Transcript Faz 1 - Yusuf ORHAN

FARMAKOKİNETİK
I)EMİLİMİ ETKİLEYEN FİZİKSEL
ETKENLER
1. Emilim Bölgesindeki Kan
Akımı
• Barsakların kan akımı mideninkine göre çok
daha fazladır; bu nedenle barsaklardan emilim
mideye göre çok daha fazladır
2.Emilimi Sağlayan Yüzey
Alanının Büyüklüğü
• İnce barsakların iç yüzeyinde çok sayıda
mikrovillus bulunduğundan yüzey alanı
mideninkinin 1000 katı kadardır;bu nedenle,
ilaçların ince barsaklardan emilimi daha etkin
şekilde gerçekleşir
3. Emilim Yüzeyi İle Temas
Süresi
• Bir ilaç GİS’den ağır diyarede olduğu gibi çok
hızlı geçecek olursa iyi emilemez
• İlacın mideden barsaklara geçişini geçiktiren her
olay ilacın emilimini geçiktir
• Midede yiyecek bulunması da hem ilacı seyreltir
hem de mide boşalmasını yavaşlatır
• Bu nedenle gıdalarla alınan ilaçlar daha yavaş
emilirler
II)BİYOYARARLANIM??
II)BİYOYARARLANIM
• Verilen ilacın sistemik dolaşıma kimyasal
değişikliğe uğramadan geçen kısmı olarak ifade
edilir
• Örneğin; eğer bir ilacın 100 miligramı oral olarak
verilirse ve bunun 70 miligramı değişikliğe
uğramadan emilirse biyoyararlanım,%70 dir
A) Biyoyararlanımın Belirlenmesi
• Herhangi bir yolla uygulanan(örneğin oral) ilacın
kimyasal değişikliğe uğramadan emilen kısmının
konsantrasyonu ile aynı miktar ilaç İV yolla
verildiği zaman oluşan kan konsantrasyonu
karşılaştırılarak belirlenir
• İV verilen ilaç tümüyle sistemik dolaşıma katılır
• İlaç oral verildiğinde ise uygulanan dozun
yalnızca bir kısmı plazmada bulunur
B) Biyoyararlanımı Etkileyen
Faktörler
1. Karaciğer İlk Geçiş Eliminasyonu
• Bir ilaç Gİ sistemden emilirse sistemik dolaşıma
girmeden önce portal dolaşımdan geçer
• Eğer karaciğer ilacı hızla metabolize edecek
olursa ilacın metabolik değişikliğe uğramadan
sistemik dolaşıma geçen miktarı azalır
• Örneğin; propranolol veya lidokain
2)İlacın Çözünürlüğü
• Hidrofilik özelliği güçlü olan ilaçlar,lipidden
zengin zarlardan geçemedikleri için çok az
emilirler
• Bir ilacın kolayca emilebilmesi için büyük oranda
hidrofobik olması
• Su içeren solüsyonlarda da çözünebilmesi
gerekmektedir
3)İlaç Formülasyonunun
Yapısı
• İlaç emilimi,ilacın kimyasal yapısıyla ilişkili
olmayan etkenlerlede değiştirebilir
• Örneğin; partikül büyüklüğü,tuz formu,kristal
polimorfizmi ve katkı maddelerinin
(çözücüler,yapıştırıcılar gibi) varlığı çözünmenin
hızını etkileyebilir
• Bu şekilde emilim hızını değiştirebilir
III)İLAÇLARIN DAĞILIMI
• İlacın geriye dönüşümlü olarak kan
dolaşımından hücreler arası alana(hücre dışı
sıvı) ve/veya doku hücrelerine geçmesi sürecidir
• Bir ilacın plazmadan hücreler arası alana
geçmesi esas olarak kan akımı, kılcal damarların
geçirgenliği,ilacın doku ve plazma proteinlerine
bağlanma derecesi ve ilacın görece
hidrofobikliğine bağlıdır
Kan Akımı
• Kalp debisi çeşitli organlara farklı
dağıldığından,farklı dokuların kılcal damarlarına
ulaşan kan akımı hızı değişkenlik gösterir
• Beyin,karaciğer ve böbreklere kan akımı iskelet
kaslarınınkine oranla yüksektir
• Yağ dokusunun kan akımı daha da düşüktür
IV)DAĞILIM HACMİ
• İlacın dağıldığı varsayılan sıvı hacmidir
V)İlaçların Plazma
Proteinlerine Bağlanması
