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CITOQUINAS

UNIVERSIDAD DE SANTANDER MEDICINA VETERINARIA

INMUNOLOGIA Y VIROLOGIA VETERINARIA JOHN JAIRO URIBE GONZALEZ

GENERALIDADES

• • • Las citocinas o interleucinas son proteínas de bajo peso molecular esenciales (inmunes y no inmunes).

para comunicación intercelular, son producidas por varios tipos celulares Diferenciación y maduración celular, inflamación y respuesta inmune local y sistémica, reparación tisular, hematopoyesis y apoptosis.

Se encargan de mediar las interacciones entre las células involucradas tanto en la respuesta inmune innata como adquirida.

GENERALIDADES

• • Son producidas fundamentalmente por linfocitos T (colaboradores T H ) y los adipocitos y fibroblastos.

macrófagos activados, aunque también pueden ser producidas por leucocitos PMN, macrófagos, NK, células endoteliales, células epiteliales,     Linfocitos (linfocinas) Monocitos (monocinas) Adipoquinas (adipocitos) Células hematopoyéticas (interleucinas).

Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la inflamación.   pro-inflamatorias anti-inflamatorias

GENERALIDADES

CITOCINA IL 1 IL 2 IL 4 IL 6 IL 8 ACCION Pro inflamatoria Antiinflamatoria Antiinflamatoria Pro inflamatoria Pro inflamatoria FUNCION Pirógeno, activación de linfocitos T.

Factores de crecimiento de las células T, induciendo proliferación de los tipos de subpoblaciones linfocitarias.

Síntesis de interferón Bloquea síntesis de citocinas.

Pirógeno, síntesis de inmunoglobulinas Factor quimio neutrófilos.

táctico, activador de

PROPIEDADES DE LAS CITOQUINAS

• • • Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, transducción intracelular.

La producción de las citoquinas suele ser breve (transitoria).

    Pleiotropía.

Redundancia.

Sinergismo.

Antagonismo.

Según la acción de las citoquinas se puede clasificar en: • • • Autocrina Paracrina Endocrina

TIPOS DE RESPUESTA POR ACCION DE CITOQUINAS.

• Actúan como mensajeros intracelulares.

        Activación de los macrófagos y otros fagocitos. Activación de las células NK. Activación de los eosinófilos, inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Intervención en la respuesta celular específica. Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica. Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea. Reparación tisular.

TIPOS DE RESPUESTA POR ACCION DE CITOQUINAS.

• Las citoquinas siendo inespecíficas respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico.    Regulación muy fina de los receptores de cada citoquina.

Requerimientos de contactos estrechos célula a célula.

Corta vida media de las citoquinas en sangre y fluidos.

RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS

• • • Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias: Receptores de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. IL 1, IL 1 B, IL 16. Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o CLASE I: Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF ( Factor estimulador de colonias de Granulocitos).

• Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta. interferón (IFN α y β ) y el IFN γ .

RECEPTORES DE LAS CITOQUINAS

• • • Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: TNF α , TNF β , Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas IL-8. PAF ( Factor activador de plaquetas) Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): TGF α y TGF β .

MECANISMOS DE REGULACION DE CITOQUINAS

• • • La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:   Bloqueo del receptor al unirse a éste Inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta.

El antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b . Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria.

Versiones solubles de los respectivos receptores .La rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina.

Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.

MECANISMOS DE REGULACION DE LAS CITOQUINAS.

• sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos).

• Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas.

MECANISMOS DE REGULACION DE LAS CITOQUINAS.

• Las células TH1: producen IL-2, IFN γ y TNF β .

Son responsables retardado), de funciones (activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo destinadas a de inmunidad responder a celular parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias).

• Las células TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos).

• • • •

MECANISMOS DE REGULACION DE LAS CITOQUINAS.

El IFN-gama secretado por las TH1 inhibe la proliferación de las TH2.

La IL-10 secretada por las TH2 inhibe la secreción de IL-2 e IFN-gama por parte de las TH1.

Esta inhibición en realidad no es directa: la IL-10 produce un descenso marcado de la cantidad de MHC-II de las células presentadoras de antígeno, que por lo tanto ya no pueden ejercer bien su papel de activar a las TH1.

