Transcript Citocinas
Citocinas y Quimiocinas
Definición
• Productos secretados por las células de la inmunidad } mediadores inmunes solubles • Se producen en respuesta a microorganismos y otros antígenos.
• En fase de activación: estimulan crecimiento y diferenciación de los linfocitos.
• En fases efectoras: activan diferentes células efectoras para la eliminación de m.o. y antígenos.
Efectos sobre: crecimiento, movilidad, diferenciación o función de células blanco.
• Según su origen: – Monocinas – Linfocinas CITOCINAS QUIMIOCINAS • Propiedades comunes: – productos de secreción – péptidos y glicopéptidos – bajo peso molecular: 6,000-60,000 • Cientos de citocinas identificadas
Características comunes
• Bajo peso molecular • Productos de secreción celular (glicosilados) • Regulan la respuesta inmune e inflamación • Producidas transitoriamente y actúan localmente • Tiene múltiples funciones (superpuestas) • Actúan en red, induciendo o inhibiendo el efecto de otras citocinas.
Citocinas
–
Moléculas peptídicas: intercelular
–
Papel regulador: comunicación
• • • • • Respuestas inflamatorias Mecanismos inmunes inespecíficos Respuestas inmunes específicas Desarrollo embrionario y diferenciación celular Cicatrización vs. Reparación • Hemopoyesis
Origen
• Linfocitos • Monocitos/Macrófagos • Mastocitos/Basófilos • Eosinófilos Linfocinas Monocinas • Células endoteliales (vasos sanguíneos)
•
Multifuncionalidad
•
Pleiotropismo
•
Redundancia
•
Efectos
• • autocrino-paracrino-endocrino La respuesta depende de su concentración local, de la presencia simultánea de otras citocinas y del estado de activación de la célula.
Funciones
• Dependientes de: – la célula que las producen – la célula blanco • Categorías: – Interferones – Factores estimuladores de colonias (FEC-
CSF
) – Factores de necrosis tumorales (
TNF
) – Interleucinas (
IL-
) – Quimiocinas
Receptores
• Las citocinas se enlazan a receptores específicos presentes sobre la célula “blanco”, generan una señal que es enviada al interior.
• Activación de tirosina-kinasas: formación de un complejo receptor • Alteran metabolismo y comportamiento de la célula blanco por fosforilación de las kinasas.
Receptores
Interferones
• Interfieren con la replicación viral
– Alfa (IFNa / αIFN) • Leucocitos – Beta (IFNb / ßIFN) • Fibroblastos – Gamma (IFNg / IFN) • Linfocitos T activados
Factores estimuladores de colonias
• Contribuyen al crecimiento y diferenciación de diversos elementos de la médula ósea.
• Nombrados por el elemento al que apoyan –
G-CSF → Granulocitos
–
M CSF → Macrófagos
–
GM CSF → Granulocitos y Macrófagos
–
IL 3 → estimula precursores hematopoyéticos Sc-F "stem cell factor" causa diferenciación a GR, GB y Plaquetas
Interleucinas (IL)
• "comunicación entre" • poblaciones de leucocitos • Origen: monocitos/mΦ, linfocitos T, B
• Tres moléculas relacionadas estructuralmente – IL-1α, IL-1ß – IL-1 Ra (inhibidor endógeno) – Actividades biológicas iguales a las de TNF α e IL-6 (Redundancia)
IL-1
• Producida por macrófagos y cél. dendríticas, CPA. Células blanco: • Linfocitos T: activación, expresión de receptores IL-2 e IFN γ, inducción de linfokinas • Linfocitos B: proliferación • Macrófagos: induce producción de prostaglandinas, IL-1 y quimiocinas.
• Adipocitos: fase aguda ↑lipólisis • Células tumorales: citotoxicidad • Fibroblastos: induce colagenasas • Hepatocitos: induce proteínas de
• Cofactor estimulante de la proliferación hematopoyética.
• En inflamación: – funciones directas – funciones indirectas • Induce fiebre, letargia y shock • Induce liberación de Prostaglandinas
IL-1
• Estimula linfokinas: – IL-2, IL-3, IL-4, IFN , TGFß, G-CSF y GM CSF • Promueve efecto citotóxico en las células efectoras • Sinergiza con CSFs para ↑ células inflamatorias en M.O.
• Diferentes estadíos – Respuesta Inmune – Proceso inflamatorio – Resolución • Artritis reumatoidea: – altos niveles de IL-1 en las articulaciones
IL-1
• • • Inhibida por: – glucocorticoides – IL-4.
– IL-10 – IL-13 – TGFß – PGE2 expresión de IL-1 expresión de IL-1Ra • Único mecanismo natural
• Factor de crecimiento autocrino y paracrino secretado por los linfocitos T activados y es esencial para la proliferación clonal de las células T.
• Efectos en proceso inflamatorio.
• Producida por: – Linfocitos T • TH2 • NK • CTL • Aumenta la expresión de otras linfocinas – IFN – IL-1
IL-2
• Proliferación de T activadas • Apoptosis de T después de su activación prolongada • Sinergia con otras ILs • Diferenciación de B a célula secretora de Igs • Aumenta actividad de células NK y CTL • Aumenta citotoxicidad de M Φ
IL-4 e IL-13
• Estrechamente relacionadas • Origen: células T activadas, células cebadas y un subgrupo de NK.
