Transcript พิษก่อมะเร็งจากสารเคมี

Chemical
Carcinogenesis
614 351 Toxicology
Supatra Porasuphatana, Ph.D.
Department of Toxicology, Faculty of Pharm. Sci.
Khon Kaen University
CONTENTS








Cancer incidence in Thailand
Environmental factors related to carcinogenesis
Relationship between carcinogen exposure and
cancer risk
Chemical carcinogenesis
Carcinogens
Factors involve in chemical carcinogenesis
Genetic & cancer susceptibility
Extrapolation of animal carcinogenic study to humans
Definitions

Carcinogenesis


Carcinogenic/carcinogenicity


Producing or tending to produce cancer (the carcinogenic action of
certain chemicals)
Cancer


The process by which normal cells are transformed into cancer cells
A malignant tumor of potentially unlimited growth that expands
locally by invasion and systemically by metastasis
Carcinogens

Substances that increase the risk of neoplasms in humans or
animals, both genotoxic chemicals, which affect DNA directly, and
nongenotoxic chemicals, which induce neoplasms by other
mechanism
Carcinogenesis
อัตราการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งในประเทศ
ไทย : แบ่งตามกลุ่มโรค (สถิติสาธารณสุข)
 พ.ศ.
2535 โรคมะเร็งเป็ นสาเหตุการตายอันดับ 3
(43.5 คนต่อประชากร 100,000 คน)
 พ.ศ. 2545 โรคมะเร็งเป็ นสาเหตุการตายอันดับ 1
(73.3 คนต่อประชากร 100,000 คน)
6 อันดับแรก : มะเร็งตับและท่อน้าดี*, มะเร็งปอด
และหลอดลม, มะเร็งปากมดลูก, มะเร็งเต้านม, มะเร็งสมองและ
ระบบประสาท, มะเร็งลาไส้ใหญ่ *
 ชนิดของมะเร็ง
* มีสาเหตุทเ่ี กีย่ วข้องกับอาหาร, สารเคมีปนเปื้อนและสารก่อมะเร็ง
แนวโน้ มการเกิดมะเร็งตาม
ความสัมพันธ์กบั อายุ
สัดส่วนการเกิดตายจากโรคมะเร็งที่
สัมพันธ์กบั ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม
Proportions of cancer death attributed to
various environmental factors
Diet 35%
Tobacco 30%
Unknown
Infection 10%
Geographical factors 3%
Medicines & medical
procedure 1%
Food additives <1%
Reproductive and sexual
behavior 7%
Occupation 4%
Industrial products <1%
ลักษณะของเซลล์มะเร็ง
• เติบโตได้เอง (Autonomous growth)
• เจริญลุกลามแทรกเข้าไปในเนื้อเยือ่ อื่น (Invasion)
Carcinogenicity (การเกิดมะเร็ง)
Normal cells
cancer cells
Gene mutation (การกลายพันธุ)์ : ผลสืบเนื่องจากการทาลายหรือทา
ให้เกิดความเสียหายแก่ DNA ซึง่ ส่งผลให้เกิดการเปลีย่ นแปลงหน้าทีก่ าร
ทางานของยีน
Transformed Cells
Cultured mouse fibroblasts
show contact inhibition
Transformed fibroblasts produced
by the treatment of normal cells
with radiation/chemicals/viruses.
** Transformed cells can develop
into malignant tumors when
injected into test animals**
Transformed cell & Cancer
How transformed cells occur?
“a consequence of damage to the genome”




Error in the replication of DNA
Intrinsic instability of DNA bases
Attack by free radicals
Exogenous agents (ionizing radiation, UV radiation,
chemical carcinogens)
DNA Damage
Mutated DNA
(sequence change)
mRNA
Mutated RNA
Transcription
No protein
Too much protein
Shortened
protein
Translation
Growth advantage
Protein with
mutation
Normal
amount
DNA Damage

Sources of DNA damage
Exogenous agents : chemicals, viruses,
irradiation
 Endogenous source : reactive molecules
generated by normal cellular processes
(reactive oxygen/nitrogen species, alkylation,
depurination, cytidine deamination, etc)


