Transcript principes d`hépatologie critique

Réanimation hépatique
Michel Muller
Anatomie
fonctionnelle
Anatomie fonctionnelle
• 25% du débit cardiaque (2/3 veine porte, 1/3 artère hépatique)
• Adaptation des débits VP / AH l’un à l’autre
• Les voies biliaires ont une vascularisation principalement artérielle
Anatomie fonctionnelle
• Microscopie
Sinusoïdes veineuses
– Cellules de Kupffer
(40%)
Espaces de Disse
– Cellules étoilées
– Hépatocytes (60%)
Canalicules biliaires
Les grandes fonctions physiologiques
Les grandes fonctions physiologiques
• Fonction biliaire exocrine : sécrétion de bile
(1 l/j), acheminée par les canaux biliaires vers le
duodénum.
• Fonctions métaboliques endocrines :
– fonction glycogénique,
– synthèse protéique (albumine, fibrogène, complexe
prothrombinique),
– synthèse et de dégradation des lipides,
• Fonction de détoxication
Fonction biliaire exocrine
Fonction biliaire exocrine
Hémoglobine
Cellules de
Kupffer
Bilirubine
libre
albumine
Fonction biliaire
• Cholestérol  acides biliaires primaires
Émulsification des
graisses
Favorisent l’action de
la lipase et donc
l’absorption des
lipides…
acides biliaires secondaires
… et des vitamines
liposolubles!
Fonctions métaboliques endocrines
Fonctions métaboliques endocrines
Hydrates de carbone
Forme de réserve du glucose : glycogène
– Hépatocytes péri – portaux : synthèse de
glycogène de source non glucidique comme
le lactate, les acides gras et les acides
aminés (néoglucogénèse)
– Hépatocytes péri – hépatiques : synthèse
de glycogène à partir du glucose
Fonctions métaboliques
Protéines
• Synthèse de protéines, de l’urée, la
glutamine, et la plupart des protéines
plasmatiques :
– Albumine
– Protéines de l’hémostase
– Protéines de transport : céruloplasmine (cuivre) et
transferrine (fer)
– Protéines de l’inflammation et facteurs de croissance
Fonctions métaboliques
Protéines
• Catabolisme protéique:
Métabolisme intestinal de la glutamine 
production d’ammoniac (NH4+)
Les hépatocytes péri-portaux captent NH4+ et
le transforment en urée éliminée par le rein
Intestin
Muscles
Foie
Fonctions métaboliques
Lipides
• Homéostasie du cholestérol et des
triglycérides
• Synthèse de la plupart des apoprotéines
nécessaires à la formation des transporteurs
des lipides dans le plasma : VLDL et HDL
• Stockage et de transformation des vitamines
liposolubles: A, D, E, K
Foie & médicaments
Foie & médicaments
• Biotransformation des médicaments:
 activité pharmacologique (phase 1) :
conversion du médicament primitif en un
métabolite par oxydation, réduction ou
hydrolyse.
 excrétion (phase 2) après transformation
en un produit polaire qui peut être couplé à
un substrat endogène (p. ex. glucuronide,
glutathion, sulfate)
Développement de la cirrhose
Développement de la cirrhose
•
Coopération des différents
types cellulaires.
•
Schéma commun:
1.
2.
3.
nécrose hépatocytaire,
activation des cellules de
Kupffer (macrophagie des
débris hépatocytaires),
synthèse par les cellules de
Kupffer de cytokines
responsables:
•
•
d’un signal de prolifération en
direction des hépatocytes
survivants
d’une activation des cellules
étoilées du foie visant à la
production d’une matrice
extra-cellulaire de
cicatrisation.
Développement de la cirrhose
La répétition de ces
phénomènes élémentaires,
4. aboutit à la constitution
de multiples nodules de
régénération cerclés d’une
fibrose annulaire dont la
diffusion à l’ensemble du
foie…
5. …définit la cirrhose.
