Transcript ErbB2 (+) MEME KANSERİ TEDAVİSİNDE Dr. Avşar Kumral

cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü
• C-erbB2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹.
• Meme Kanserlerinin %20 sinde c-ErbB2 aşırı ekspresyonu görülür1
Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8
HER family Proliferation and Survival
Signaling Patways
Ligand
HER3, HER1, HER 4
HER2
Grb2
Shc
SOS
Grb2
PI3K
Ras
Akt
PTEN
Raf
mTOR
MEK 1/2
MAPK
Proliferation
FKHR
GSK-3
Bad
p27
Cyclin D1
Progression in cell cycle
FasL
Survival
Lin and Winer. Breast Cancer Res. 2004;6:204.
cErbB2 ve Meme Kanserindeki Rolü
Trastuzumab, cErbB2’nin
hücre dışında kalan
bölümüne bağlanarak
sinyal iletim yolaklarını
inhibe eder¹
Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8
cErbB2 ve Meme Kanserindeki
Direnç Mekanizmaları: p95, MUC4, PTEN1
MUC4
erbB2 - erbB2
PTEN
PI3K
SOS
RAS
Akt
RAF
MAPK
MEK
Hücre çoğalması
Hücre sağkalım
Hücre hareketliliği ve invazivlik
Transkripsiyon
Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1–8
Trastuzumab Direnci
Primer direnç
ErbB2+ metastatik meme kanserli
hastaların %30’dan azı tek
ajan trastuzumab tedavisine yanıt
verir²
ErbB2+ metastatik meme kanserli
hastaların %50’ye yakını ilk seçenek
trastuzumab/taksan tedavisine
cevap vermiyor³
İkincil/edinilmiş direnç⁴
Başlangıçta yanıt veren
metastatik hastalarda ortalama
9 ay içinde progresyon gelişir.
Ortalama yanıt süresi: 9 ay³
2.Vogel et al. J. Clin. Oncol. 20 (2002) 719–726 ;
3-Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–92;
4- Arribas et al. Cancer Res 2011;71:1515-1519
Lapatinib Etki Mekanizması
• EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2)
1+1
2+2
1+2
reseptörlerinde:
– Kinazların hücre içi ATP
bağlanma yerine bağlanarak
reseptör fosforilasyonunu önler
• EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve
heterodimerleri yoluyla aşağı yönde
iletişimlerini bloke eder
• Trastuzumaba dirençli ErbB2+ meme
Lapatinib
Aşağı yönde iletişim kaskadı
kanseri hücre serilerinde aktiftir
5. Xia et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263;
6. Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639
GEYER Çalışması Tasarımı
ErbB2+
Metastatik , veya lokal ileri
meme kanseri
Daha önce antrasiklin, taksan ve
trastuzumab* ile tedavi
edilmiş
Daha önce kapesitabin
kullanmamış
RECIST ile ölçülebilir hastalık
Hedef N=528
Lapatinib 1250 mg po
1x1 sürekli +
Kapesitabin 2000 mg/m2/gün
po 1.-14. gün, 3 haftada bir
Kapesitabin 2500 mg/m2/gün
po 1-14. gün, 3 haftada bir
LVEF ≥ kurum LLN
(normalin alt limiti)
*Trastuzumab metastatik
hastalık için verilmişti.
7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.
Lapatinib + Kapesitabin Progresyona Kadar
Geçen Süre 4 ay arttırmıştır
İlerleme olmayan hastalar (%)
100
Lapatinib + kap
Kapesitabin
80
60
40
20
0
0
10
20
Hasta sayısı
Progrese ya da ölen
Medyan TTP, ay
Risk oranı (%95 GA)
P değeri (log-sıra, 1-yönlü)
30
40
Zaman (hafta)
50
60
Lapatinib +
Kapesitabin
Kapesitabin
163
49
8.4
161
72
4.4
70
0.49 (0.34, 0.71)
<.001
7-Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.
