Transcript Nowotwory jako przyczyna dolegliwości stawowych, prof. Witold

Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii
WIM CSK MON w Warszawie
Kierownik Kliniki prof. Witold Tłustochowicz
Witold Tłustochowicz
Nowotwory jako przyczyna
dolegliwości stawowych
www.reumatologia.org.pl
Nowotwory a choroby reumatyczne –
możliwości współistnienia
• Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły
paranowotworowe)
• Zaburzenia
immunologiczne
prowadzą
równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów
• Objawy reumatyczne towarzyszące
przeciwnowotworowemu
leczeniu
• Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich
leczenia
Zespół paranowotworowy
Naschitz.Curr.Op.Rheumatol, 2001, 13, 62-66
• Objawy reumatyczne towarzyszą nowotworowi
zlokalizowanemu w narządach wewnętrznych
 Wywoływany przez hormony, peptydy, mediatory auto i
endokrynne, przeciwciała, limfocyty cytotoksyczne
 Obraz kliniczny bardzo bogaty – może naśladować
każdą chorobę reumatyczną
• Może wyprzedzać rozpoznanie nowotworu
• Może być trudny do odróżnienia od nowotworów
stawów i przyległych kości
Najczęstsze zespoły kliniczne
towarzyszące nowotworowi - artropatie
• Osteoartropatia przerostowa
• Zajęcie stawu przez nowotwór
• Choroby krwi i układu chłonnego
• Zespół miasteniczny Lamberta Eatona
• Dna stawowa
Zespół miasteniczny Lamberta-Eatona
• Osłabienie, uogólnione bóle mięśni
• Męczliwość głównie kończyn dolnych i mięśni
proksymalnych
• Obniżona potliwość
• Niedociśnienie ortostatyczne
• Impotencja
Częstość występowania nowotworów (głównie raka
drobnokomórkowego płuc) u 70% M i 25% K.
Zespół wyprzedza neo o tygodnie do lat.
„Cancer (carcinomatous) polyarthritis”
• u osób starszych
• gwałtowny początek
• ostre, niesymetryczne zapalenie wielostawowe
sugerujące późną SpA
• przeważnie stawy kończyn dolnych, oszczędza
małe stawy rąk i nadgarstki
• Często „bóle krzyża”
„Cancer (carcinomatous) polyarthritis”
– cd.
• Bóle stawów większe jak obrzęki
• Nieobecny czynnik reumatoidalny
• W biopsji maziówki łagodne nieswoiste zapalenie
• Zła odpowiedź na standardowe leczenie
Zwykle w rakach
białaczkach
piersi,
jelita,
płuc,
jajnika,
Nawracające zapalenia maziówki z
ciastowatym obrzękiem (RS3PE)
• Gwałtowny początek u osób starszych
• Zapalenie stawów z obrzękiem otaczającym MIP,
PIP i nadgarstki
• Wyrażone objawy ogólne jak gorączka, utrata
wagi, zła odpowiedź na sterydy
• Częściej u M, RF ujemny
• W chorobie z licznymi przerzutami
• Rak jajnika u K, ale i inne neo
• Gruźlica, choroby tarczycy, łagodna torbiel jajnika
Nietypowa polimialgia reumatyczna
• Wiek < 50 lat
• Zajęcie tylko jednego typowego miejsca
• Objawy niesymetryczne
• Bóle stawów
• OB <40 lub > 100 mm/h, ciężka niedokrwistość,
białkomocz
• Częściowa lub opóźniona poprawa po leczeniu 1020 mg prednisonu
Wskazana scyntygrafia kości celem znalezienia
ogniska przerzutowego
Zespół algodystroficzny, w tym zespół
ramię – ręka
• Brak czynnika wywołującego (udar, zawał serca,