Complications de la cirrhose
• Hypertension portale:
 Augmentation des résistances vasculaires intra-hépatiques
 Hyperdébit splanchnique et donc portal
 Varices oesophagiennes
 Ascite
 Syndrôme hépatorénal
 Hypersplénisme
• Insuffisance hépatocellulaire
 Détoxification  ictère, encéphalopathie hépatique
 Insuffisance endocrine et exocrine  troubles de
coagulation
Varices oesophagiennes
Réduction du débit veineux hépatique  13%
 Déviation du débit portal avec réouverture et
développement de réseaux collatéraux
Varices oesophagiennes, mais aussi:
• Gastriques (+ gastropathie d’HTP)
• Jéjunales
• Rectales
Ascite
Hyperpression hydrostatique dans les
vaisseaux splanchiques
Diminution de la pression oncotique
par hypoalbuminémie
Splénomégalie et hypersplénisme
 Séquestration des cellules
hématologiques:
Anémie
Thrombopénie
Leucopénie
Hypertension portale
Production de
substances vasodilatatrices
NO, substance P,
cannabinoïdes endogènes
Vasodilatation
Hypercinésie
Système
rénine-angiotensine / aldostérone
hyperaldostéronisme
 rétention d’eau et de sodium
Na H2O
ascite
•
ADH
 Rétention d’eau sans sodium
 Hyponatrémie de dilution
• hyperactivation du SRAA
 hémodynamique
dépendante de l’ATII.
Mais réseau splanchnique résistant à l’ATII
maintient hémodynamique par vasoconstriction des
autres organes : cerveau, muscles, peau, rein
réduction débit sanguin de ces organes.
Syndrome hépatorénal
Arroyo, New treatments of hepatorenal syndrome, Semin Liver Dis 2006;226:254-264
Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90
• Il semble que le facteur déclenchant du SHR sur un
terrain de cirrhose soit principalement
hémodynamique:
– Aggravation de la vasoplégie systémique (sepsis)
– Accentuation de l’hypovolémie relative (hémorragie)
 SHR type I aigu, rapidement léthal, associé à une
défaillance multiviscérale
– Ou simplement l’évolution de la cirrhose
 SHR type II plus lent et moins grave
Ces phénomènes concourent à la majoration de la
vasoconstriction rénale et donc la diminution du DFG
Syndrome hépatorénal
Arroyo, New treatments of hepatorenal syndrome, Semin Liver Dis 2006;226:254-264
Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90
Incidence de 8% dans la cirrhose + ascite
Syndrome hépatorénal
Traitement
Gines P, et al.: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous
bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis.
J Hepatol 2010; 53: 397-417
• Diurétiques:
“All diuretics should be stopped in patients
at the initial evaluation and diagnosis of HRS”
– Diurétiques de l’anse inefficaces
Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal
syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996;23:164-76.
Moore KP, Wong F, Gines P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference
of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258-66.
Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome
in cirrhosis. Gut 2007;56:1310-8.
– Épargneurs potassiques dangereux
Syndrome hépatorénal
• Vasodilatateurs rénaux directs
(prostaglandines): inefficace
Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD.
Hepatology 2003;37(2):233-43
• Vasoconstricteurs systémiques:
– Terlipressine (glypressine) : action sur l’artériole
efférente
– Noradrénaline:
.
action sur l’artériole afférente
Guzman et al. Vasopressin vs norepinephrine in
endotoxic shock: systemic, renal, and
splanchnic hemodynamic and oxygen transport
effects J Appl Physiol. 2003 Aug;95(2):803-9
Syndrome hépatorénal
glypressine ou noradrénaline?
• Équivalent:
Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal
syndrome: a prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007;47(4):499-505
Sharma P, Kumar A, Shrama BC, Sarin SK. An open label, pilot, randomized controlled trial of noradrenaline
versus terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response. Am J
Gastroenterol 2008;103(7):1689-97
• Glypressine?
– Plus grand nombre de publications
– Seule validée
Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs
for hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51(2):576-84
Gines P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009;361(13):1279-90
– Mais globalement 12% de complications
cardiovasculaires
Syndrome hépatorénal
glypressine ou noradrénaline?