• Función: – Promueve la producción de IgE – Expresión de receptores FCε – Crecimiento y función de mastocitos y eosinófilos – Inducción de T a TH2 – Suprimen el desarrollo de TH1 – Promueven actividad de CTL – Proliferación de células B – Expresión de MHC-II – Inhibe la producción de monocinas
IL-5
• Factor de crecimiento y diferenciación de eosinófilos.
• Origen: células Th2 • Función: – patogenia de enfermedades alérgicas y asma – infecciones helmínticas – Induce al basófilo para liberar histamina y leucotrienos.
IL-7
• PRODUCCIÓN DE LINFOCITOS T
IL-8 IL-9 IL-10 IL-12 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 IL-7
IL
Otras Interleucinas
Origen Función
Células del estroma tímico y de m.o.
Linfopoyesis T y B Funciones de CTL Macrófagos Células T Linfocitos TH2, T CD8 y B activados; macrófagos Linfocitos B y macrófagos Células epiteliales y monocitos. No linfocitos.
Linfocitos (CD4 y CD8) Linfocitos T de memoria activadas Macrófagos Quimiotaxia de neutrófilos y células T. Angiogénesis Hemopoyesis y timopoyesis Inhibe producción de citocinas en TH1, NK, y CPAs.
Proliferación y función de CTL y NK.
Produce IFN γ. Promueve r.i. celular.
Simula efectos de IL-2 en LT Activa mastocitos y NK Quimiotaxia de CD4, eosinófilos y monocitos.
Promueve proliferación de células T y neutrófilos Producción de IFN-γ.
Coactiva desarrollo de TH1 y NK
INTERFERONES
• IFN-I: alfa y beta • Protegen contra infecciones virales y favorecen la inmunidad celular frente a m.o. intracelulares.
– Inhibe replicación viral – Aumenta la expresión de MHC-I – Estimula el desarrollo de Th1 (IL-12) – Inhibe proliferación de células (linfocitos) • Fuentes: Macrófagos, neutrófilos y otras células somáticas
INTERFERÓN-
• IFN-II (MAF) • Mediador principal de la inflamación • Producido por Linfocitos Tactivados: linfocitos granulares (Th1), CD8 y NKa.
• Atractor y activador de Macrófago. • Aumenta acción microbicida del Macrófago.
• Induce diferenciación de T CD4 vírgenes a Th1.
• Actúa sobre LB favoreciendo IgG • Activa neutrófilos y estimula actividad citolítica de NK • ↑ TNF e IL-1↓GM-CSF
TGF ß1
• Factor transformador del crecimiento • Estimula crecimiento de células
in vitro
.
• Desarrollo embrionario • Regula reparación y regeneración de tejido • Isoformas: ß1, ß2 y ß3 • Alta concentración en plaquetas – macrófago – Linfocitos T, B – fibroblastos – cél. endoteliales – osteoclastos y osteoblastos – astrocitos – cél. microgliales
• Quimio-atrayente de leucocitos • Induce angiogénesis • Controla producción de otras citocinas • Causa depósito de matrices extracelulares • Disminuye la degradación:↓ proteasas
TGF ß1
• PRINCIPAL EN LA CURACIÓN DE HERIDAS • Puede actuar como autocrina para aumentar su propia producción • Aumenta cicatrización y fibrosis • Lado oscuro de la reparación tisular .
• Factor de necrosis tumoral • Producida en macrófagos y linfocitos T • Necrosis a tumores (caquectina) • Relacionado con TNF ß de los linfocitos (linfotoxina)
TNF
• Facilita la activación de macrófagos y liberación de IL-1 • Síntesis de proteínas de fase aguda: PCR, Proteína A amiloide, fibrinógeno.
• Promueve angiogénesis • Produce necrosis hemorrágica y apoptosis tumoral • Toxicidad sistémica?
Quimiocinas
• Quimioatrayentes y activadores en muchos eventos inflamatorios y de reparación tisular.
• Atracción y activación de macrófagos y PMNs, angiogénesis y fibrogénesis • Más de 50 miembros conocidos.
• Subgrupos por CC (cisteína conservada) • CC (beta), CXC (alfa), XC (gamma) linfotactina- y CX 3 C (delta) -fractalkina o neurotactina-
Quimiocinas: actividades biológicas
• Dependen de las condiciones de secreción, del receptor y de las células blanco.
• Dos categorías funcionales: – PROINFLAMATORIAS • Quimiotaxia, fibroplasia, angiogénesis • Inflamación alérgica, liberación de histamina – HOMEOSTÁTICAS • Mantenimiento de tejidos normales • Desarrollo nervioso y cardíaco • Formación de centros germinales (linfocitos B)
Quimiocinas: interacciones biológicas
• Algunos patógenos han manipulado las QQ o sus receptores para su propio beneficio.
• Ejemplos: – VIH-1 se une a las células CD4 pero necesita receptor de QQ para penetrar e infectar (CXCR4 y CCR5) – VHH-8 utiliza los receptores para CC y CXC – Supresión de IFN-α y promoción de la replicación de CMV.