SARKOIDOZA – co nowego od 1999 roku
Download
Report
Transcript SARKOIDOZA – co nowego od 1999 roku
sarkoidoza
Dr med. Wojciech Piotrowski
Klinika Pneumonologii i Alergologii
UM w Łodzi
CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE
Idiopatyczne
zapalenie
pęcherzyków
płucnych - IIP
idopatyczne
włóknienie płuc - IPF/UIP
Choroby
ziarniniakowe
INNE
NSIP
AIP
ATS/ERS 2002
INNE
COP (BOOP)
DIP
RB-ILD
LIP
WJ Piotrowski
O znanej
przyczynie
SARKOIDOZA-DEFINICJA
Przewlekła choroba ziarniniakowa o
nieznanej etiologii, obejmująca przede
wszystkim węzły chłonne (w
szczególności wnęk płucnych) i miąższ
płuca ale również inne narządy. Cechą
typową jest tendencja do samoistnych
remisji i nawrotów.
WJ Piotrowski
ATS Statement on sarcoidosis. 1999
EPIDEMIOLOGIA - zapadalność
Szwecja 60/100.000/rok
Północna Europa 5-40/100.000/rok
Japonia 1-2/100.000/rok
USA (afroamerykanie)
35/100.000/rok
USA (biali) 11/100.000/rok
Polska 10/100.000/rok
EPIDEMIOLOGIA - cd
Początek zwykle przed 50 rokiem
życia
Szczyt zachorowań 20 – 39 rok
życia
Niewielka przewaga kobiet
EPIDEMIOLOGIA – zmienność
przebiegu w zależności od
populacji
Północna Europa – częściej młodzi, z.
Löfgrena, lepsze rokowanie
Północna Europa – u kobiet dwa szczyty
zachorowań: 25-29 i 65-60 rok życia
USA (afroamerykanie) – późniejszy
początek, gorsze rokowanie odległe,
większy odsetek postaci pozapłucnych
Japonia – wysoki odsetek sarkoidozy
serca
Etiologia
i
WJ Piotrowski
patogeneza
Sarkoidoza rozwija się u osób o bliżej nieokreślonej
predyspozycji genetycznej w wyniku pobudzenia układu
immunologicznego przez zakaźne lub niezakaźne czynniki
(„czynnik sarkoidalny”) pełniące rolę słabo-degradowalnych
antygenów
Predyspozycja
genetyczna
CHOROBA
WJ Piotrowski
Czynniki
środowiskowe
Zjawiskiem zapoczątkowującym odpowiedź immunologiczną jest
kontakt antygenu z komórką prezentującą antygen (APC - komórki
dendrytyczne). Kluczową rolę w prezentacji antygenu limfocytom Th4
odgrywa układ zgodności tkankowej (HLA).
HLA
TCR
V
J
Ag
J
D
TH4
V
WJ Piotrowski
APC
MHC a sarkoidoza
HLA-B8 (postać ostra)
HLA-DRB1, DQB1
HLA-A1, -B8, -DR3 (korelacja pozytwna)
HLA-B12, -DR4 (korelacja negatywna)
HLA-B22 (postać rozsiana, pop. włoska)
HLA-DR17 (pop. Skandynawska, dobre
rokowanie)
HLA-DR15, -DR16 (pop. Skandynawska,
przewlekłość)
HLA-DRw52 (choroba ograniczona, Japonia)
HLA-DR5J (przewlekłość, Japonia)
WJ Piotrowski
HLA-DR jako czynnik rokowniczy
Berlin et al. Am J Respi Crit Care Med. 1997
70
HLA-DR15
HLA-DR17
HLA-DR14
50
40
30
20
10
0
0.0
2.5
5.0
LATA
7.5
10.0
WJ Piotrowski
% pacjentów
60
Podstawową cechą zapalenia w
sarkoidozie jest tworzenie ziarniny.