Genel Sağkalım Sonuçları
Tüm popülasyona bakıldığında Lapatinib + Kap kolundaki Genel Sağkalım 75
Hafta olarak bulundu ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmedi
Cumulative Survival (%)
100
80
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
Zaman (hafta)
Lapatinib +
kapesitabin
(n=207)
Kapesitabin
(n=201)
Olaylar
Median OS
168 (%81)
75.0 hafta
P-değeri
0.210
172 (%86)
64.7 hafta
HR: 0.87 (95% CI: 0.71, 1.08)
8-Cameron D, et al. Oncologist 2010; 15:924–34
Genel Sağkalım Sonuçları
GEYER çalışmasında 35 hastaya cross over yapılmasaydı
LAPATİNİB tedavi kolunda 75 haftalık anlamlı OS datasına
ulaşılabilirdi
Ortalama Sağkalım
(hafta)
Analiz
Cross over yapılan hastalar,
çalışma dışında bırakıldığında
Lapatinib +
kapesitabin
(n=198)
Kapesitabin
(n=165)
75.0
56.4
Hazard ratio
(95% CI)
P-değeri
0.78
(0.62-0.97)
0.023
8. Cameron et al. Oncologist 2010; 15: 924-34.
Yapılan Alt Grup Analizinde, Metastatik 2. Sıra
Lapatinib Kullanan Hastalarda TTP 11.3 Ay Olarak
Bulunmuştur
15
Lapatinib + kapesitabin
Tek başına kapesitabin
RO:0.37 (0.18-0.77)
p=0.006
11,3
ay
TTP (ay)
10
RO:0.59 (0.43-0.82)
p=0.001
5
4,5
ay
0
n=29
n=37
1 veya 2 sıra
trastuzumab tedavi
5,8
ay
n=169
4,2
ay
n=164
3 veya daha fazla sıra
trastuzumab tedavi
9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082
Lapatinib Erken Sıra Kullanımı
Genel Sağkalım Avantajı Sağlar
100
HR (95%CI): 0.51 (0.30, 0.86)
p=0.009
Genel sağkalım (hafta)
90
80
Lapatinib + kapesitabin
Kapesitabin
87.3
HR (95%CI): 0.95 (0.76, 1.21)
p=0.698
70
71.4
60
66.6
55.1
50
40
30
20
10
0
Öncesinde <3 sıra tedavi
n=31
n=37
Öncesinde ≥3 sıra tedavi
n=176
n=164
9- Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009;7:5082
GEYER Çalışmasının Yaşam Kalitesi Analizinde,
Lapatinib + Kapesitabin Kombinasyonunun
Q-TWIST’i anlamlı Derecede Arttırdığı Görülmüştür
Daha iyi
8
Lapatinib + kapesitabin (n=163)
Kapesitabin (n=166)
FACT-B total skorlaması
7
6
5
4
3
2
1
0
–1
Daha kötü
–2
Başlangıç
6 Hafta
12 Hafta
18 Hafta
24 Hafta
10-Zhou X, et al. Breast Cancer Res Treat 2009;117:577–589.
11- Sherill et al. British Journal of Cancer (2008) 99, 711 – 715
Ardışık Kullanım Preklinik Kanıt
Lapatinib, ErbB2+ hücrelerini sonraki trastuzumab tedavisine
duyarlılaştırabilir (in vitro bulgular)
Trastuzumab tedavisi sırasında ErbB2 reseptörleri
inaktive olup hücre içine göç edebilir
Lapatinib tedavisi sırasında inaktif ErbB2
reseptörlerinin yeniden hücre yüzeyindeki biriktiği
gösterilmiştir
Bu sayede trastuzumab tedavisine duyarlılık artar
12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.
Lapatinib, ErbB2+ Hücrelerini Sonraki
Trastuzumab Tedavisine Duyarlılığını
Arttırır
Hücredışı alan
Lapatinib
K K
K K
K K
K K
K K
K K
Hücreiçi alan
Lapatinib İnaktif ErbB2
reseptörleri hücre
yüzeyinde birikmesini
sağlar
NK cell
Trastuzumab inaktif
ErbB hücrelere
bağlanır
K K
ErbB2
K K
K K
ErbB2
K K
K K
K K
Trastuzumab etki
mekanizmalarından biri
olan Antikor Bağımlı
Hücresel Sitotoksisiteyi
(ADCC) indükler ve
tedaviye duyarlılığı artırır
ErbB2 ErbB2
12-Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803-814.
