Transcript Tolerancia Central de Linfocitos T

Tolerancia Central de
Linfocitos T
Tolerancia Central de Linfocitos T
En el timo tienen lugar dos procesos:
• La selección positiva de aquellos linfocitos cuyo receptor
es capaz de reconocer las moléculas propias del MHC.
• La selección negativa que consiste en la eliminación de
las células T autorreactivas.
¿Qué es lo que determina que ocurra uno u otro proceso?
Depende de dos factores:
• La concentración de antígeno en el timo .
• Afinidad de los receptores de los linfocitos T (TCR) en los
timocitos por el antígeno.
Tolerancia Central de Linfocitos T
Los autoantigenos presentes en el timo son diversos e
incluyen muchas proteínas circulantes y asociadas a células.
Entre los linfocitos T inmaduros que se origina a partir de
precursores timicos se encuentran algunos cuyos receptores
reconocen específicamente complejos autoantigenos-CPH
propios con una afinidad elevada.
La selección negativa de los timocitos es la responsable de
que los linfocitos T maduros que abandonan el timo y
pueblan los tejidos linfáticos periféricos no respondan a los
antígenos propios que están presentes en el timo en
concentraciones elevadas.
Tolerancia Central de Linfocitos T
El mecanismo de eliminación durante la selección negativa es la
apoptosis, pero las señales y los receptores implicados en este
proceso no se conocen.
Algunos linfocitos T específicos de autoantigenos timicos no sean
eliminados y se diferencien en linfocitos T reguladores, los cuales
abandonan el timo e inhiben las respuestas contra tejidos propios
en la periferia.
Los linfocitos T autorreactivos fuera de timo se presentan por varias
razones:
•
Los autoantígenos para los cuales ellos son específicos no se
expresan en el timo.
• Los autoantígenos para los cuales ellos son específicos se
encuentran en el timo pero en concentraciones bajas.
• Las CPAs del timo no presentan adecuadamente dichos
autoantígenos.
• Los Timocitos autorreactivos son de baja afinidad.
Tolerancia Periférica Linfocitos T
La tolerancia periférica es el mecanismo por el cual los
linfocitos T maduros que reconocen antígenos propios
en los tejidos periféricos se tornan incapaces de
responder a posteriores exposiciones a estos antígenos.
Los mecanismo de tolerancia periférica son responsable
de la tolerancia de los linfocitos T autoantigenicos
específicos de tejido que no son abundantes en el timo.
Estos mecanismos también pueden inducir una no
repuesta ante formas tolerógenas de antígenos
extraños. La tolerancia periférica se consigue mediante
anergia, eliminación o supresión de los linfocitos T.
Tolerancia Periférica Linfocitos T
Anergia Clonal
• Ocurre frecuentemente en los tejidos periféricos.
• Consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez
que este ha sido estimulado por su antígeno específico.
• Este linfocito es activado por el antígeno de una manera inadecuada o
en ausencia de señales coestimulatorias y entra en un estado refractario
del cual sólo sale después de un periodo de tiempo prudente y de una
estimulación y coestimulación adecuadas.
• Se ha demostrado que algunas células T circulantes autorreactivas no
proliferan en respuesta a la presentación del autoantígeno en el contexto
apropiado.
• Se ha considerado que dichas células están en una situación de no
respuesta denominada anergia, que a veces se consigue revertir
experimentalmente mediante tratamiento con concentraciones altas de
IL-2.
Tolerancia Periférica Linfocitos T
• Se cree que la inducción de este estado de anergia es debido a una
activación incompleta del linfocito.
• Este concepto se basa en la necesidad para la plena activación de la
célula T de una segunda señal al mismo tiempo que la primera señal,
derivada del reconocimiento del antígeno: Los linfocitos para su
completa activación requieren, además de reconocer el complejo MHCpéptido apropiado (primera señal), otras señales de activación que se
han denominado señales coestimuladoras (señal 2) y que normalmente
son proporcionadas por las células presentadoras de antígeno
profesionales (es decir macrófagos y células dendríticas).
• Esta segunda señal solo se produce cuando las células presentadoras
de antígenos entran en contacto con determinadas moléculas presentes
en agentes patógenos, de modo que si esto no sucede y están
presentando exclusivamente antígenos propios (procedentes por
ejemplo de la fagocitosis de tejidos dañados), no expresarán moléculas
coestimuladoras y los linfocitos que reconozcan los péptidos propios en
ausencia de moléculas coestimuladoras no solo no responderán sino
que quedarán en una situación de no respuesta ante ulteriores estímulos
denominada anergia que en muchos casos es fundamental para prevenir
la respuesta frente a antígenos propios.
Tolerancia Periférica Linfocitos T
Tolerancia Periférica Linfocitos T
Supresión Clonal.
• Es un proceso activo mediante el cual un factor externo (citocinas,
linfocitos u otras células) frenan la respuesta de una célula
autorreactiva una vez esta es estimulada por el respectivo
autoantígeno.
• La supresión clonal depende de:
- Moléculas solubles (citocinas) o de contactos célula-célula (CTLA-4
- CD 80).
- Las células T regulatorias son células CD4+, CD25+ con alta
afinidad para ciertos autoantígenos que escapan la selección
negativa en el timo, gracias a su interacción con células epitelio
reticulares medulares, van a los órganos linfoides secundarios y
frenan las repuestas inmunitarias de linfocitos estimulados por sus
respectivos autoantígenos.
• La protección del individuo contra la auto agresión es mediada a
través de estas células T auto regulatorias.
Tolerancia Inducida por Linfocitos T Reguladores
• Algunas respuestas inmunitarias son inhibidas por células que bloquean
la activación y las funciones de los linfocitos T efectores. Estas células
inhibidoras también son linfocitos T y se conocen como linfocitos T
reguladores.
• Los linfocitos T reguladores pueden generarse tras el reconocimiento de
autoantigenos en el timo o en los órganos linfáticos periféricos.
Regulacion Respuestas Linfocitos Autorreactivos.
Ignorancia Clonal
•
Se entiende por ignorancia clonal el mecanismo por el cual los linfocitos T
no detectan la presencia de células propias de manera adecuada. Esto
podría ser por la presencia de barreras anatómicas interpuestas entre las
propias células autorreativas los organismos y los linfocitos T o por otras
causas.