Jest to reakcja na nieznany antygen,
którego fizjologicznym celem jest jego
lokalizacja, ograniczenie zapalenia i
ochrona sąsiadujących tkanek
Główne cytokiny odpowiedzialne za
tworzenie ziarniny to:
IFN-g
TNF-
IL-12
IL-18
Przewaga cytokin produkowanych
Makrofagi – IL-12
przez limfocyty Th1 sprzyja
Komórki dendrytyczne
promowaniu zapalenia
Th1:
INFg
IL-2
ziarniniakowego
Th2:
IL-4
IL-5
IL-10
TNF-
SARKOIDOZA
WJ Piotrowski
MAKROFAGI
CD4+
„czynnik sarkoidalny”
Th0
Th1
makrofag
IFN-g
IL-6
TGF-
IL-1
TNF-
TNF-
IL-2
IL-6
IL-1
TNF-
ACE
ziarniniaki
BAL
IL-12
WJ Piotrowski
sIL-2R
MIP-1
MCP-1
IP10 IL-8
RANTES
Infekcja HIV ze znacznie obniżoną
populacją CD4+ łagodzi lub wygasza
objawy wcześniejszej sarkoidozy
Występowanie sarkoidozy (de novo lub
nawroty) u pacjentów z AIDS po kuracji
HAART, której efektem jest wzrost CD4+
> 200 komórek/l
WJ Piotrowski
Rolę limfocytów CD4+ w
zapaleniu ziarniniakowym
ilustrują obserwacje kliniczne.
HIV a sarkoidoza.
U 5-10% chorych na sarkoidozę dochodzi do włóknienia płuc.
Przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th2 związane
jest z produkcją cytokin o działaniu profibrogennym.
fibroblasty
Makrofagi
Komórki tuczne
ECM
TGF-
PDGF
IGF-1
GM-CSF
Th2
WJ Piotrowski
Th1
IL-4,-5,-6,-10,-13
Włóknienie może być wynikiem nadmiernej aktywności
metaloproteinaz (np. MMP-8 i MMP-9) co przy braku
kompensacyjnego wzrostu aktywności tkankowych inhibitorów
metaloproteinaz (np. TIMP-1) może prowadzić do degradacji
elementów macierzy pozakomórkowej i remodelingu.
MMP-8
MMP-9
nieprawidłowe
procesy
naprawcze
włóknienie
WJ Piotrowski
TIMP-1, -2
destrukcja
Makrofagi pęcherzykowe stymulowane cytokinami wydzielanymi
przez limfocyty Th1 produkują fibronektynę i CCL18 (CC motif
ligand 18), chemokinę, która stymuluje fibroblasty do
zwiększonej produkcji kolagenu. Kolagen stymuluje zwrotnie
produkcję CCL18, co prowadzi do wytworzenia mechanizmu
błędnego koła i promocji włóknienia.
CCL18
IL-2
IFN-g
fibroblasty
Th1
kolagen
włóknienie
WJ Piotrowski
AM
Sarkoidoza jako choroba
zakaźna
Sezonowość
Zbieżność czasowa i przestrzenna zachorowań
Występowanie u pracowników służby zdrowia
WJ Piotrowski
Sarkoidoza po transplantacji
Potencjalne czynniki
etiologiczne
Wirusy (herpes, EB,
retrovirus, coxackie B,
CMV, HCV)
Borrelia burgdorferi
Propionibacterium acnes
Mycobacterium
tuberculosis i inne
Mycoplasma
nieorganiczne
Glin (Al)
Cyrkon (Zr)
Talk
organiczne
Pyłki sosny (??)
Glinka
WJ Piotrowski
infekcyjne
Rozpoznanie
i
WJ Piotrowski
monitorowanie
Klasyfikacja radiologiczna
0 O– prawidłowe RTG
I O– poszerzenie wnęk płucnych
II O – wnęki + zmiany rozsiane
IV O – nieodwracalne zwłóknienie
WJ Piotrowski
III O – tylko zmiany rozsiane
WJ Piotrowski
Stopień I
WJ Piotrowski
Stopień II
WJ Piotrowski
Stopień III
Zespół Löfgrena
Zapalenie stawów (Arthritis)
Rumień guzowaty (Erythema nodosum)
Adenopatia wnękowa
Występuje u 9-34% pacjentów (zmienność
zależna od pochodzenia)
WJ Piotrowski
U wielu chorych również gorączka, stany
podgorączkowe, obrzęki
Piotrowski
WJPiotrowski
WJ
Rumień guzowaty (erythema nodosum) to zapalenie przegród w
podskórnej tkance tłuszczowej (panniculitis). Występuje w postaci
bolesnych guzów, najczęściej na przedniej powierzchni goleni,
wyprostnej części przedramion i grzbietowej części stóp.
Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla
sarkoidozy. Sarkoidoza może być przyczyną około
25% tego typu zmian skórnych.
Przyczyny rumienia guzowatego
Częste
Idiopatyczny (do 55 %)
Infekcje (paciorkowcowe zapalenie gardła – 28-48 %, mycoplasma, chlamydia,
TBC i inne mykobakteriozy)
Sarkoidoza (11-25 %)
Leki
Ciąża
Zapalenia jelit
Infekcje
Wirusy - herpes simplex, EBV, wirusy zapalenia wątroby B i C, HIV
Bakterie - Yersinia sp., Campylobacter sp., riketsje, Salmonella sp., Bartonella sp., kiła
Pasożyty – amebiaza, gardiaza
Grzyby – histoplasmosis, coccidioidomycosis
Różne – chłoniaki, inne nowotwory
WJ Piotrowski
Rzadkie
objawy ogólne sarkoidozy
Większość przypadków wykrywana
przypadkowo – przebieg bezobjawowy
WJ Piotrowski
Osłabienie ogólne
Nocne poty
Utrata masy ciała
Stany podgorączkowe
objawy ze strony układu
oddechowego w sarkoidozie
Większość chorych nie zgłasza żadnych
objawów
Przewlekły kaszel
Nawracające zapalenia oskrzeli
Duszność, upośledzenie tolerancji wysiłku
Ucisk, dyskomfort w klatce piersiowej
WJ Piotrowski
Należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania
badaniem histopatologicznym. Jednakże o
ostatecznym rozpoznaniu decyduje całość obrazu
(klinika, badania obrazowe, biochemiczne).
Ziarniniak bez cech serowacenia nie jest
jednoznaczny z rozpoznaniem sarkoidozy !
sarkoidoza
TBC
nieserowaciejące ziarniniaki
WJ Piotrowski
trąd
bruceloza
grzybica
WJ Piotrowski
Ziarnina sarkoidalna złożona jest z komórek
olbrzymich i nabłonkowatych (są to makrofagi
zmienione morfologicznie i czynnościowo).
Skupiska tych komórek otoczone są limfocytami.
Typowe miejsca pobierania
materiału do badania
histopatologicznego
WJ Piotrowski
Płuco (bronchoskopowa transbronchialna biopsja
obwodowa)
Płuco (wideotorakoskopia, biopsja otwarta)
Oskrzela
Zmiany skórne (z wyjątkiem rumienia guzowatego)
Stare blizny
Śluzówki (np. jamy ustnej)
Obwodowe węzły chłonne
Węzły chłonne śródpiersia (mediastinoskopia)
transbronchialna biopsja obwodowa
płuca
transbronchial (peripheral) lung biopsy
- TBLB
Daje około 85 % prawidłowych
rozpoznań
Polega na pobraniu małego
fragmentu płuca z dostępu przez
obwodowe oskrzele
Około 5 % powikłań (odma,
krwawienie)
Zanim zaproponujesz pacjentowi
diagnostykę inwazyjną, zawsze
wcześniej oceń, czy materiał do
badania mógłby być pobrany z łatwiej
dostępnych miejsc np. błona śluzowa
oskrzeli, zmiany skórne, błony
śluzowe, obwodowe węzły chłonne.
WJ Piotrowski
Biopsja oskrzeli wykonana podczas
bronchofiberoskopii pozwala uzyskać 50 – 60 %
prawidłowych rozpoznań.
ciupa4
Typowe zmiany
to: guzki, tarczki i
miotełkowate poszerzenia naczyń.
Często błona śluzowa jest makroskopowo nie zmieniona
Sarkoidoza skóry
25-35% pacjentów
Erythema nodosum-10 %
Lupus pernio
Plamki, grudki, tarczki
WJ Piotrowski
SARKOIDOZA OKA
Narząd wzroku zajęty u 25-80% chorych
Zapalenie przedniego odcinka (anterior uveitis) – 65%
zmian w narządzie wzroku
Chronic anterior uveitis prowadzi podstępnie do
jaskry i utraty wzroku
Acute anterior uveitis jest najłagodniejszą postacią
sarkoidozy oka, o dobrym rokowaniu
Zmiany w tylnym odcinku oka u 30% chorych z
sarkoidozą oka, często współistnieją z sarkoidozą OUN
Każdy pacjent chory na sarkoidozę musi być
okresowo badany okulistycznie. Badanie musi
obejmować ocenę w lampie szczelinowej,
ostrość wzroku, pole widzenia, ocenę dna oka,
badanie ciśnienia śródgałkowego.