Post-Hoc Analiz Sonuçlarına göre En Yüksek Genel
Sağkalım Verisine Lapatinib Sonrası Tedaviye
Trastuzumab ile Devam Eden Hastalarda Ulaşılmıştır1-5
GEYER çalışması
Lokal ilerlemiş
ya da
metastatik
meme kanseri
(n=408)
Lapatinib+
Kapesitabin
(n=207)
Kapesitabin
(n=201)
Post-hoc analiz
Sağkalım
(Ortalama hafta)
%38
ErbB2 tedavisi
almış
(n=80)
109,1
%34
ErbB2 tedavisi
almamış
(n=70)
68,1
%50
ErbB2 tedavisi
almış
(n=102)
96
%28
ErbB2 tedavisi
almamış
(n=57)
56
7- Geyer CE et al. N Engl J Med 2006; 355: 2733-2743.
13- Crown, Annals of Oncology 21 (supplement 8): viii96-viii121,2010
The first demonstration that continuing HER2 inhibition after
1st line MBC trastuzumab treatment is a valid option
Geyer et al.
Von Minckwitz et al.
ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde
Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları
Lapatinib⁷
Hedef hasta sayısı
Alınan hasta sayısı
• 324
• 324 (2 yıl)
• Daha önce 3 sıra
Hasta özellikleri
Kombinasyon kolu kapesitabin dozu
Beyin met. verisi
1. sonlanım noktası TTP
Yayınlanma tarihi
trastuzumab, antrasiklin
ve taksan tedavisi almış
ileri seviye hastalardır.
Trastuzumab¹⁹
• 482
• 156 (3,5 yıl)
• Hastalar metastatik dönemde 1 veya 2 sıra
trastuzumab tedavisi almışlardır.
• Son trastuzumab dozundan sonraki 6 hafta
içerisinde çalışmaya dahil olmuşlar ve uzun
süre tedavisiz kalmamışlardır.
• 2000 mg/m2
• 2500 mg/m2
• %6 (K)
• %8,3 (K)
%2 (L+K); p=0,045
• 4,4 ay (K)
8,4 ay (L+); p<0,001
• 2006 (NEJM)
%13,8 (T+K); p=N/A
• 5,6 ay (K)
8,2 ay (L+K); p=0,0338
• 2009 (JCO)
7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.
19--Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-2006.
ErbB2 + Metastatik Meme Kanserinde
Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları
Hedef hasta sayısı
Alınan hasta sayısı
Hasta özellikleri
Geyer çalışmasında hedeflenen hasta sayısı belirtilen süre içerisinde
tamamlanmıştır. GBG çalışması 3,5 yılda hedeflediği hasta sayısına
ulaşamadığı için Bağımsız İzleme Komitesi hasta alımını erken
sonlandırmıştır
Geyer çalışmasındaki hastalar ortalama 3 sıra tedavi aldıkları için geç
basamaklarda Lapatinib kullanmışlardır.
Çalışmaya katılmadan önce tedavisiz kaldıkları süre daha uzundur.
Buna rağmen çalışma sonuçları pozitif bulunmuştur.
Kombinasyon kolu kapesitabin dozu
Geyer çalışmasındaki kullanılan kap dozu düşük olmasına rağmen
kombinasyon kolu etkilidir
Beyin met. verisi
GBG Çalılşmasında karşılaşılan beyin metastazlı hasta sayısı kombinasyon
kolunda fazla olmasına rağmen istatistiksel analiz yapılmamıştır
.
7-Geyer (EGF100151) C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743
19- Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999-200
20- Cameron . Breast Cancer Rest Treatment 2008
Lapatinib+ Kap kombinasyonu Beyin Metastazlı
hastalarda Trastuzumab’a göre anlamlı sağkalım
farkı yaratmıştır
50
OS (ay)
40
(p 0,04)
30
23,6
19,1
20
12
10
0
Ardışık Kullanım
TYKERB+kap.