• İlaç molekülleri plazma proteinlerine(genellikle
albumin) bağlanabilirler
• Bağlı ilaçlar farmakolojik olarak aktif değillerdir;
sadece serbest bağlanmamış ilaç dokulardaki
hedef yerleri üzerinde etki gösterebilir
• Biyolojik yanıt ortaya çıkartabilir
• Eliminasyona uğrayabilir
• Plazma albumini ilaçları bağlayan en önemli
proteindir
• İlaç deposu işlevi görebilir
• Bir başka deyişle yıkım veya vücuttan atılım
nedeniyle serbest ilaç konsantrasyonu
azalırken,albumine bağlı ilaç serbest hale geçer
• Böylece serbest ilaç konsantrasyonun
plazmadaki toplam ilaca oranı sabit tutulur
Albuminin Bağlama
Kapasitesi
• İlaçlar albumine geriye dönüşümlü olarak
bağlanırlar
• Albumin en büyük afiniteyi anyonik ilaçlara
(zayıf asidik) ve hidrofobik ilaçlara karşı gösterir
• Hidrofilik ve nötral ilaçların çoğunluğu albumine
bağlanmaz
VI)İLAÇ METABOLİZMASI
• İlaçlar en çok biyotransformasyon ve/veya idrar
yada feçesle atılarak vücuttan uzaklaştırılırlar
• Karaciğer ilaç metabolizmasının en önemli
yeridir,ancak bazı özel ilaçlar farklı dokularda
biyotransformasyona uğrayabilirler
İlaç Metabolizması
Reaksiyonları
• Böbreklerin hücre zarlarını geçerek distal
tübüller tarafından geri emilen lipofilik ilaçları
vücuttan yeterli derecede atmaları mümkün
değildir
• Bu nedenle yağda çözünen ilaçlar faz 1 ve 2 adı
verilen iki ana mekanizma ile önce karaciğer de
metabolize edilmelidirler
Faz 1
• İlaç metabolizmasında rol alan faz 1
reaksiyonlar sıklıkla sitokrom P450 enzim
sistemi(karma fonksiyonlu mikrozomal
oksidazlar) ile katalizlenir
Faz 2
• Bu fazda konjugasyon reaksiyonları meydana gelir
• Glukronik asit,sülfirik asit,asetik asit veya bir
amino asit gibi bir endojen substratla konjugasyon
sonucunda daha polar ve suda
çözünenbilen,genellikle terapötik olarak inaktif
metabolitler ortaya çıkar
• Glukronidasyon en önemli ve en sık
konjugasyon reaksiyonudur
VII)İLAÇLARIN ATILIMI
• İlaçların vücuttan atılımı çeşitli yollarla olur
• En önemli atılım yolu böbreklerden idrarla
atılmalarıdır
• Diğer yollar safra,barsaklar,akciğerler veya
emziren annelerde sütle atılmalarıdır
İlaçların Böbrek Yoluyla Atılmaları
1)Glomerüler Filtrasyon
• Çok hızlı bir şekilde meydana gelen bir pasif
difüzyon olayıdır
• Albümin ve diğer büyük moleküllü proteinler ile
onlara bağlı ilaçlar süzülmez, dolaşımda kalır
• İlaçların glomerüler filtrasyon hızı, glomerüler
kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine
bağlanma oranları ile ters orantılıdır
2)Proksimal Tübüler
Sekresyon
• Glomerüler filtrata geçmeyen ilaçlar efferent
arteriyoller ile glomerülü terk ederler
• Efferent arteriyoller proksimal tübülde nefron
lümenini sararlar
• İlaçlar proksimal tübüle enerji gerektiren iki aktif
transport mekanizmasıyla salınırlar
• Biri anyonlar için diğeri katyonlar içindir
3)Distal Tübüler Geri Emilim
• İlaç eğer elektrik yükü taşımıyor ise nefron
lümeninden tekrar sistemik dolaşıma geçebilir
• Lümen içindeki ilacın iyonize formunu artırmak
amacıyla idrarın pH sının değiştirilmesi sistemik
dolaşıma geri dönen ilaç miktarını azaltmak için
kullanılır
• Böylece istenmeyen ilacın atılımı arttırılabilir
• Örneğin aşırı dozda fenobarbital almış olan
