Mitochondriális ephalomyopathiák dia9
Download
Report
Transcript Mitochondriális ephalomyopathiák dia9
SCO2 defektusok
(Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein)
Kezdet: 3 hét - 8 hónap
Klinikai tünetek:
izomhypotonia +++
respiratorikus insufficiencia
seizure-like epízódok- neg. EEG
peripheriás neuropathia (SMAlike)
hypertrophiás cardiomyopathia
SCO2 mutációk
Diagnosztika
acidózis (10 mmol/l-ig), liquor laktát
izombiopszia:
generalizált COX defektus, RRF nélkül,
neurogen atrophia (SMA-like)
Biokémiai teszt:
súlyos COX defektus izomban és
myoblastokban (10-30% maradék aktivitás)
enyhe COX defektus, vagy NORMÀL aktivitás
fibroblastokban
laktát
Genotípus-fenotípus korrelációk
E140K legalább 1 allélon mindig jelen van!!!
enyhe
közepes
Súlyos
homozygóta (E140K/E140K)
Késôi kezdet, lassabb progresszió, késôbbi
indulású HCM,
SMA-like neurogen atrophia
Leigh-like lesiók MRI-n
compound het (E140K/missense)
compound het (E140K/ Stop vagy
frameshift)
MRI eltérések SCO2 mutációk esetén
Leigh-like pattern, kifejezett corticalis atrophia és
fehérállományi lésiók
1. beteg
2. beteg
Fatalis HCM –
réz adása terápiásan szóba jön
Réz supplementáció visszahozza a COX aktivitást
SCO2-deficiens izomsejtekben in vitro
Ùj therapiás célpont?
COXII
kontrol
0 mM
75 mM
150 mM
300 mM Cu
COX10 (hem-farnezil-transferáz)
mutációk által okozott COX
deficiencia
Valnot et al. 2000 - egy családban
Antonicka et al. 2003 - 2 eset
Sonja, 4 hónaposan meghalt
Negatív családi anamnesis
Klinikai tünetek:
szülés után táplálási nehézségek, laktát acidózis,
izomhypotonia +++
Laborleletek: laktát acidózis, anaemia !!!
Izom hisztológia és biokémia: COX defektus
MRI: Leigh-like lesiok
Echocardiographia: enyhe septum hypertrophia
A szöveti specificitás rejtélye
Számos család vizsgálata alapján:
SURF1
Leigh syndrome
SCO2
fatalis cardio-encephalomyopathy
Egyes esetek alapján:
SCO1
fatalis hepatopathia
COX15
fatalis hypertrophiás cardiomyopathia
1 család
COX10
leukodystrophia és tubulopathia
+ 2 új beteg Leigh-like syndroma, anaemia
Mutáció detekció aránya
izolált COX defektusokban
betegszám
• Surf1
n = 55
15
(assembly factor)
• Sco2
8
(Cu-transporter, assembly factor)
• COX10
2
(heme A farnesyltransferase)
• COX III
1
(structural protein)
45%
Nem ismert mutáció
Nukleáris defektus: 43%
SCO1, COX11,COX17
mt defektus: 2%
Hogy találjuk meg a primér okot
izolált COX defektusok esetében??
Családi anamnesis, klinikai tünetek
Nukleáris defektus?
SURF1 szekvenálás,
western blot
SCO2 common mutáció
RFLP, szekvenálás
Kandidátus gének
szekvenálása (yeast!)
Komplementációs
kisérletek (COX assembly
gének cDNS-ével)
Monochromosoma transfer
Mitochondriális defektus?
Mindhárom mt COX
alegység szekvenálása
kivételes esetekben a
teljes mtDNS
szekvenálása
Mitochondriális DNS
Depléció
•Újszülöttkori fulmináns májelégtelenség,
encephalopathia
DGUOK Gén; 2001
1 saját eset
•Kisgyermekkori myopathia, magas CK
TK2 Gén; 2001
•????
Familiáris PEO
kevesebb RRF
Multiplex mtDNS deléciók
Tünetek jelentkezése: 10-60 éves kor között
• ANT1 (Adenin-Nukleotidtranslokáz) 5%
• Twinkle 11%
• POLG (Polymerase gamma)
>30%
Familiáris PEO családfák
POLG1
Ismeretlen
géndefektus
Twinkle
Klinikai tünetek a POLG1 mutáció
esetében
• Index beteg: Maria, 46 éves
18 éves kora óta CPEO, 30 éves kora óta
sensoros ataxia, depresszió
• Apa: 20 éves kora óta CPEO
• Anya: enyhe ko. ptosis
• Index beteg egyik bátyja: enyhe ko.ptosis
• 3 gyermek: 20 éves fiú: ptosis+sensory ataxia
24 éves fiú: enyhe ptosis
26 éves lány: enyhe ptosis
Klinikai tünetek a Twinkle mutáció
esetében
• Index beteg – Irmegard, 68 éves:
• 50 éves kora óta CPEO, 55 éves kora óta
proximális myopathia, exercise intolerancia,
polyneuropathia, depresszió, dysphagia, diabetes
mellitus
• Anya: enyhe ko. ptosis
• Index beteg egyik bátyja: CPEO, myopathia,
diabetes mellitus, cardiomyopathia
Myogén respiratorikus insufficiencia miatt 60
évesen exitus