Herceptin+KT
N:150
Ardışık Kullanım – Trastuzumab ve Lapatinib ardarda kullanılmıştır
21- Kaplan et al. Oncology 2012;83:141–150
LANDSCAPE Çalışmasının Sonuçlarına Göre Lapatinib,
Beyin Metastazlı Hastalarda Tüm Beyin Radyoterapisine
(WBR) Kadar Geçen Süreyi 8,3 Ay Uzatmıştır
Hasta oranları (%)
SSS-Objektif Yanıt Oranı*: %67
80
70
60
50
40
30
20
10
0
(%95 CI, 51-81)
Tedavi görmemiş beyin metastazlı hastalardaki ortalama sağkalım yaklaşık
1 aydır ve radyoterapi ile tedavi sağkalımı 3 ila 6 ay arasında uzatır.
*Landscape çalışmasında beyin metastazı olan ErbB2 + meme kanserli 43
hastada Lapatinib+kapesitabin’in etkinliği değerlendirilmiştir.
22- Bachelot et al. ASCO 2011 Presentation
Geyer Çalışmasının Post-Hoc Analizine Göre
Lapatinib, CNS Metastazlarının Gelişmesini
Engeller
10
Brain metastases as site of
first progression, %
9
8
p=0.045
7
%6.0
6
5
4
3
2
%2.0
1
0
n=127
n=102
Lapatinib +
kapesitabin
Kapesitabin
20- Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533–43.
VAKA # 1
• 53 yaşında kadın, postmenopozal
• Nisan 2010- Sağ MRM
• IDC, grade III,
• ER (-), PR (-),
• IHC: c-erb B2 (3+)
• T3 N3 (37/46) M0
VAKA # 1
Adjuvan Kemoterapi Seçenekleri?
• TAC x 6 + 9 hafta trastuzumab
• TAC x 6 + trastuzumab x 52 hafta
•
AC x 4 + paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab
x 52 hafta
• AC x 4 +paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x
9 hafta
• CEF X 3 +Docetaxel x 3 + trastuzumab x 52 hafta
• Docetaxel x3 + 9 hafta trastuzumab + CEF X3
• Docetaxel + karboplatin + trastuzumab
Perez et al. ASCO 2005
VAKA # 1
• Adjuvan Kemoterapi:
AC x 4 + Docetaxel x 4 +
trastuzumab x 1 yıl
• Adjuvant radyoterapi almış.
VAKA # 1
• Ocak 2012
– BT de Multipl Akciğer metastazları
1 Yıllık Sağkalım Oranları
HER-2 negatif:
% 75
HER-2 pozitif + trastuzumab yok: % 80
HER-2 pozitif + trastuzumab var: % 86
Dawood et al. J Clin Oncol 2009
VAKA # 1
Tedavi seçenekleri?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Docetaxel + Trastuzumab
Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab
Paklitaksel haftalık + Trastuzumab
Paklitaksel 3 haftada bir + Trastuzumab
Paklitaksel + Karboplatin + Trastuzumab
Kapesitabin + Lapatinib
Vinorelbin + Trastuzumab
Kapesitabin + Trastuzumab
Gemsitabin + Trastuzumab
VAKA # 1
• 14 kez haftalık paclitaxel-karboplatin-trastuzumab
ile tam cevap
• Takiben trastuzumab tek başına alıyor
• Eylül 2012– Beyinde multipl metastazlar
– Eksternal radyoterapi
VAKA # 1
Tedavi seçenekleri?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kapesitabin + Lapatinib
Lapatinib + Trastuzumab
Docetaxel + Trastuzumab
Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab
Vinorelbin + Trastuzumab
Kapesitabin + Trastuzumab
Gemsitabin + Trastuzumab
Gemistabin + Cisplatin
İlaçsız takip
VAKA # 1
• Ekim 2012
– Lapatinip + Kapesitabin başlandı
• Ocak 2013
– Beyin MRI: metastazların sayı ve boyutunda belirgin
regresyon- Tedaviye devam
• Eylül 2013
– Beyin MRI: Stabil metastatik lezyonlar
TEŞEKKÜRLER 