Además, las TH2 inhiben por sus citoquinas la producción en macrófagos del óxido nítrico (NO) y otros bactericidas, así como la secreción por estos macrófagos de IL-1, IL-6, IL-8 y otras citoquinas

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

• • • Es un mediador de la inflamación local, vital para mantener localizadas las infecciones.

La liberación de TNF inmunoglobulinas y α produce activación local del endotelio vascular, liberación de óxido nitroso con vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular.

Esto lleva al reclutamiento de las células inflamatorias, complemento, provocando la activación de los linfocitos T y B.

Aumenta la activación y adhesión plaquetaria necrosis tumoral, de donde proviene el nombre.

y, probablemente, la oclusión vascular sea la causa de la

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

• • Receptores celulares que se hallan en neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos. Además estos receptores se encuentran en estado solubles en el suero y en el líquido sinovial. Aunque localmente los efectos del TNF α son benéficos, sistemáticamente son desastrosos llevando a síndromes como el shock séptico y la coagulación diseminada.       Aumenta la liberación de prostaglandinas por células hipotalámicas que producen fiebre.

Disminuye el apetito e inhibe la síntesis de lipoproteinlipasas, ocasionando caquexia.

Artritis reumatoidea.

Disminuye la contractilidad muscular (flacidez y cardiaca presión arterial.

Aumenta factor tisular (activador coagulación)e inhibe la trombomodudina inhibidor de la coagulación.

Trastornos metabólicos ocasionando disminución glicemia.

INTERLEUQUINA 1

• • • • • Mediador de la respuesta inflamatoria.

Es producida por fagocitos queratinocitos neutrófilos, células epiteliales, activados por productos bacterianos LPS.

mononucleares, Mediador de la inflamacion, actúa sobre células endoteliales para aumentar la expresión de moléculas que aumentan la adhesión leucocitaria.

Penetra al torrente sanguíneo tiene acciones endocrinas, produce fiebre, induce la síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado e inicia desgaste metabólico que conduce a caquexia.

No induce apoptosis y shock séptico.

QUIMIOQUINAS

• • Citoquinas de bajo peso molecular (8-11 kD) con función quimiotáctica y que tienen un papel crítico como iniciadoras y promotoras de las reacciones inflamatorias, ya que regulan el tráfico y afluencia al sitio de la inflamación de varios tipos celulares leucocitarios: eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos y macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, y determinan un incremento de su adhesión a las células endoteliales.

Este conjunto de aproximadamente 40 proteínas forma una familia, porque todos sus miembros están asociados genéticamente. Según el número y la situación de la cisteína.

QUIMIOQUINAS

• • • Linfotaxina, Eotaxina, Fractalquina.

Las quimiocinas alfa (cromosoma 4): Las primeras actúan principalmente sobre los neutrófilos. Las quimiocinas beta (cromosoma 17): actúan sobre los monocitos. De las cuales se conocen MIP-1a, MIP-1b, MCP 1, TCA3, RANTES. • Los receptores se han denominado con la letra R de receptor y un número (CXCR-1, CXCR-2, etc.). Algunos receptores fijan diferentes quimioquinas mientras que otros son más selectivos. Están ampliamente distribuidos en las células hematopoyéticas, fibroblastos, linfocitos T activados.

FUNCION QUIMIOQUINAS

• • • • Leucocitos circulantes al contacto con las quimioquinas se unen al endotelio y aumentan su motilidad para abandonar circulación.

Reclutan células de defensa hacia el lugar de infección. Regulan el trafico de linfocitos y otros linfocitos entre otros órganos linfoides periféricos. Dirige la entrada de los linfocitos B en los folículos linfoides.

Relacionadas con la formación de órganos cerebro y corazón (CXC R4).

INTERLEUQUINA 12

• • • • • Mediador fundamental de la respuesta inmune innata temprana contra microbios.

Producción de INF Ɣ por las células NK y T.

Critica en la iniciación de una secuencia de respuesta de los macrófagos, células T, NK en la erradicación de microbios intracelulares.

Los macrófagos producen IL12 en respuesta a microbios, haciendo que las células T y NK produzcan INF fagocitados.

Ɣ que activa los macrófagos para destruir los microbios La fuente principal de IL12 son fagocitos mononucleares activados y las células dendríticas.