Mutagenesis during cell division

~ 1 x 107 mutations gene/cell division
DNA Damage vs. DNA Repair
DNA Repair System
Over 130 DNA repair
gene products have been
Identified


Pathway of DNA repair






Base-excision repair
Mismatch repair
Nucleotide excision repair
Transcription-coupled repair
Direct reversal of DNA damage
Others : Cell cycle control genes
DNA Adduct Formation

DNA adducts are formed
when DNA covalently bound
to chemicals, causing
modification of DNA bases

The covalent modification of
DNA bases can alter the
structure and the biological
processing of the DNA by
cellular proteins governing
replication, transcription and
repair
The modified strand is in cyan, the
unmodified complementary strand in
blue, the modified dG.dC base pair is
shown in purple,and the PhiP moiety
is in red.
DNA Adduct Formation vs.
Cancer
 Carcinogen-DNA adduct หรือ DNA adduct เป็ นตัวชี้วด
ั
(marker) ความเสียหายของ DNA
 จากการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า สารมีฤทธ์ ิ ป้องกันการ
เกิดมะเร็ง (chemopreventive agents) สามารถลดปริมาณ
DNA adduct และลดการเกิดมะเร็งในสัตว์ทดลองได้
 การศึกษาในคนที่มีการตรวจวัดระดับ DNA adduct พบว่า
ระดับ DNA adduct มีความสัมพันธ์กบั ความเสี่ยงของการ
เกิดมะเร็ง
ขัน้ ตอนการพัฒนาของเซลล์มะเร็ง
 การเกิดการกลายพันธุข
์ องเซลล์หนึ่ งเซลล์ (Single
cell mutation)
 การขยายจานวนของเซลล์มะเร็ง (Cell proliferation)
Genetic Mutation &
Cancer Development
Multistep Carcinogenesis
Normal cell
Rare mutation
Initiated cell– single
mutation
Pre-neoplasia
Cancer cell
Chemical Carcinogenesis
การเกิดการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ปกติจนกลายเป็ นเซลล์มะเร็งอัน
เนื่ องจากการได้รบั สารเคมีก่อมะเร็ง
 ดังนัน
้ การได้รบั สัมผัสสารก่อมะเร็งอย่างต่อเนื่ องจึงนับเป็ นปัจจัย
สาคัญที่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง (cancer risk factor)
 ตัวอย่างปัจจัยจากสิ่งแวดล้อมที่ ทาให้เกิดมะเร็ง

การสูบบุหรี่ : ควันบุหรี่ประกอบด้วยสารเคมีมากกว่า 4,000 ชนิดใน
จานวนนัน้ พบว่ากว่า 40 ชนิดมีคณ
ุ สมบัติเป็ นสารก่อมะเร็ง -- มะเร็งปอด,
ช่องปาก, หลอดอาหาร
 อุลตราไวโอเลตจากแสงแดดหรือหลอด UV -- มะเร็งผิวหนัง
 แอลกอฮอล์ -- มะเร็งปาก, หลอดอาหาร

Chemical Carcinogenesis
Primary carcinogen (หรือ direct- acting carcinogen) สารทีม่ คี วามไว
เพียงพอทีจ่ ะทาให้เกิดมะเร็งได้ในรูป parent หรือ unmetabolized form
สามารถทาให้เกิดเนื้องอกได้ทต่ี าแหน่งทีไ่ ด้รบั สัมผัสโดยตรง
 Procarcinogen สารทีต
่ อ้ งอาศัยกระบวนการเมตาบอลิซมึ หรือกระบวน
การ bioactivation เพือ่ เปลีย่ นแปลงในอยูใ่ นรูปทีม่ คี ุณสมบัตกิ ่อมะเร็งได้
 Co-carcinogen สารทีเ่ พิม
่ คุณสมบัตกิ ารก่อมะเร็งของสารตัวอื่นเมือ่ ให้
ร่วมกัน โดยทีต่ วั มันเองไม่มฤี ทธิ ์เป็ นสารก่อมะเร็ง สารเหล่านี้อาจเพิม่ การ
ดูดซึม, เพิม่ กระบวนการ bioactivation หรือยับยัง้ detoxicification ของ
สารก่อมะเร็ง

