Transcript Sinyal İleti Sistemi ve Hematoloji

Hematolojik malinitelerde sinyal
sisteminden tedaviye
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hematoloji Bilim Dalı
Malinitede Tedavi
•
•
•
•
Standart Kemoterapötikler
Hücre siklusu faz spesifik Kemoterapötikler
Radyoterapi
Cerrahi
İlaçlar, kombinasyonlar ve başarı oranları yıllarca aynı
•
•
•
•
•
20. yy sonlarında
Yanıt oranı yüksek,
Yan etkileri az tedavi arayışı
Amacımız ne? Hedefimiz ne?
Hedef tanımı
Hedefe yönelik tedavi
Hedef
Hedefe Yönelik Tedavide
Sinyal Yolaklarının Önemi
Sinyal
• sinyal, -li Fr. signal
1. Bir şey bildirmek için verilen işaret
2. Çevir sesi.
Güncel Türkçe Sözlük
• sinyal Fr.signal
1. Bir şey bildirmek için verilen işaret:
§ “Orkestra yüksekliğinden kötü televizyon programlarının sinyal müziği
gibi bir müzik patlak veriyor.” -Adalet Ağaoğlu, Bir Düğün Gecesi, 191.
§ “…IMF’den sinyali aldı da…”-Attila İlhan, Batının Deli Gömleği, 348.
2. Telefonda, hat bağlantısının olduğunu, numaraları çevirmeye
başlanabileceğini haber veren ses, çevir sesi
Türkçede Batı Kökenli Kelimeler Sözlüğü
SİNYAL İLETİMİNİN GENEL ŞEMASI
Ligand
Büyüme Faktörü
Hormon
Sitokin
Reseptör
Multispan GTPase linked
Tirozin kinaz
Serin/treonin kinaz
Integrinler
Sitokin reseptörleri
Nükleer reseptörler
Intraselüler sinyal kaskadı
Hücresel Yanıt
Hücre iskeleti, Adaptörler
Kinazlar, Fosfatazlar
Lipazlar, GTPazlar
Transkripsiyon regülatörleri,
Kromatin yeniden şekillendiricileri
Hücre iskeleti yeniden düzenleyicileri
Transkripsiyon, Translasyon
Metabolizma, Migrasyon
Hücre siklus duraklaması,
Replikasyon
Sekresyon, Ölüm
Transformasyon (Kanser)
Sinyal Yolakları -genel-
Hematolojik Malinitelerde Sinyal İletimi
• SİNYAL İLETİ SİSTEMİNİN MAJOR 3 ÜYESİ

KİNAZLAR

ADAPTÖR veya DOCKİNG PROTEİNLER

TRANSKRİPSİYON FAKTÖRLERİ
JAK STAT YOLAĞI
Reseptör
Dimerizasyonu
STATBağlanması
Hücre membranı
Tirozin kinaz
Tirozin fosforilasyonu
STATSitoplazma
Çekirdek
Dimerizasyonu
DNA’ ya
Bağlanma
Transkripsiyon
Sitokin Responsif
Promotor Eleman
JAK STAT YOLAĞININ ÖNEMİ
• t(9;12)(p24;p13) sonucu TEL/JAK2 açığa çıkmaktadır
• IL-3’den bağımsız olarak devamlı bir STAT5
aktivasyonuna ve anormal proliferasyona, lökomogeneze
neden olmaktadır
• HTLV-1’de anormal JAK proteinlerinde artmış tirozin
kinaz aktivitesine ve muhtemel lökomojenik potansiyele
neden olmakatadır
• Myelofibroz, ET, PV gibi KMPH larda JAK2 V617F
mutasyonunun tanımlanması
FLT 3
• FLT3R’lerin kontrolsüz ve daimi aktivasyonunun akut
myeloid lösemiye yol açtığı bildirilmiştir
• AML’lerin %30’undan fazlasında tanımlanmıştır
• Juxtamembran domain’in ITD AML ve MDS de
tanımlanmıştır
• Yüksek lökosit ve blast sayısı ile korele bulunmuştur

ve kötü prognoz?
FLT3 İnhibitörleri
• PKC412




Relaps veya refrakter FLT3-positif AML, faz 2
Hastaların %70 ‘inde Periferik blast oranında % 50’den
fazla azalmaya yol açmıştır
%10 hastada da Kİ blast oranında >% 50 azalma
Kombinasyon çalışmaları
• Diğerleri



MLN518
SU11248
CEP-701 (Cephalon)
RAS Sistemi
Hematolojik malinitelerde RAS mutasyonları
• AML
%15-30
• MDS
Fazına bağlı olarak %5-40
• JKML %20-30
• KMML %30-50
• KML
nadir
AKUT LÖSEMİ
RAS
PML/RARα
ATRA,
Arsenik,
? HDAC inh
? İmatinib
c-kit
AML1/ETO
CBFβ
TEL/AML1
? HDAC
inhibitörleri
FLT3 inhibitörleri
FLT3-ITD
11q23/MLL
Trizomi 8
5q-, 7q-, 20qkompleks
Moleküler
hedef tedavi
henüz yok
Farnezil Transferaz
inhibitörleri
İmatinib
BCR-ABL
KML
KML
Multipl Myelom
Bortezomib
ÖZET
Akut Myelositer Lösemi
RAS
c-kit
Flt3-ITD
PML/RAR α
Farnezil transferaz inh
İmatinib
Flt3 inh.
ATRA, Arsenik,HDAİ
Kronik Myelositer Lösemi
BCR-ABL
İmatinib, Nilotinib,
Dasatinib, Bosutinib….
Kronik Myeloprol. Hast.
JAK2 V617F
INCB018424……..
Myelom
NFkB, IL-6
Bortezomib, IMID’ ler
Non-Hodgkin Lenfoma
NPM/ALK
mTOR
CD20
CD23
CD52
…..
NPM inh.
Everolimus….
Rituximab vd.
Lumiliximab
Alemtuzumab
……..
Myelodisplastik Sendrom
DNA hiperM
5-Azasitidin
5-Aza 2-Deoksitidin