uraz)
• Brak odpowiedzi na standardowe leczenie
• Wymaga poszukiwania nowotworu płuc
Pancosta), naciekania zwoju gwiaździstego
(guz
Zapalenie powięzi dłoniowej z
zapaleniem stawów
• Obustronne włóknienie rozcięgna dłoniowego
• Postępujące przykurcze palców
• Zapalenie wielostawowe
• Wymaga poszukiwania nowotworu płuc
Pancosta), jajnika, piersi, żołądka, trzustki
(guz
Zapalenie powięzi dłoniowej z
zapaleniem stawów
Erytromelalgia
• Napady ciężkiego pieczenia, ucieplenia
zaczerwienienia kończyn, głównie stóp
i
• Nasilenie dolegliwości w wymuszonej pozycji, w
czasie chodzenia, w wyższej temperaturze
• Pierwotna u 60%, wtórna u 40%
• Ulgę przynosi aspiryna
• Towarzyszy chorobom krwi głównie polycytemii i
trombocytozie
Przeciwciała antyfosfolipidowe –
pierwotny zespół antyfosfolipidowy
• Przeciwciała te stwierdzane są u 22-68% chorych
na neo w porównaniu z 1-5% w populacji
• Jeśli towarzyszą neo, zakrzepy są dwa razy
częstsze jak u chorych bez przeciwciał,
• wysokie ich miano jest
zagrożenia zakrzepem
dużym
czynnikiem
• Najczęstsze rozpoznanie w tym zespole – choroba
nowotworowa, u około 19%
• Wskazane poszukiwanie nowotworu
Nowotwory a fałszywie dodatnie testy
laboratoryjne
• Przeciwciała antyfosfolipidowe u 22-68%
• ANA u 27,7 % w porównaniu z 6,4 % w populacji
(LUPUS 2004, 13(3), 159-164),
Klasyfikacja chorób
reumatycznych związanych z
nowotworami
• Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły
paranowotworowe)
• Zaburzenia
immunologiczne
prowadzące
równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów
• Objawy reumatyczne towarzyszące
przeciwnowotworowemu
leczeniu
• Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich
leczenia
Zapalenia skórno-mięśniowe
• Ryzyko nowotworu większe w DM (RR 3,0 – 7,7)
jak PM (RR 1,2-2,1), duże również w przypadku
myositis towarzyszącego innym kolagenozom
• Możliwy każdy rodzaj i każda lokalizacja
nowotworu (najczęściej jajnik, płuca, żołądek, jelito
grube, chłoniaki, nosogardziel)
• Czas wystąpienia różny, najczęściej do roku od
diagnozy DM, ale nawet do 23 lat
• Szukać nowotworu w każdym przypadku choroby
Zapalenia kwasochłonne powięzi i
panniculitis nieodpowiadające na
leczenie
• Głównie u kobiet
• Wyprzedza nowotwór o około rok
• Nie odpowiada na leczenie sterydami
• Dominują choroby
limfocytów
węzłów
chłonnych
i
Zapalenia naczyń skórnych
• Późne (> 50 r. ż.) leukocytoklastyczne zapalenie –
neo układu krwiotwórczego ale i inne
• Plamica Henocha-Schönleina zwłaszcza z białko- i
krwiomoczem, niedokrwieniem jelit i zapaleniem
błony maziowej – neo układu krwiotwórczego jak i
guzy lite
• Guzkowe zapalenie tętnic z zajęciem skóry – neo
układu krwiotwórczego
• Ziarniniak Wegenera – rak nerki, pęcherzyk
żółciowy, chłoniaki
Powikłanie po leczeniu cyklofosfamidem?
Przewlekły rumień guzowaty
• Równie często symetryczny jak niesymetryczny
• Trwa dłużej jak 6 miesięcy
• Różne nowotwory
Późny objaw Raynauda
• Pojawiający się po 50 r.ż.