Chemical Carcinogenesis

Proximate carcinogen สารทีอ่ ยูใ่ นสภาพทีจ่ ะถูกเปลีย่ นโดยปฏิกริ ยิ าทัง้ ที่
อาศัยและไม่อาศัยเอ็นไซม์ เพือ่ ให้อยูใ่ นรูป ultimate carcinogen

Ultimate carcinogen สารทีม่ คี วามไวและอยูใ่ นสภาพทีจ่ ะกระตุน้ ให้เกิด
การเปลีย่ นแปลงของ macromolecule ของเซลล์ในขัน้ ตอนแรกๆ เพือ่
เปลีย่ นสภาพให้เป็ นเซลล์มะเร็ง
CARCINOGEN
Primary
carcinogen
ทาให้เกิดมะเร็งได้ในรูป
unmetabolized form
ทาให้เกิดเนื้ องอกได้
บริเวณที่ได้รบั สัมผัส
โดยตรง
Pro-carcinogen
ต้องอาศัย bioactivation
เปลี่ยนแปลงในอยู่ในรูปที่
ก่อมะเร็งได้
Proximate
carcinogen
Co-carcinogen
เพิ่มคุณสมบัติการ
ก่อมะเร็งของสาร
ตัวอื่นเมื่อให้ร่วมกัน
Ultimate
carcinogen
Chemical Carcinogenesis
องค์กร International Agency for Research on Cancer
(IARC) องค์การอนามัยโลก และ Environmental
Protection Agency (EPA) ได้แบ่งกลุ่มสารก่อมะเร็ง
ออกเป็ น 4 กลุ่มตามหลักฐานการศึกษาทางระบาด
วิทยาและการศึกษาวิจยั ในสัตว์ทดลอง
การแบ่งประเภทสารเคมีตามความ
สามารถในการก่อมะเร็ง (IARC)
IARC
คุณสมบัติ
1. Proven human
มีหลักฐานยืนยันการก่อมะเร็งทัง้ ทางระบาดวิทยา
carcinogens
ในมนุษย์และในสัตว์ทดลอง
2A. Probable human
มีหลักฐานทางระบาดวิทยาจานวนน้อยทีบ่ ่งชีว้ า่ ก่อมะเร็ง
carcinogens
ในมนุษย์และมีหลักฐานยืนยันการก่อมะเร็งในสัตว์ทดลอง
2B. Possible human
ไม่มีหลักฐานการก่อมะเร็งในมนุษย์แต่มีหลักฐานยืนยันการ
carcinogens
ก่อมะเร็งในสัตว์ทดลอง
3. Agent is not classifiable มีหลักฐานทางระบาดวิทยาและการศึกษาใสัตว์ทดลองไม่
as to carcinogenicity เพียงพอทีจ่ ะพิจารณา
4. Agent is probably
ไม่มีหลักฐานทางระบาดวิทยาทีร่ ะบุวา่ ทาให้เกิดมะเร็งในคน
not carcinogenic
และการศึกษาในสัตว์ทดลองให้ผลลบอย่างน้อย 2 species
ประเภทสารก่อมะเร็ง
แบ่งตามแหล่งกาเนิดของสารก่อมะเร็ง
1. สารก่อมะเร็งที่เกิดเองในธรรมชาติ (Naturally occurring
carcinogens) รวมทัง้ สารก่อมะเร็งที่เกิดจากกระบวนการ
ปรุงอาหาร เช่น aflatoxins, polycyclic aromatic
hydrocarbons, benzo[a]pyrines
2. สารมะเร็งที่เกิดจากการสังเคราะห์หรือกระบวนการทาง
อุตสาหกรรม (Synthetic or industrial carcinogens) เช่น
ประเภทสารก่อมะเร็ง
แบ่งตามกลไกการทาให้เกิดมะเร็ง
I. Genotoxic carcinogens
1. มีคุณสมบัตเิ ป็ น electrophiles ทีส่ ามารถจับกับ nucleophilic
sites ในโครงสร้าง DNA (DNA adduct)
2. ทาให้เกิดการเปลีย่ นแปลงลาดับของ DNA ทีน่ าไปสูก่ าร
เปลีย่ นแปลงของโครโมโซมหรือการกลายพันธุ์
II. Epigenetic carcinogens (non-genotoxic carcinogens)
1. มีผลต่อการแบ่งตัว (cell proliferation) และการเปลีย่ นแปล
รูปร่างของเซลล์ (cell differentiation)
2. เร่งการเพิม่ จานวนของเซลล์ทม่ี คี วามผิดปกติอยูแ่ ล้ว
Genotoxic Carcinogens
Direct acting carcinogens หมายถึง สารก่อมะเร็งทีส่ ามารถเข้าจับ
DNA ได้โดยตรง โดยไม่ตอ้ งอาศัยกระบวนการ bioactivation ในการ
เปลีย่ นรูป มักทาให้เกิดมะเร็งบริเวณสัมผัส เช่น nitosamides,
nitrosoureas, aryl epoxide, อื่นๆ
 Indirect acting carcinogens หมายถึง สารก่อมะเร็งทีต
่ อ้ งผ่าน
กระบวนการ bioactivation โดยการเปลีย่ นแปลงโดยเอ็นไซม์เพือ่ ให้อยู่
ในรูปทีอ่ อกฤทธิ ์ (ultimate carcinogen) ก่อนเข้าจับกับ DNA เช่น
PAHs, aflatoxins, vinyl chloride, aromatic amines, อื่นๆ