hastaya bikarbonat verilerek idrar alkali hale
getirilebilir
• İlacın iyonize halde kalması sağlanabilir
• Böylece ilacın reabsorbsiyonu azaltılabilir
İlaçların Yarılanma Ömrünü
Uzatan Klinik Durumlar
• Hastada ilacın yarılanma ömrünü uzatacak bir
anomali olduğu durumlarda doz ayarlaması
yapılmalıdır
• Bir ilacın hangi hastada yarılanma ömrünün
uzatacağının belirlenmesi önemlidir
• İlaçların yarılanma ömürlerinin uzamasına
neden olan durumlar şunlardır;
1. Böbrek yada karaciğer plazma akımında azalma
örneğin; kardiyojenik şok,kalp yetmezliği veya
aşırı kan kaybına bağlı olarak
2. Ekstraksiyon(atılım) oranında azalma örneğin;
böbrek hastalıklarında olduğu gibi
3. Metabolizmanın azalması örneğin;
biyotransformasyonu inhibe eden ikinci bir ilacın
verilmesi veya karaciğer sirozunda olduğu gibi
karaciğer yetmezliğinin gelişmesi
İLAÇ RESEPTÖR
ETKİLEŞMELERİ VE
FARMAKODİNAMİ
Temel Reseptör Aileleri
• Farmakolojide reseptör bir ilaç molekülüne
bağlanarak ölçülebilir bir yanıt oluşturan
herhangi bir biyolojik molekül olarak tanımlanır
• Bundan dolayı enzimler ve yapısal proteinler de
farmakolojik reseptörler olarak sayılabilirler
• Fakat terapötik olarak kullanılan reseptörlerin
çoğu ekstraselüler sinyalleri intraselüler yanıtlara
dönüştüren proteinlerdir
Bu reseptörler dört aileye ayrılırlar
1) Ligant kapılı iyon kanalları
2) G proteinine kenetli reseptörler
3) Enzime kenetli reseptörler
4) intrasellüler reseptörler
Tolerans ??
Potens(Güç)
• Belirli bir büyüklükteki etkiyi oluşturmak üzere
gerekli olan ilaç miktarını gösterir
• Bir çok nedenden ötürü, maksimum yanıtın
yüzde ellisini gösteren konsantrasyon kullanılır
ve yaygın olarak EC50 ile ifade edilir
Efikasite(Etkinlik)
• Doza bakılmaksızın bir ilacın oluşturabileceği
maksimum etki
• Enzimlerin katalizlediği olaylardaki maksimum
enzimatik hız gibi durumlarda ilacın efikatisitesi
potensinden daha önemlidir
• Efikasitesi yüksek olan bir ilaç, potensi daha
yüksek olan bir ilaca göre tedavi açısından daha
çok faydalıdır
Antagonizma
• Bir ilaç (antagonist), diğer bir ilacın (agonist)
etkisini önler veya ortadan kaldırırsa bu duruma
"antagonizma" adı verilir
a)Kimyasal Antagonizma
• İlaçlar birbirleriyle kimyasal olarak bağlanır
• Yeni bir bileşik oluşur
• En iyi örnek kimyasal zehirlenmelerde kullanılan
antidotlar
• Örneğin; Dimerkaprol (BAL) arsenik ve civa
zehirlenmelerinde
b)Fizyolojik Antagonizma
• Her iki ilaçta agonisttir
• Ancak etkileri zıt yöndedir
• Etkilerini farklı reseptörler aracılığıyla
oluştururlar
• Örneğin; Pilokarpin myozis yaparken Efedrin
midriyazis yapar
c)Farmakolojik Antagonizma
• Antagonistin ilgili reseptöre bağlanarak agonistin
etki oluşturmasını önlemesidir
Terapötik İndeks
• Bir ilacın terapötik indeksi toksisite oluşturduğu
dozun,popülasyonda klinik olarak istenilen veya
etkili bir yanıtı oluşturduğu doza oranıdır
Terapötik İndeksin
Belirlenmesi
• Terapötik indeks,farklı dozlarda ortaya çıkan
istenilen ve toksik yanıtların sıklığının
belirlenmesiyle hasaplanır
• Terapötik toksik etkiler,popülasyonun %50sinde
belirlenir; bunlara sırasıyla ED50 veya TD50
denilir
TD50/ED50