• często niesymetryczny
• prowadzący do nekrozy palców
• Wszystkie nowotwory,
interferonem - alfa
• Do różnicowania
chłoniakach
z
ale
także
naciekami
leczenie
naczyń
w
Klasyfikacja chorób
reumatycznych związanych z
nowotworami
• Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły
paranowotworowe)
• Zaburzenia
immunologiczne
prowadzące
równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów
• Objawy reumatyczne towarzyszące
przeciwnowotworowemu
leczeniu
• Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich
leczenia
Reumatyzm po chemioterapii –
cyklofosfamid, 5-fluorouracyl, methotrexat, tamoxifen
• Najczęściej po leczeniu raka piersi, ale też jajnika,
chłoniaków
• Objawy w tygodniach - miesiącach po leczeniu
• Niezapalna, wędrująca, samoograniczająca się
artropatia (do roku)
• Myalgia, sztywność, artralgia i arthritis obejmujące
drobne stawy rąk, skokowe, kolana
• Bez istotnego zgrubienia maziówki, bez objawów
rtg i serologicznych rzs
• Wykluczyć wznowę nowotworu
Reumatyzm po leczeniu interferonem
alfa lub gamma
• Mialgia, artralgia
• Tworzenie przeciwciał
• Obraz tocznia układowego lub autoimmunologicznego zapalenia tarczycy
Klasyfikacja chorób
reumatycznych związanych z
nowotworami
• Objawy stawowe choroby nowotworowej (zespoły
paranowotworowe)
• Zaburzenia
immunologiczne
prowadzące
równocześnie do nowotworu i zapalenia stawów
• Objawy reumatyczne towarzyszące
przeciwnowotworowemu
leczeniu
• Powikłania nowotworowe zapaleń stawów i ich
leczenia
Choroby reumatyczne jako zespoły
przednowotworowe - rzs Bernatsky i wsp.:
.Curr.Op.Rheumatol, 2006, 18, 129-134
• Bez wpływu na ogólną ilość RR 0.95 – 1,07
• Zwiększona ilość raków płuc - RR 1,48
• Zmniejszona ilość raków jelit – RR 0,83
• Zwiększona ilość chłoniaków – RR 1,7-2,4
Mechanizmy warunkujące rozwój
chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol,
2006, 18, 129-134
• Czynniki wrodzone lub nabyte wspólne dla
obydwu chorób – mało prawdopodobne
• Wpływ DMARD-s i leków biologicznych
• Wysoka aktywność choroby
• Infekcje wirusowe, głównie aktywacja
zakażenia wirusem Epstein-Barr’a (tylko
Hodgkin’s lymphoma)
Mechanizmy warunkujące rozwój
chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol,
2006, 18, 129-134
• Wpływ DMARD-s i leków biologicznych
 powodowanie mutagenezy
 zaburzenie obrony immunologicznej i
umożliwienie proliferacji dysregulowanych
limfocytów B
Mechanizmy warunkujące rozwój
chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol,
2006, 18, 129-134, Arch Intern Med. 2008, 168 (4), 378-381
• Wpływ DMARD-s i leków biologicznych
 Leczenie anty TNF – alfa RR - 11.5,
 Leczenie CYC – RR 2,21
 Leczenie MTX RR – 1,18 - 4,9
 Leczenie AZA – RR 1,44
 Leczenie standardowe RR -1,3
Mechanizmy warunkujące rozwój
chłoniaków w rzs Bernatsky i wsp.: .Curr.Op.Rheumatol,
2006, 18, 129-134
• Wpływ DMARD-s i leków biologicznych
 Wysoka aktywność choroby RR 25-71
 Umiarkowana aktywność choroby RR 7,7
 DMARD’s po korekcie na aktywność RR 0,9
