Anesthésie-Réa & Hépatologie - Le débit sanguin hépatique et splanchnique - Médicaments et foie - Anesthésie du cirrhotique Dr Julien Raft

Circulation splanchnique VCI 1000 ml/min TC 700 ml/min Foie Estomac/Rate AMS 500 Pancréas Grèle AMI 300 Côlon aorte Tronc Porte

Répartition du débit cardiaque Ogane

Foie Rein Cerveau Peau Muscle Myocarde

Masse (Kg) Débit (L/min) %débit cardiaque ConsO2(%)

2.6

1.5

27.8

20.4

0.3

1.4

3.6

31 0.3

1.26

0.75

0.462

0.84

0.25

23.3

13.9

8.6

15.6

4.7

7.2

18.4

4.8

20 11.6

Circulation splanchnique  Circulation intestinale – nombreuses anastomoses – Vascularisation muqueuse +++ – Variations métaboliques +++ (digestion) – autorégulation Capillaire Chylifère Artère

Circulation splanchnique  Circulation hépatique – Interface sang/hépatocyte/bile – mélange du sang veineux porte et artériel – organisation en lobules centrés par artère, veine porte et canal biliaire (  100.000) Espace porte sinusoides V centrolobulaire

Circulation splanchnique  Circulation hépatique – gradient de pression : • Veine porte : 15 mmHg • Veine sus hépatique : 5 mmHg • Artère hépatique : 90 mmHg

Hypertension portale

Hypertension portale

Embolisation associée  Embolisation coronaire : – Non urgent : 0/78 – Urgent : 1/12 (8%) – « de sauvetage » : 11/41 (27%)

Rein et Foie  3 composantes : – Rétention hydrosodée – Rétention eau – Vasoconstriction circulation rénale

Syndrome hépatorénal Cirrhose

Hypertension portale

Vasodilatation splanchnique Diminution du volume sanguin efficace Vasoconstriction cérébrale Vasoconstriction Brachiale/fémorale Vasoconstriction rénale Maintien d’une volémie efficace Ginès et al. Gastroenterology 1993;105:229-36 .

Syndrome hépatorénal

Syndrome hépatorénal Vasoconstricteur splanchnique Analogue de la vasopressine (Terlipressine) Vasoconstriction splanchnique ↗ Pression artérielle Vasodilatation rénale Amélioration de la perfusion rénale (60 à 80% des cas)

Syndrome hépatorénal  Terlipressine et SHR type 1 * p<0,05 * * pdt 2 jours Hadengue et al. J Hepatol 1998; 29 : 565-7

Syndrome hépatorénal  Critères majeurs : –  Q filtration glomérulaire. Créat >15 mg/L ou clairance < 40ml/min ( Ø diurétique) – Ø choc, Ø infect bacterienne évolutive, Ø perte liquidienne, Ø médic néphrotoxiques – Ø amélioration fonction rénale après  ou expansion volémique diurétique – Ø organique, Ø protéinurie > 500mg/j, Ø obstructif

Syndrome hépatorénal  Critères mineurs : – Diurèse < 500mL/j – Nau < 10mmol/L – Osm u > Osm p – Ø hématurie – Hyponatrémie de dilution < 130 mmol/L

Médicaments et foie Dr Julien Raft

Métabolisme hépatique des médics, molécules étrangères ou endogènes

Métabolisme de phase I

(morphine, bilirubine) (oxydations, hydroxylations...) Microsomes hépatiques

cytochrome P450

Métabolite N° 1

Métabolisme de phase II

(conjugaisons UGT) Métabolite N° 2 Elimination biliaire, hépatique, rénale .

Elimination rénale des produits devenus polaires

Exemple de modification de l'élimination des médicaments en cas d'insuffisance hépatique Cinétique du vécuronium chez le cirrhotique

Hépatotoxicité-Généralités    De nombreux médicaments et xénobiotiques hépatotoxiques sont Hépatites médicamenteuses : 1ère cause de mortalité iatrogénique et 1ère cause de retrait du marché des médicaments (rapport bénéfice/risque) En France : 8000 cas/an d’atteintes hépatiques d’origine médicamenteuse (Sgro C et al. Hepatology 2002, 36; 451-5) Autres causes : plantes médicinales (kava), alcool, drogues (cocaïne, ecstasy), produits chimiques (toluène, tétrachlorure de carbone)

Hépatotoxicité-Généralités   Cellules hépatiques incriminées : – Hépatocytes mais aussi cholangiocytes, cellules endothéliales (sinusoïdes), cellules étoilées du foie.

Mécanismes : – Ne sont pas toujours connus (ou recherchés). Ex de la toxicité de certains antirétroviraux (inhibiteurs de la protéase, INTI) – Principaux mécanismes (hépatocytes) : implication du cytochrome P450 et des mitochondries

Hépatotoxicité-Présentation clinique

Hépatotoxicité-délai d’apparition des symptômes   1) Court : – Quelques heures ou qq jours – « Toxicité intrinsèque » – ex : paracétamol 2) Intermédiaire : – 1 à 8 semaines – Hypersensibilité ou toxicité « idiosyncrasique» – ex : valproate, phénytoïne  3) Long : – 1 à 12 mois – toxicité « idiosyncrasique» – INTI

Principaux mécanismes d’atteinte hépatocytaire

Cytochrome P450

médicaments toxiques

Interaction avec la ß oxydation, chaine respiratoire, ARN mt

métabolites réactifs dysfonctionnement mitochondrial hépatite immunoallergique hépatite toxique Stéatose stéatohépatite