• Noradrénaline?
– Plus grande sécurité pour les patients de
réanimation!?
– Nécessaire en contexte septique
• La voie du milieu: terlipressine IVSE…!?
– proposée dans le choc septique
Morelli A, et al.: Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot
study. Crit Care 2009; 13: R130
– proposée dans le SHR
Gerbes AL, Huber E, Gulberg V: Terlipressin for hepatorenal syndrome: continuous infusion as an alternative to i.v. bolus
administration. Gastroenterology 2009; 137: 1179; author reply 1179-81
Syndrome hépatorénal
• Albumine
Gines P, et al.: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial
peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis.
J Hepatol 2010; 53: 397-417
– 20 à 40 g/j
– Quelle que soit l’albuminémie!?
• Effet volume
• Pression oncotique
• Effet vasoconstricteur propre (rétroaction sur la
production de vasodilatateurs?)
Syndrome hépatorénal
• Au total:
– 50% de répondeurs….
• Qui?
Nazar A, Pereira GH, Guevara M, et al. Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in
patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51(1):219-26
Sepsis
• Infection d’ascite = 250 éléments blancs
même si culture négative
 30% de SHR
Sepsis
Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R: Severe sepsis in cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 2022-33
Tandon, P. and G. Garcia-Tsao, Bacterial infections, sepsis, and multiorgan failure in cirrhosis. Semin Liver Dis, 2008. 28(1): p. 2642.
Sepsis
Autres traitements
• Albumine:
1,5 g/kg à J1 + 1 g /kg à J3
Sort P, et al.: Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with
cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341: 403-9
• HSHC:
50 à 60% d’insuffisance surrénalienne dans
le sepsis sévère chez le cirrhotique
Tsai, M.H., et al., Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis, severe sepsis and septic shock.
Hepatology, 2006. 43(4): p. 673-81.
Fernandez, J., et al., Adrenal insufficiency in patients with cirrhosis and septic shock: Effect of treatment
with hydrocortisone on survival. Hepatology, 2006. 44(5): p. 1288-95.
Sepsis
prévention
• Si protéines <15 g/l dans l’ascite, fort risque
d’infection
 ATBprophylaxie par FQ (norfloxacine 400 mg/j)
• Si RVO, ATBprophylaxie par C3G
Gines P, et al.: EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal
syndrome in cirrhosis.
J Hepatol 2010; 53: 397-417
Syndrome hépatorénal
• TIPS
Réduit l’HTP
et donc les phénomènes
physiopathologiques
conduisant au SHR
Syndrome hépatorénal
• Dialyse contre albumine
Syndrome hépatorénal
• Dialyse contre albumine:
efficace sur le syndrome hépatorénal
Mitzner SR, et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: results of a
prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transpl 2000; 6: 277-86
– Epuration de toxines (bilirubine, acides
biliaires,…)
Larsen FS, Hansen BA, Blei AT: Intensive care management of patients with acute liver failure with emphasis on
systemic hemodynamic instability and cerebral edema: a critical appraisal of pathophysiology. Can J Gastroenterol
2000; 14 Suppl D: 105D-111D
Riordan SM, Williams R: Acute liver failure: targeted artificial and hepatocyte-based support of liver regeneration
and reversal of multiorgan failure. J Hepatol 2000; 32: 63-76
– Effet hémodynamique
Syndrome hépatorénal
• Dialyse contre albumine
MARS
SPAD
∆
SPAD en conditions cliniques
p < 0.0001
500
serum bile acids (µmol/l)
serum total bilirubin (µmol/l)
1200
1000
800
600
400
200
p < 0.0001
400
300
200
100
0
0
pre-SPAD
post-SPAD
pre-SPAD
post-SPAD
Benyoub et al. Amounts of bile acids and bilirubin removed during single-pass albumin dialysis in patients with
liver failure Ther Apher Dial. 2011 Oct;15(5):504-6.