SARKOIDOZA SERCA
Może być przyczyną nagłego zgonu
Każdy niepokojący objaw, odchylenie w
badaniu serca i w EKG wymaga wdrożenia
pełnej diagnostyki kardiologicznej i
obrazowej
Ziarniniaki i blizny w wolnej ścianie lewej
komory, przegrodzie m-komorowej i układzie
bodźco-przewodzącym
Możliwe objawy: niewydolność serca,
tachyarytmia, bradyarytmia, omdlenia,
zatrzymanie krążenia
Inne lokalizacje pozapłucne
Wątroba (10% nieprawidłowe próby wątrobowe, często
bezobjawowa, 60% pacjentów z zajęciem wątroby ma objawy
ogólne)
Śledziona do 15%
Układ nerwowy (OUN 25% w badaniach autopsyjnych, 10%
objawy neurologiczne, najczęściej porażenie nn. czaszkowych, u
74% objawy neurologiczne wyprzedzają rozpoznanie sarkoidozy)
Hyperkalcemia i nerki (hyperkalciuria – 40%, hyperkalcemia –
11%, kamica -10%)
Ziarniniaki mogą powstać praktycznie w każdym
narządzie
WJ Piotrowski
Kości i stawy – często bezobjawowe
Trafność rozpoznań u
chorych bez rozpoznania
histo-patologicznego
I – 98 %
II – 89 %
III – 52 %
IV - ?
WJ Piotrowski
STOPIEŃ
STOPIEŃ
STOPIEŃ
STOPIEŃ
Rozpoznanie opiera się na
potwierdzeniu zgodności obrazu
klinicznego i radiologicznego z
rozpoznaniem histopatologicznym
Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe wykonane podczas
bronchofiberoskopii zwykle wykazuje znaczne zwiększenie odsetka
limfocytów. Zwiększony stosunek CD4:CD8 pozwala na różnicowanie
z innymi postaciami limfocytarnego zapalenia pęcherzyków płucnych
Czułość 53 %
Swoistość 94 %
WJ Piotrowski
BAL: CD4/CD8 > 3.5
Wywiad
B.fizykalne
RTG
Spirometria + DLCO
Morfologia
Ca (surowica, mocz), ALT, AST, AP, kreatynina,
mocznik
Mocz
EKG
Okulista
OT
WJ Piotrowski
Badania wstępne
Wskazania do CT (HRCT)
Nietypowy obraz radiologiczny
Powikłania (rozstrzenia, aspergiloza,
włóknienie, rozedma z pociągania, infekcje,
nowotwory)
WJ Piotrowski
Prawidłowe RTG przy podejrzeniu choroby
BADANIA CZYNNOŚCIOWE W
SARKOIDOZIE
Duży odsetek chorych nie ma zaburzeń w badaniach
czynnościowych, nawet gdy badania obrazowe
wykazują duże zmiany.
W spirometrii najczęściej restrykcja.
Badanie dyfuzji dla CO (DLCO) jest bardzo cennym
narzędziem w monitorowaniu postępu choroby.
WJ Piotrowski
Sarkoidoza należy do nietypowych chorób
śródmiąższowych, ponieważ u niektórych chorych
może być obecna obturacja (6%). Nadreaktywność
oskrzeli można wykazać u 20%.