 Anty TNF-alfa po korekcie na aktywność RR 5,0
 Leczenie modyfikujące przebieg choroby
zmniejsza ryzyko chłoniaków
Transformacja nowotworowa choroby
reumatycznej – po wielu (~20) latach
trwania choroby
• Przewlekła stymulacja układu immunologicznego
• Klasyczny przykład zespół Sjögrena – zespół
przednowotworowy
 Faza początkowa – produkcja przeciwciał poliklonalnych
 Nacieczenie tkanki przez normalne limfocyty B
 Uogólniona limfadenopatia z pewnymi cechami atypowości
(pseudochłoniak)
–
pojawienie
się
przeciwciał
monoklonalnych
 Ujawnienie chłoniaka głównie MALT (mucosa-associated
lymphoid tissue)
Transformacja nowotworowa choroby
reumatycznej – po wielu (~20) latach
trwania choroby
• Efekt przewlekłej stymulacji
immunologicznego
 Inaktywacja p 53
 Aktywacja bcl-2
 Aktywacja BLyS (BAFF)
układu
Zespół Sjögrena a monoklonalny
chłoniak
Ann Rheum Dis 2006, 65, 796-803
• U 5-7% chorych po > 5 latach
• 50% chorych na SS ma monoklonalne
immunoglobuliny w klasie IgM-RF – u nich rozwija
się choroba
• Czynniki źle rokujące:
-
powiększenie
ślinianek,
limfadenopatia,
splenomegalia, wysypka, vasculitis skórne
- pojawienie się paraprotein, krioglobulin, obniżenie
stężenia C3 lub C4 komplementu i surowiczej IgM,
zanik RF, zmniejszenie limf. T CD 4+
SLE a nowotwory
• Ogólnie RR 1,15
• Chłoniaki NHL RR 3,64
• Raki płuca RR 1,37
• Raki dróg żółciowych RR 2,6
- głównie w pierwszym roku, SLE jako maska neo ?
• Rak śródnabłonkowy szyjki macicy
- cyklofosfamid zwiększa ryzyko o 15%, każdy puls
1,0 zwiększał o 13% w porównaniu do
poprzedniego.
Leczenie chorób reumatycznych
jako zespół przednowotworowy
Naschitz.Curr.Op.Rheumatol, 2001, 13, 62-66
• Używamy małych lub umiarkowanych dawek w
porównaniu z przeszczepami
• Azatiopryna – zwiększa ryzyko chłoniaków 2,2-8,7
razy (wg. niektórych nie)
• Cyklofosfamid – zwiększenie ryzyka wszystkich
nowotworów 12,8x, w tym chłoniaków 10,9x. raka
pęcherza moczowego 10x
• Metotreksat – opisano kilka przypadków chłoniaków
– zależność dyskusyjna
Zalecenia praktyczne – kiedy
chorego szukać nowotworu
u
• Nie jest zalecane szukanie nowotworu u każdego
chorego na zapalenie stawów – dopiero gdy
pojawią się inne objawy sugerujące nowotwór
• Rozważyć występowanie czynników zagrożenia
- Wywiad nowotworowy u chorego lub w rodzinie
- Narażenie na czynniki karcynogenne (np. palenie
papierosów, substancje radioaktywne, czynniki
zawodowe), lub niektóre leki powodujące neo
(agresywna immunosupresja).
Zalecenia praktyczne – kiedy
chorego szukać nowotworu
u
• Czynniki zagrożenia – cd.
- Dane epidemiologiczne
choroby stawów z neo.
sugerujące
związek
- Nietypowe objawy reumatyczne, w tym brak
reakcji na leczenie standardowe
- Współistnienie
rowego
innego
zespołu
paranowotwo-
- Obecność markerów serologicznych neo – nie
częściej jak u 30-50% (nie są zalecane w
skriningu)
Naschitz.Curr.Op.Rheumatol, 2001, 13, 62-66
Sarkoidoza
• Przewlekłą choroba zapalna charakteryzowana
przez obecność nieserowaciejących ziarniniaków.