Encéphalopathie hépatique
• West Haven criteria
STADES
Subclinique
I
II
III
NIVEAU DE
CONSCIENCE
Normal
Inversion du
rythme du
sommeil
PERSONNALITÉ ET SIGNES
INTELLECT
NEUROLOGIQUES
Normal
Anomalies
seulement sur
tests
psychométriques
Troubles de la
Troubles de la
concentration
coordination
Confusion légère Apraxie
Fatigue
Irritabilité
Léthargie
Désorientation
Finger tremor
(trouble de
l’écriture)
Flapping tremor
Amnésie
Hypo-réflexie
Somnolence
Désorientation
Confusion
Agressivité
Dysarthrie
Flapping tremor
absent
Hyper-réflexie
ANORMALIÉS EEG
Aucun
Ondes
triphasiques
(5 cycles/sec)
Ondes
triphasiques
(5 cycles/sec)
Ondes
triphasiques
(5 cycles/sec)
Signe de
Babinski
IV
Coma
Aucun
Rigidité
musculaire
Décérébration
Activité delta
Encéphalopathie hépatique
• Les substances toxiques en cause ne sont pas
connues avec précision
• Syndrome probablement plurifactoriel:
– Ammoniaque,
– Amines biogènes,
– Acides gras à chaîne courte,
– Autres substances d'origine digestive (benzodiazepinelike).
L’ammoniaque
• L’ammoniaque: produit de dégradation de la glutamine
– dans les reins et muscles
– par les bactéries intestinales  veine porte 
extraction hépatique 80% 
urée
– dans le cerveau  glutamine  astrocytes
– Ammoniémie élevée en cas d’EH, mais sans valeur
quantitative (selon la perméabilité de la barrière
hématoencéphalique +/- le pH)
– associée à un risque accru d’engagement cérébral
quand > 120 µmol/l
Clemmesen et al. Cerebral herniation in patients with acute liver failure is correlated with arterial ammonia
concentration Hepatology. 1999 Mar;29(3):648-53.
Encéphalopathie hépatique
• La pathogénie de la toxicité cérébrale est également
mal connue.
 activation du système GABAergique, principal inhibiteur du
SNC par l’ammoniac
 métabolisme de la glutamine  modifications osmolarité
intra-astrocytaire  œdème cérébral
 Inhibition des activités neuronales par des amines toxiques se
comportant comme de faux neurotransmetteurs.
 Troubles de la perméabilité cérébrovasculaire
 Sensibilité anormale du cerveau aux désordres métaboliques.
 Perturbation du métabolisme énergétique cérébral
Encéphalopathie hépatique
• Rôle également possible de la vasoconstriction cérébrale selon le même
mécanisme que le SHR
• Signes anatomopathologiques:
– hyperplasie astrocytaire avec peu ou pas de
lésions neuronales,
– oedème cérébral fréquent en cas d'hépatite
fulminante.
Encéphalopathie hépatique
• HTIC directement liée à la mortalité
Aggarwal S, Obrist W, Yonas H, Kramer D, Kang Y, Scott V, Planinsic R: Cerebral hemodynamic and metabolic profiles
in fulminant hepatic failure: relationship to outcome. Liver Transpl 2005; 11: 1353-60
• Evaluation
– PIC?
– DTC?
Abdo A, Lopez O, Fernandez A, Santos J, Castillo J, Castellanos R, Gonzalez L, Gomez F, Limonta D:
Transcranial Doppler sonography in fulminant hepatic failure. Transplant Proc 2003; 35: 1859-60
Kawakami M, Koda M, Murawaki Y, Kawasaki H, Ikawa S: Cerebral vascular resistance assessed by
transcranial color Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases. J Gastroenterol Hepatol
2001; 16: 890-7
DTC & encéphalopathie hépatique
Kawakami M, Koda M, Murawaki Y, Kawasaki H, Ikawa S: Cerebral vascular resistance assessed by transcranial color
Doppler ultrasonography in patients with chronic liver diseases. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 890-7
Encéphalopathie hépatique
 la clinique est la meilleure évaluation
• Traitement :
– Les interventions directes sur la PIC sont
insuffisamment évaluées
Rabinstein AA: Treatment of brain edema in acute liver failure. Curr Treat Options Neurol; 12: 129-41
Stravitz RT, Larsen FS: Therapeutic hypothermia for acute liver failure. Crit Care Med 2009; 37: S258-64
– Tient plus à la prévention des complications
• Éviter la ventilation artificielle, les complications de
décubitus, l’impact (notamment hémodynamique) des
sédatifs
• Utilisation de la dialyse contre albumine pour protection
cérébrale!?