Hépatotoxicité impliquant la formation d’un métabolite réactif par le cytochrome P-450

Rappels sur les cytochromesP450 (CYPs)  Nombreuses proteines différentes : plus de 18 familles de CYPs chez les mammifères  Chaque proteine CYP possède un site actif avec une molécule d’hème capable de fixer l’oxygène, et une poche fixant le substrat (médicaments, toxique…)  Chaque CYP est capable de métaboliser différents substrats hydrophobes en dérivés plus hydrophiles  Le métabolisme d’une molécule par les CYPs génère des métabolites stables

Toxicité directe : Exemple du paracétamol   Hépatites « fulminante » supérieures à 150 mg/kg pour des doses Nécrose centrolobulaire (zone riche en CYP). Présence possible de cellules en apoptose   Facteurs favorisants : – Intoxication alcoolique – Dénutition, anorexie, jeûne prolongé Traitement : N acétylcystéine

Médiation immunitaire : Anticorps anti-cytochrome P-450

Hépatotoxicité liée à un dysfonctionnement mitochondrial (Stéatoses et stéatohépatites)

Médicaments et stéatoses

Exemple de l’acide valproïque (2 formes d’hépatotoxicité)   Augmentation des transaminases asymptomatique , fréquente (40%), réversible, dose dépendante Stéatose microvésiculaire : – Principalement chez les enfants – Non dose dépendante – Mortalité élévée – Facteurs prédisposants : maladies métaboliques sous jacentes, polythérapie (phénytoïne, phénobarbital)

Résumé hépatotoxicité     De nbreux médic sont hépatotoxiques , mais les mécanismes de toxicité ne sont pas toujours connus Les principaux mécanismes d’hépatotoxicité sont la formation de métabolites réactifs par les cytochromes P450 (CYPs) et le dysfonctionnement mitochondrial La formation de métabolites réactifs par les CYPs peut aboutir à une hépatite toxique (avec apoptose et/ou nécrose), ou une hépatite à médiation immunitaire L’interaction des médicaments avec les mitochondries peut induire de nombreux types de lésions hépatique

Anesthésie-réa du cirrhotique Dr Julien Raft

Rappel de l’histologie normale du foie

Cirrhose hépatique  Définition : Processus diffus caractérisé par une prolifération diffuse annulaire qui isole des nodules parenchymateux structurellement anormaux  Maladie grave : HTP, Sepsis, CHC  Remodelage : Réversibilité de la fibrose et régénération hépatocytaire

Cirrhose hépatique

Cirrhose hépatique

Cirrhose hépatique  Les différents types de morphologies : – Micronodulaire : 90% des nodules < 3mm – Macronodulaire : 90% des nodules > 3mm – Mixte – Septale incomplète

Cirrhose hépatique Foie dysmorphique

Cirrhose hépatique Cirrhose micronodulaire

Cirrhose hépatique Cirrhose macronodulaire

Cirrhose hépatique Cirrhose septale incomplète

Cirrhose hépatique  Principales étiologies : – Alcool – Virale B et C++ – Maladies biliaires – Hémochromatose génétique – Autoimmunes – Indéterminées

Epidémiologie    1% de la population cirrhose 12 à 13% mortalité et morbidité péri-op – Child A (< 6)  – Child B et C (≥ 7)  Cirrhotique en réa 23% complic 41% " – 50% mortalité en France – 40 à 90 % mortalité au USA – 10ème cause de mortalité au USA

Evaluation de la gravité de la cirrhose Score de Child Pugh  1973  5 facteurs : encéphalopathie hépatique, hémostase, ictère, albuminémie, ascite  Mais ne tient pas compte de : fonction rénale, altération hémodynamique, troubles respiratoires  Ne tient pas compte des facteurs non liés à la fonction hépatique mais impact majeur sur le pronostic

FDR indépendants complic per-op FDR indépend de mortalité            Child Pugh élevé Ascite + Etiologie autre qu’une cirrhose biliaire primitive BPCO Infection pré-op Hémorragie dig haute pré-op ASA Hypotension artérielle pré-op Créat ↗ Chir majeure (pulmonaire) 

Pré-op  Rein : – Urémie n’est pas un paramètre fiable car synthèse hépatique – hypoNa? hypoK?

– Syndrome hépatorénal  Poumon : – RP  épanchement ?

– Ascite volumineuse – GDS – Ʃd hépatopulmonaire, HT porto pulmonaire, hydrothorax hépatique

Pré-op  Hémostase – TCA, TQ, fact V, plaquettes (rate)  ALR !!!

 Hémodynamique – Ʃd hyperkinétique avec résistance basse et éventuellement HTAP – Diminution de l’extraction périphérique de l’O 2 – Acidose lactique – β -

Anesthésie  Prémé : Ø BZD ou hydroxyzine si encéphalopathie  Monitorage : Ø ETO si VO (SNG à voir)  ATB : quinolone si ascite  AG : – ↗ hypnotique à l’induction si –OH – Halogéné !! ( Ø halothane) – Métabolisme morphinique = – VD curare ↗ (préférer atracurium et cisatracurium) – Déficit en pseudo-cholinestérase possible

Attention BZD et Encéphalopathie hépatique  Neurotransmetteur Gamma aminobutyric acid (GABA) – neurotransmetteur inhibiteur – recepteurs GABA = récepteurs BZD – Taux GABA augmentés dans l’insuffisance hépatique – Les bactéries entériques produisent GABA ; passage transmuqueux transmuqueux.

– Flumazenil actif mais inconstamment

Post-op  Morphine : ↗ PR  Ø paracétamol