• Skojarzona z antygenami B8, DQ2, DR3
• Czynnik
wywołujący
Mycobacterium, wirusy)
nieznany
• Aktywacja limfocytów Th1,
(inhalacyjny,
Sarkoidoza – główne objawy kliniczne
• Zajęcie płuc – u 90%
- poszerzenie wnęk bez zmian w miąższu
- poszerzenie wnęk + nacieki w płucach
- gęste nacieki płucne z niewydolnością oddechową i/lub
sercem płucnym
• Skóra – u 30%
- hyperpigmentowane grudki
- rumień guzowaty
• uveitis u 20%, prowadzi do ślepoty u 20% z nich
Sarkoidoza – zespół Löfgrena
• Rumień guzowaty
• Ostre zapalenie stawów
• Obustronne poszerzenie wnęk
• Samoograniczający się, trwa do roku
Sarkoidoza – objawy reumatologiczne
u 4-38%
• Ostre zapalenie stawów (trwa do 3 mies.)
- niekiedy pierwszy objaw
- początek zwykle marzec-lipiec
- zwykle 2-3 stawy, rzadko wiele, wyjątkowo jeden,
- migrujące, samoograniczające, rzadkie nawroty
- bez zmian destrukcyjnych
- stawy skokowe symetrycznie (swoistość 92%), rzadziej
kolana, nadgarstki i łokcie, bardzo rzadko rąk, stóp,
krzyżowo-biodrowe
- entesitis (ścięgno Achillesa) u 33%
Sarkoidoza – objawy reumatologiczne
• Przewlekłe zapalenie stawów (> 3 mies.)
- rzadkie
- w wieloletniej sarkoidozie z zajęciem skóry
- wielostawowe, rzadziej jednostawowe
- stawy barkowe, rąk, nadgarstki, skokowe, kolanowe,
dactylitis jak w łzs
- remisje i zaostrzenia
- może prowadzić do artropatii typu Jaccoud
Sarkoidoza – objawy reumatologiczne
• Miopatia
- zwykle bezobjawowa, przy zajęciu wielu narządów, w
zaawansowanej chorobie
- u starszych kobiet, symetryczna, mięśnie proksymalne
- EMG – miopatia, enzymy - norma
- w bioposji ziarniniaki z limfocytów CD4 – T w centrum i CD8
na obwodzie między pęczkami mięśni
- ślepa biopsja mięśnia potwierdza rozpoznanie sarkoidozy u
75-100 % chorych
Sarkoidoza – objawy reumatologiczne
• Zajęcie kości
- zwykle bezobjawowa, hyperkalcemia
- towarzyszy chorobie przewlekłej z zajęciem wielu organów,
głównie skóry
- głównie ręce, stopy, czaszka, żebra, mostek, kręgi, nos,
miednica, piszczeli, kości udowej
- w rtg typowo – torbiele, destrukcja, sklerotyzacja, odczyn
okołookostnowy w kościach paliczków, śródręcza i
śródstopia
- Wskazana scyntygrafia
Sarkoidoza – objawy reumatologiczne
• Zespół suchości u 3-9%
- negatywna serologia zespołu Sjögrena,
- Przewaga objawów sarkoidozy
- Biopsja ślinianki wykazuje ziarniniaki
• Zapalenie naczyń
- różnej wielkości naczynia
- czasem objawy choroby Takayashu
Sarkoidoza – diagnostyka
• Typowe zmiany w rtg klp, HRCT
• Zwiększenie aktywności enzymu konwertującego
angiotenzynę w BAL
• Hypercalcemia
Sarkoidoza – leczenie
• NSAID-s w zapaleniu stawów
• Sterydy do 1 mg/kg.c.c/d
wielonarządowym przebiegu
–
w
ciężkim,
• Leki przeciwmalaryczne głównie w zajęciu skóry
• Kolchicyna w ostrym zapaleniu stawów
• Metotreksat – przy złej odpowiedzi na sterydy, gdy
potrzeba ich dużych dawek, późna poprawa
• Azatiopryna – j.w.
• Cyklosporyna – nie bardzo pomocna
• Endoxan – postać nerwowa
• Remicade – w ciężkich przypadkach
Dziękuję za uwagę