGMAE.
Interacción celular
• Il 3-4-5-6 actúan en estadíos secuenciales de la
maduración de los LB.
• TC son estimulados por IL 2, INFγ e IL 12
• TCD4 y CD8 reguladoras: tienen el receptor CD 25 y
producen IL -10.
Suprimen tanto respuestas T como B.
Favorecen tolerancia a lo propio.
Su deficiencia induce:tiroiditis, adrenalitis y
ooforitis en ratones.
Es posible que en la TB sean sobre-estimuladas.
Interacción celular
• La interacción LT-LB requiere:
• 1.- reconocimiento y fagocitosis del Ag por LB
• 2.- procesamiento y expresión del antígeno por
el LB.
• 3.- unión del LT al LB por TCR y el CD 40
• 4.- inducción del switch de isotipo (CD 40)
• 5.- maduración de la afinidad del anticuerpo.
Tolerancia Inmunológica
• Ausencia de activación autoreactiva patológica
• En la enfermedad autoinmune, hay activación T
y B sin causa infecciosa o malignidad aparente.
• Un poco de auto-reactivad puede ser necesaria
para la sobre-vida de LT y LB en la periferia.
• El auto-reconocimiento es necesario en el Timo.
• No todos los auto-antígenos están expresados
en el timo.
Tolerancia inmunológica
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Factores que inducen a la Auto-inmunidad:
Genéticos
Drogas: procainamida, fenitoina en LES
Infección: EBV en Anemia Hemolítica y
Trombocitopenia
• Pérdida de Treg.:tiroiditis, adrenalitis y ooforitis.
Bases moleculares del
reconocimiento antigénico
• Proteinas propias también pueden ser degradas a
péptidos y ser presentadas en el contexto de MHC C I y
MHC C II.
• Linfocitos T pueden reconocer estos auto-antígenos
pero no responder a ellos. (Anergia o Tolerancia)
• Luego se inicia una coalescencia de moléculas claves de
señales, tanto trans-membrana como
intracitoplasmáticas. (Microdominios lipídicos)
• Señales al núcleo.
Bases moleculares de la activación
celular
• La molécula clave para las señales intracelulares
es el CD 3.
• Fosforilación de la cadena ε del CD 3
• Activación de proteinas relacionadas a Tirosinekinasas.
• Activación de la ruta de calcineurina.
• Activación de la ruta ras
• Activación de la ruta de la proteina –kinasa C
Bases moleculares de la activación
celular
• Todas esas rutas convergen a la activación de
Factores de Transcripción
• NF-AT, fos y jun, rel/NF-kB, que inducen la
expresión de:
• IL-2, IL-2 R, IL-4, INF γ y otros mediadores.
Interacción celular
• TH17: produce IL-17 -22 -26
• Participa en desórdenes inflamatorios
autoinmunes.
• Bacteria extracelulares y hongos en mucosas
Tolerancia inmunológica
CD inmaduras presentan auto-Ag´s, no promueve
la maduración ni la activación a CD con
expresión de moléculas coestimuladoras para LT
Este contacto mantiene a los LT con vida, pero no
auto-reactivos, hasta que encuentran una CD
madura con CD 80 y CD 86, con expresión de
Ag´s extraños.