Tomografia komputerowa
wysokiej rozdzielczości
HRCT
Rozsiane zmiany drobnoguzkowe
Pogrubienie przegród międzyzrazikowych
Zmiana architektury
Pseudoguzy
WJ Piotrowski
Inne (plaster miodu, rozstrzenia, cysty,
nacieczenia)
WJ Piotrowski
monitorowanie
WJ Piotrowski
Przez co najmniej 2 lata
Stopień I co 6 m-cy
Stopień II co 3-6 m-cy
Jeżeli leczony – do 3 lat po zakończeniu
leczenia
Postaci przetrwałe – co najmniej 1 x w
roku przez kilka (?) lat
Jak monitorować
DO ROZWAŻENIA:
HRCT
BAL
SACE
Ca (surowica, mocz)
Scyntygrafia
WJ Piotrowski
PODSTAWOWE:
Objawy
Badanie
przedmiotowe
RTG
Spirometria (z DLCO)
Enzym konwertujący angiotensynę
SACE
WJ Piotrowski
ACE jest produkowany przez komórki
ziarniny
Nie jest swoisty dla sarkoidozy
Wysokie stężenia u 60% chorych
Pozytywna wartość predykcyjna – 84%
Negatywna wartość predykcyjna – 74%
Wykazano polimorfizm genu ACE
Komórki ziarniny są źródłem aktywnej
witaminy D3
Hyperkalciuria u 40%
Hyperkalcemia u 11%
Kamica nerkowa u 10%
Stężenie wapnia w surowicy i dobowe
wydalanie wapnia z moczem mogą służyć do
monitorowania przebiegu choroby
WJ Piotrowski
Zaburzenia gospodarki
wapniowej
sIL-2R (surowica) – Grutters, 2003
TNF- (BAL, plwocina indukowana) – Moodley,
2000
MCP-1 (BAL, surowica) – Suga, 1999
ACE (surowica)
CRP (surowica)
SAA serum amyloid A (surowica)
Immunoglobuliny (surowica) – Catagay, 2003
WJ Piotrowski
Inne parametry
biochemiczne
WJ Piotrowski
Leczenie
Sarkoidoza serca
Neurosarkoidoza
Sarkoidoza oka (z wyjątkiem uveitis
anterior acuta)
Hyperkalcemia
WJ Piotrowski
Wskazania do systemowych GKS
sarkoidoza pozapłucna
Wskazania do systemowych GKS
sarkoidoza płucna
WJ Piotrowski
Progresja radiologiczna
Postępujące zaburzenia w badaniach
czynnościowych
Ciężka objawowa sarkoidoza
Lupus pernio
Chronic uveitis
Wiek > 40 lat
Przewlekła
hyperkacemia
Kamica nerkowa
Rasa czarna
Postępujące zmiany
płucne
Zmiany w śluzówce
nosa
Torbiele kostne
Neurosarkoidoza
S. Serca
Przewlekła
niewydolność
oddechowa
WJ Piotrowski
Cechy kliniczne związane z
progresją/przewlekłym przebiegiem
IO
55 – 90%
IIO
40 – 70 %
IIIO
10 – 20 %
IVO
0%
WJ Piotrowski
Spontaniczne remisje !
Wpływ leczenia na naturalny przebieg choroby
Bez leku
LATA
WJ Piotrowski
GKS
Sarkoidoza - zasady
leczenia GKS
Dawka wstępna (prednizon) 20 – 40 mg/dobę
Ewaluacja po 1 – 3 m-cach
Jeżeli odpowiedź pozytywna: docelowo 5 – 10 mg/dobę
Jeżeli negatywna rozważyć leczenie alternatywne
Większe dawki w neurosarkoidozie i sarkoidozie serca
WJ Piotrowski
Minimalny czas leczenia: 12 miesięcy
Leki immunosupresyjne:
metotreksat, cyklofosfamid,
azatiopryna i inne
Brak dobrych badań klinicznych
Być może skuteczne w niektórych
postaciach sarkoidozy pozapłucnej
Mogą być stosowane jako leki
zmniejszające zapotrzebowanie na
steroidy
hydroksychlorochina
Brak dobrych badań klinicznych
Być może skuteczne w niektórych
postaciach sarkoidozy pozapłucnej
(skóra, hyperkalcemia?)
Anty-TNF:
Infliximab, etenarcept
Pentoksyfilina ?
talidomid
W fazie badań klinicznych
Przeszczep płuca
U chorych z zaawansowaną
sarkoidozą w stopniu IV
WJ Piotrowski
LECZENIE ALTERNATYWNE
Leki cytotoksyczne - wskazania
Oporność na GKS
Przeciwskazania do GKS
Niektóre postaci sarkoidozy pozapłucnej
WJ Piotrowski
Powikłania sterydoterapii
ROKOWANIE
REMISJE
60%
przebieg
przewlekły
20-25%
włóknienie
płuc
5-10%
Zgony 1-5%
•Zwłóknienie płuc
nawroty
•Sarkoidoza serca
•Sarkoidoza OUN
WJ Piotrowski
powrót
do
zdrowia