Epigenetic (non-genotoxic)
Carcinogens

Co-carcinogens หมายถึง สารทีเ่ มือ่ ให้พร้อมกับ gentoxic
carcinogens แล้วสามารถเพิม่ genotoxic effect ได้ อาจทาได้โดย
การเพิม่ การดูดซึม, เพิม่ bioactivation, ลดการขับถ่ายสารก่อมะเร็ง
หรือลดกระบวนการกาจัดสารก่อมะเร็งออกจากร่างกาย

Promoters หมายถึง สารทีเ่ พิม่ ผลของสารก่อมะเร็งเมือ่ ให้ภายหลัง
ตัวอย่างเช่น หนูทไ่ี ด้รบั PAH ทางผิวหนังไม่เกิดมะเร็งแต่เมือ่ ได้รบั
croton oil (phorbol ester) ตามหลังแม้จะทิง้ ระยะห่างก็ยงั สามารถ
เกิดมะเร็งผิวหนังได้
Promoters : Mechanisms

กลไกของ promoter ในการกระตุ้นการเกิดมะเร็ง
 เพิม
่ การแบ่งตัวของเซลล์ (cell proliferation)
 ยับยัง้ การสือ
่ สารระหว่างเซลล์
(intracellular communication)
 ยับยัง้ ภูมค
ิ มุ้ กัน (immunosuppression)