INTERLEUQUINA 12

• • • Aumenta las funciones citoliticas de las células T y NK.

Importante puente entre la inmunidad innata y adquirida: Producida en las etapas tempranas de la respuesta innata frente a microbios intracelulares, estimula la respuesta adaptativa contra los microbios.

Utilizada en respuesta celulo mediadas en pacientes con inmudeficiencias y cáncer.

INTERFERON

• • • • El nombre hace referencia a un factor celular inducible que interfiere con la capacidad de una amplia gama de virus para infectar células. Los IFN poseen propiedades inmunomoduladoras y Anti proliferativas y antivirales.

Según sus características y la similitud de sus secuencias de nucleótidos los IFN se clasifican en tres grupos principales: IFN α , IFN β e IFN γ .

Los IFN alfa, beta, omega y tau comparten similitudes estructurales y constituyen el tipo I o "tipo leucocitario y fibroblástico. Cromosoma 9 El IFN γ es estructuralmente distinto a los demás y constituye por sí solo el tipo II ("tipo inmune"). Cromosoma 12.

INDUCTORES DE INTERFERON

• • • • • • Los virus son los más potentes inductores de la expresión de los genes de IFN.

El estímulo principal para su producción parece ser la formación de RNA viral de doble cadena durante la replicación viral dentro de la célula.

Las infecciones por bacterias (intracélulares), micoplasmas y protozoos.

IFN α : son los linfocitos B, los linfocitos natural killer (NK) y los macrófagos. IFN β : son los fibroblastos, las células epiteliales y los macrófagos.

IFN γ : son los linfocitos T, los macrófagos y las células NK

RECEPTORES Y MECANISMOS DE ACCION

• • • Los IFN actúan mediante la unión a receptores específicos de la superficie celular. La mayoría de las células poseen receptores de alta afinidad.

IFN α e IFN β comparten el mismo receptor (receptor tipo I), aunque con diferente afinidad. El INF-gamma se une a un receptor diferente (receptor tipo II).

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS

• • Estas citoquinas estimulan la diferenciación de células pluripotenciales y progenitoras mieloides hacia distintas líneas celulares y aceleran su maduración.

     El factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) El factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF) El factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) Eritropoyetina.

Trombopoyetina.

GCSF: El factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) pertenece a la familia de glicoproteínas que modulan la hematopoyesis, controlan la sobrevida, proliferación, diferenciación.

• • • •

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS

La capacidad funcional de los leucocitos maduros, sus acciones sobre las células fagocíticas incluyen incremento en la síntesis de citoquinas (IL-1, TNF alfa). Regula el tráfico de los leucocitos, respuesta inmune y homeostasis tisular.

Es una proteína reguladora producida por linfocitos T, monocitos, fibroblastos y células endoteliales.

Actúa directa o sinergísticamente con otros factores de crecimiento para la estimulación eritroide, megacariocítica y de células precursoras multipotenciales.

Por sus características, se está utilizando en la recuperación hematopoyética, tratamiento de enfermedades infecciosas, adyuvante de vacunas.

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS

MG-CSF: Se libera en los monocitos, fibroblastos y células endoteliales actuando sobre células progenitoras mieloides y de neutrófilos. Su efecto es un estímulo de la proliferación de los precursores de neutrófilos y una aceleración de su maduración.

• • • • ERITROPOYETINA : Principal factor regulador de la producción eritroide. Glicoproteína producida a nivel renal y en menor medida por hígado y macrófagos de médula ósea. La Epo actúa sobre células progenitoras eritroides, megacariocíticas y endoteliales.

Los niveles deficientes de producción de Epo están relacionadas con ciertas formas de anemia. Falla renal, infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes, artritis reumatoidea, SIDA, hipotiroidismo.

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FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS

IL-3, IL-6 y Trombopoyetina: Pueden tener efecto en las necesidades de transfusión plaquetaria, particularmente en la quimioterapia de órganos sólidos, trasplante de médula ósea y tratamiento de las leucemias.

tratamiento precoz, junto con antimicrobianos, de la infección en el enfermo neutropénico, obteniendo una más temprana recuperación de la neutropenia y una reducción de los episodios febriles.