Hassanein et al. : Randomized controlled study of extracorporeal albumin dialysis for
hepatic encephalopathy in advanced cirrhosis Hepatology. 2007 Dec;46(6):1853-62.
Duphalac
Disaccharide hydrolysé par les bactéries au
niveau du côlon
• Effet osmotique, agit comme laxatifs  élimination
mécanique des produit azotés.
•  pH du côlon, effet thérapeutique principal.
– Induit la formation d’acides organiques par la fermentation
bactérienne
– Environnement hostile pour les bactéries uréase + qui
produisent moins de NH3.
• Dose selon évolution clinique ou qsp 2 à 4 selles molles/j
Duphalac
Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. : Non-absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: systematic review of randomised trials. BMJ. 2004 May
1;328(7447):1046
Duphalac
• Prévention de l’EH après RVO :
1 sachet x 3-4/j tant que maelena puis qsp 2-3 selles
molles /j
réduit la survenue d’EH, pas la mortalité
Sharma P Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: a randomized controlled trial of lactulose
versus no lactulose. J Gastroenterol Hepatol. 2011 Jun;26(6):996-1003
Journal of Gastroenterology and Hepatology 26 (2011) 937–942
Fluimucil
Cascades oxydatives
Vitamines anti-oxydantes
Hépatite alcoolique aiguë
• Ictère, fièvre et AEG
• Après intoxication alcoolique massive
• Parfois jusqu’à 3 semaines après l’arrêt
d’une intoxication chronique
• Bio:
– Cytolyse, souvent < 300 UI/l
– ASAT > 2 x ALAT
– Bilirubine > 86 µmol/l
• Biopsie non indispensable
Hépatite alcoolique aiguë
• ttt:
– Prednisolone 40 mg /j pendant 28 jours
• Quand Maddrey > 32
– Pentoxifylline 400 mg x 3/j
• Réduit la mortalité par SHR
Akriviadis E, et al.: Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebocontrolled trial. Gastroenterology 2000;119:1637-48
– N-acétyl cystéine
• Réduit la mortalité à 1 mois mais pas à 3 et 6 mois
Nguyen-Khac E et al.: Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis
N Engl J Med. 2011 nov 10;365(19):1781-9.
– Alimentation entérale 2000 kcal/j
Hépatite alcoolique aiguë
Pronostic
• MELD:
(3,8 x ln [bilirubine mg/dL] ) + (11,2 x ln [INR]) + (9,6 x ln [créatinine mg/dL] + (6,4 x étiologie*)
*[0 si cholestatique ou alcoolique, 1 dans le cas contraire]
• Maddrey
• CHILD
• Score de Lille
Louvet A, Mathurin P.
The Lille model: a new tool for
therapeutic strategy in patients
with severe alcoholic hepatitis
treated with steroids.
Hepatology. 2007 Jun;45(6):1348-54.
• >0,45 à J7 =
non répondeur (40%)
 stop corticoïdes
Hépatite alcoolique aiguë
• Transplantation hépatique
Mathurin P et al.: Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis.
N Engl J Med. 2011 Nov 10;365(19):1790-800
• 1ère HAA
• Score de Lille < 0,45 à J7
• TP 33%, bili 486 µmol/l
• Augmentation de survie
à 6 mois et à 2 ans
• Reprise de l’intoxication chez 3 patients /26
= 11,5%
• classiquement 15 à 22% dans la THO conventionnelle