Citocinas y Quimiocinas

Definición

• Productos secretados por las células de la inmunidad } mediadores inmunes solubles • Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos.

• En fase de activación: estimulan crecimiento y diferenciación de los linfocitos.

• En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m.o. y antígenos.

Efectos sobre: crecimiento, movilidad, diferenciación o función de células blanco.

• Según su origen: – Monocinas – Linfocinas CITOCINAS QUIMIOCINAS • Propiedades comunes: – productos de secreción – péptidos y glicopéptidos – bajo peso molecular: 6,000-60,000 • Cientos de citocinas identificadas

Características comunes

• Bajo peso molecular • Productos de secreción celular (glicosilados) • Regulan la respuesta inmune e inflamación • Producidas transitoriamente y actúan localmente • Tiene múltiples funciones (superpuestas) • Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto de otras citocinas.

Citocinas

–

Moléculas peptídicas: intercelular

–

Papel regulador: comunicación

• • • • • Respuestas inflamatorias Mecanismos inmunes inespecíficos Respuestas inmunes específicas Desarrollo embrionario y diferenciación celular Cicatrización vs. Reparación • Hemopoyesis

Origen

• Linfocitos • Monocitos/Macrófagos • Mastocitos/Basófilos • Eosinófilos Linfocinas Monocinas • Células endoteliales (vasos sanguíneos)

•

Multifuncionalidad

•

Pleiotropismo

•

Redundancia

•

Efectos

• • autocrino-paracrino-endocrino La respuesta depende de su concentración local, de la presencia simultánea de otras citocinas y del estado de activación de la célula.

Funciones

• Dependientes de: – la célula que las producen – la célula blanco • Categorías: – Interferones – Factores estimuladores de colonias (FEC-

CSF

) – Factores de necrosis tumorales (

TNF

) – Interleucinas (

IL-

) – Quimiocinas

Receptores

• Las citocinas se enlazan a receptores específicos presentes sobre la célula “blanco”, generan una señal que es enviada al interior.

• Activación de tirosina-kinasas: formación de un complejo receptor • Alteran metabolismo y comportamiento de la célula blanco por fosforilación de las kinasas.

Receptores

Interferones

• Interfieren con la replicación viral

– Alfa (IFNa / αIFN) • Leucocitos – Beta (IFNb / ßIFN) • Fibroblastos – Gamma (IFNg /  IFN) • Linfocitos T activados

Factores estimuladores de colonias

• Contribuyen al crecimiento y diferenciación de diversos elementos de la médula ósea.

• Nombrados por el elemento al que apoyan –

G-CSF → Granulocitos

–

M CSF → Macrófagos

–

GM CSF → Granulocitos y Macrófagos

–

IL 3 → estimula precursores hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor" causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas

Interleucinas (IL)

• "comunicación entre" • poblaciones de leucocitos • Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B

• Tres moléculas relacionadas estructuralmente – IL-1α, IL-1ß – IL-1 Ra (inhibidor endógeno) – Actividades biológicas iguales a las de TNF α e IL-6 (Redundancia)

IL-1

• Producida por macrófagos y cél. dendríticas, CPA. Células blanco: • Linfocitos T: activación, expresión de receptores IL-2 e IFN γ, inducción de linfokinas • Linfocitos B: proliferación • Macrófagos: induce producción de prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas.

• Adipocitos: fase aguda ↑lipólisis • Células tumorales: citotoxicidad • Fibroblastos: induce colagenasas • Hepatocitos: induce proteínas de

• Cofactor estimulante de la proliferación hematopoyética.

• En inflamación: – funciones directas – funciones indirectas • Induce fiebre, letargia y shock • Induce liberación de Prostaglandinas

IL-1

• Estimula linfokinas: – IL-2, IL-3, IL-4, IFN  , TGFß, G-CSF y GM CSF • Promueve efecto citotóxico en las células efectoras • Sinergiza con CSFs para ↑ células inflamatorias en M.O.

• Diferentes estadíos – Respuesta Inmune – Proceso inflamatorio – Resolución • Artritis reumatoidea: – altos niveles de IL-1 en las articulaciones

IL-1

• • • Inhibida por: – glucocorticoides – IL-4.

– IL-10 – IL-13 – TGFß   – PGE2 expresión de IL-1 expresión de IL-1Ra • Único mecanismo natural

• Factor de crecimiento autocrino y paracrino secretado por los linfocitos T activados y es esencial para la proliferación clonal de las células T.

• Efectos en proceso inflamatorio.

• Producida por: – Linfocitos T • TH2 • NK • CTL • Aumenta la expresión de otras linfocinas – IFN  – IL-1

IL-2

• Proliferación de T activadas • Apoptosis de T después de su activación prolongada • Sinergia con otras ILs • Diferenciación de B a célula secretora de Igs • Aumenta actividad de células NK y CTL • Aumenta citotoxicidad de M Φ

IL-4 e IL-13

• Estrechamente relacionadas • Origen: células T activadas, células cebadas y un subgrupo de NK.

