Transcript Mitochondriális ephalomyopathiák dia9

SCO2 defektusok
(Sco2 - a COX II alegységéhez rezet szállító protein)
 Kezdet: 3 hét - 8 hónap
 Klinikai tünetek:
izomhypotonia +++
respiratorikus insufficiencia
seizure-like epízódok- neg. EEG
peripheriás neuropathia (SMAlike)
hypertrophiás cardiomyopathia
SCO2 mutációk
Diagnosztika
acidózis (10 mmol/l-ig), liquor laktát 
izombiopszia:
generalizált COX defektus, RRF nélkül,
neurogen atrophia (SMA-like)
Biokémiai teszt:
súlyos COX defektus izomban és
myoblastokban (10-30% maradék aktivitás)
enyhe COX defektus, vagy NORMÀL aktivitás
fibroblastokban
 laktát
Genotípus-fenotípus korrelációk
E140K legalább 1 allélon mindig jelen van!!!
enyhe
közepes
Súlyos
homozygóta (E140K/E140K)
Késôi kezdet, lassabb progresszió, késôbbi
indulású HCM,
SMA-like neurogen atrophia
Leigh-like lesiók MRI-n
compound het (E140K/missense)
compound het (E140K/ Stop vagy
frameshift)
MRI eltérések SCO2 mutációk esetén
Leigh-like pattern, kifejezett corticalis atrophia és
fehérállományi lésiók
1. beteg
2. beteg
Fatalis HCM –
réz adása terápiásan szóba jön
Réz supplementáció visszahozza a COX aktivitást
SCO2-deficiens izomsejtekben in vitro
 Ùj therapiás célpont?

COXII
kontrol
0 mM
75 mM
150 mM
300 mM Cu
COX10 (hem-farnezil-transferáz)
mutációk által okozott COX
deficiencia
Valnot et al. 2000 - egy családban
Antonicka et al. 2003 - 2 eset
 Sonja, 4 hónaposan meghalt
 Negatív családi anamnesis
 Klinikai tünetek:
szülés után táplálási nehézségek, laktát acidózis,
izomhypotonia +++
 Laborleletek: laktát acidózis, anaemia !!!
 Izom hisztológia és biokémia: COX defektus
 MRI: Leigh-like lesiok
 Echocardiographia: enyhe septum hypertrophia
A szöveti specificitás rejtélye
Számos család vizsgálata alapján:
 SURF1
Leigh syndrome
 SCO2
fatalis cardio-encephalomyopathy
Egyes esetek alapján:
 SCO1
fatalis hepatopathia
 COX15
fatalis hypertrophiás cardiomyopathia
1 család
 COX10
leukodystrophia és tubulopathia
+ 2 új beteg Leigh-like syndroma, anaemia
Mutáció detekció aránya
izolált COX defektusokban
betegszám
• Surf1
n = 55
15
(assembly factor)
• Sco2
8
(Cu-transporter, assembly factor)
• COX10
2
(heme A farnesyltransferase)
• COX III
1
(structural protein)
45%
Nem ismert mutáció
Nukleáris defektus: 43%
SCO1, COX11,COX17
mt defektus: 2%
Hogy találjuk meg a primér okot
izolált COX defektusok esetében??
Családi anamnesis, klinikai tünetek
Nukleáris defektus?
 SURF1 szekvenálás,
western blot
 SCO2 common mutáció
RFLP, szekvenálás
 Kandidátus gének
szekvenálása (yeast!)
 Komplementációs
kisérletek (COX assembly
gének cDNS-ével)
 Monochromosoma transfer
Mitochondriális defektus?
 Mindhárom mt COX
alegység szekvenálása
 kivételes esetekben a
teljes mtDNS
szekvenálása
Mitochondriális DNS
Depléció
•Újszülöttkori fulmináns májelégtelenség,
encephalopathia
DGUOK Gén; 2001
1 saját eset
•Kisgyermekkori myopathia, magas CK
TK2 Gén; 2001
•????
Familiáris PEO
kevesebb RRF
Multiplex mtDNS deléciók
Tünetek jelentkezése: 10-60 éves kor között
• ANT1 (Adenin-Nukleotidtranslokáz) 5%
• Twinkle 11%
• POLG (Polymerase gamma)
>30%
Familiáris PEO családfák
POLG1
Ismeretlen
géndefektus
Twinkle
Klinikai tünetek a POLG1 mutáció
esetében
• Index beteg: Maria, 46 éves
18 éves kora óta CPEO, 30 éves kora óta
sensoros ataxia, depresszió
• Apa: 20 éves kora óta CPEO
• Anya: enyhe ko. ptosis
• Index beteg egyik bátyja: enyhe ko.ptosis
• 3 gyermek: 20 éves fiú: ptosis+sensory ataxia
24 éves fiú: enyhe ptosis
26 éves lány: enyhe ptosis
Klinikai tünetek a Twinkle mutáció
esetében
• Index beteg – Irmegard, 68 éves:
• 50 éves kora óta CPEO, 55 éves kora óta
proximális myopathia, exercise intolerancia,
polyneuropathia, depresszió, dysphagia, diabetes
mellitus
• Anya: enyhe ko. ptosis
• Index beteg egyik bátyja: CPEO, myopathia,
diabetes mellitus, cardiomyopathia
Myogén respiratorikus insufficiencia miatt 60
évesen exitus