• Función: – Promueve la producción de IgE – Expresión de receptores FCε – Crecimiento y función de mastocitos y eosinófilos – Inducción de T a TH2 – Suprimen el desarrollo de TH1 – Promueven actividad de CTL – Proliferación de células B – Expresión de MHC-II – Inhibe la producción de monocinas

IL-5

• Factor de crecimiento y diferenciación de eosinófilos.

• Origen: células Th2 • Función: – patogenia de enfermedades alérgicas y asma – infecciones helmínticas – Induce al basófilo para liberar histamina y leucotrienos.

IL-7

• PRODUCCIÓN DE LINFOCITOS T

IL-8 IL-9 IL-10 IL-12 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 IL-7

IL

Otras Interleucinas

Origen Función

Células del estroma tímico y de m.o.

Linfopoyesis T y B Funciones de CTL Macrófagos Células T Linfocitos TH2, T CD8 y B activados; macrófagos Linfocitos B y macrófagos Células epiteliales y monocitos. No linfocitos.

Linfocitos (CD4 y CD8) Linfocitos T de memoria activadas Macrófagos Quimiotaxia de neutrófilos y células T. Angiogénesis Hemopoyesis y timopoyesis Inhibe producción de citocinas en TH1, NK, y CPAs.

Proliferación y función de CTL y NK.

Produce IFN γ. Promueve r.i. celular.

Simula efectos de IL-2 en LT Activa mastocitos y NK Quimiotaxia de CD4, eosinófilos y monocitos.

Promueve proliferación de células T y neutrófilos Producción de IFN-γ.

Coactiva desarrollo de TH1 y NK

INTERFERONES

• IFN-I: alfa y beta • Protegen contra infecciones virales y favorecen la inmunidad celular frente a m.o. intracelulares.

– Inhibe replicación viral – Aumenta la expresión de MHC-I – Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12) – Inhibe proliferación de células (linfocitos) • Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otras células somáticas

INTERFERÓN-

 • IFN-II (MAF) • Mediador principal de la inflamación • Producido por Linfocitos Tactivados: linfocitos granulares (Th1), CD8 y NKa.

• Atractor y activador de Macrófago. • Aumenta acción microbicida del Macrófago.

• Induce diferenciación de T CD4 vírgenes a Th1.

• Actúa sobre LB favoreciendo IgG • Activa neutrófilos y estimula actividad citolítica de NK • ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF

TGF ß1

• Factor transformador del crecimiento • Estimula crecimiento de células

in vitro

.

• Desarrollo embrionario • Regula reparación y regeneración de tejido • Isoformas: ß1, ß2 y ß3 • Alta concentración en plaquetas – macrófago – Linfocitos T, B – fibroblastos – cél. endoteliales – osteoclastos y osteoblastos – astrocitos – cél. microgliales

• Quimio-atrayente de leucocitos • Induce angiogénesis • Controla producción de otras citocinas • Causa depósito de matrices extracelulares • Disminuye la degradación:↓ proteasas

TGF ß1

• PRINCIPAL EN LA CURACIÓN DE HERIDAS • Puede actuar como autocrina para aumentar su propia producción • Aumenta cicatrización y fibrosis • Lado oscuro de la reparación tisular .

• Factor de necrosis tumoral • Producida en macrófagos y linfocitos T • Necrosis a tumores (caquectina) • Relacionado con TNF ß de los linfocitos (linfotoxina)

TNF

• Facilita la activación de macrófagos y liberación de IL-1 • Síntesis de proteínas de fase aguda: PCR, Proteína A amiloide, fibrinógeno.

• Promueve angiogénesis • Produce necrosis hemorrágica y apoptosis tumoral • Toxicidad sistémica?

Quimiocinas

• Quimioatrayentes y activadores en muchos eventos inflamatorios y de reparación tisular.

• Atracción y activación de macrófagos y PMNs, angiogénesis y fibrogénesis • Más de 50 miembros conocidos.

• Subgrupos por CC (cisteína conservada) • CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma) linfotactina- y CX 3 C (delta) -fractalkina o neurotactina-

Quimiocinas: actividades biológicas

• Dependen de las condiciones de secreción, del receptor y de las células blanco.

• Dos categorías funcionales: – PROINFLAMATORIAS • Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis • Inflamación alérgica, liberación de histamina – HOMEOSTÁTICAS • Mantenimiento de tejidos normales • Desarrollo nervioso y cardíaco • Formación de centros germinales (linfocitos B)

Quimiocinas: interacciones biológicas

• Algunos patógenos han manipulado las QQ o sus receptores para su propio beneficio.

• Ejemplos: – VIH-1 se une a las células CD4 pero necesita receptor de QQ para penetrar e infectar (CXCR4 y CCR5) – VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC – Supresión de IFN-α y promoción de la replicación de CMV.