ตัวอย่างสารที่มีคณ
ุ สมบัติเป็ น promoter เช่น
 Hormones
: estradiol, diethylstilbestrol
 Immunosuppressant drugs : cyclosporin A, azathioprine
 Peroxisome proliferators
Bioactivation of Carcinogens
 Bioactivation (bio + activation) หรือ Metabolic
bioactivation
 หมายถึง กระบวนการการเปลี่ยนแปลงสาร(ก่อมะเร็ง)จาก
รูปที่ไม่มีฤทธ์ ิ ให้อยู่ในรูปที่มีฤทธ์ ิ โดยอาศัยการทางานของ
เอ็นไซม์ในร่างกาย
 สารก่อมะเร็งที่ เกิดขึน
้ สามารถจับกับ DNA ทาให้เกิดการ
กลายพันธุแ์ ละกลายเป็ นเซลล์มะเร็งต่อไป
Bioactivation of Carcinogens :
Example
Bioactivation
Initiation and Promotion
 การเกิดมะเร็งตามทฤษฎีของ initiation & promotion
 Initiator & Promoter
 Initiator หมายถึง สารที่เหนี่ ยวนาให้เกิดเซลล์มะเร็ง
(เซลล์ปกติเปลี่ยนเป็ นเซลล์มะเร็ง) โดยการจับกับ
DNA และเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง DNA
 Promoter หมายถึง สารที่มีคณ
ุ สมบัติในการเพิ่ม
จานวนเซลล์
Initiation and Promotion
I
P
CANCER
CANCER
NO CANCER
NO CANCER
CANCER
Time
การเกิดมะเร็งเกิดขึน้ เมื่อ
• ได้รบั initiator และตามด้วย
promoter อย่างซ้าๆ
• ปริมาณ promoter ทีไ่ ด้รบั สูงเกิน
กว่าค่า threshold ทีก่ าหนด
• การได้รบั initiator อย่างซ้าๆ
(เพียงอย่างเดียว)
Initiation and Promotion
INITIATION
PROMOTION
TRANSFORMATION PROGRESSION
Carcinogen
Genetic
change
Genetic
change
Cell
multiplication
Malignant
cell
Genetic
change
Malignant
tumor
Initiation & Promotion
Induction of mutated gene expression
Initiator
Normal cell
Promoter
Mutation created in
Promoter induces
silent proliferation gene gene expression
Abnormal
expansion
of
mutant
clone
Factors Involved Chemical
Carcinogenesis
 ขนาดที่ได้รบ
ั (Dose)
 ระยะเวลาที่ได้รบ
ั (Duration of exposure)
 ระยะเวลาพักตัว (Latency)
 ปัจจัยร่วมอื่นๆ (Co-factors)
 วิถีทางการได้รบ
ั สารก่อมะเร็ง (Routes of Entry)
Carcinogenic chemicals :
Examples
Chemical
Source
Cancer type
Aflatoxin B1
Moldy food
Liver cancer
Aristolochic acid
Chinese herbs
Kidney cancer
4-aminobiphenyl
Dye/rubber manufacturer, tobacco
smoke
Bladder cancer
Benzidine
Dye manufacturer
Bladder cancer
Benzo[a]pyrene
Tobacco smoke, pollution
Lung cancer
Butadiene
Manufacturer of resins, plastic, etc
Leukemia
NKN and NNN
Tobacco smoke
Lung, head, neck
Procarbazine
Chemotherapeutic agents
Leukemia
Vinyl chloride
Polyvinylchloride manufacturer
Liver, angiosarcoma
Polycyclic Aromatic
Hydrocarbons (PAHs)
 PAHs are a group of chemicals that are formed during the
incomplete burning of coal, oil and gas, or other organic
substances
 เป็ นกลุ่มสารที่มีโครงสร้างวงแหวนหลายวงต่อกันเป็ น planar
molecules ประกอบด้วยสารมากกว่า 200 ชนิด เกิดจากการเผา
ไหม้ของสารประกอบคาร์บอนหรื อเกิดจากกระบวนการทาง
อุตสาหกรรมพบปนเปื้ อนในสิ่ งแวดล้อม เช่น อากาศ ดิน น้ าและ
อาหาร
Polycyclic Aromatic
Hydrocarbons (PAHs)
Benzo[a]pyrene

Benzo[a]pyrene is metabolized by enzyme CYP1A1 to
epoxide and enzyme CYP3A4 to active dihydrodiol
compounds

Benzo[a]pyrene diol epoxides
show a strong preference for
reaction with purine residue,
particularly guanine
Heterocyclic Amines


Carcinogenic chemicals found in cooked food,
mostly 2-amino-1-methyl-6-pheylimidazo[4,5b]pyridine (PhIP)
Mechanisms


Genomic instability
Single nucleotide instability
Heterocyclic Amines
Heterocyclic Amines
• HCAs form when amino acids and
creatine react at high cooking
temperatures.
• Researchers have identified 17
different HCAs resulting from the
cooking of muscle meats that may
pose human cancer risk.
Bioactivation of Heterocyclic
Amines

HCAs require CYP1A1 in
oxidation reaction
(hydroxyamino derivatives)

O-esterification with acetic
acid and sulfuric acid (by
enzymes acetyltransferase,
sulfotransferase) to generate
reactive intermediate for form
DNA adduct
Formation of HCA-DNA
Adducts
Target organs of carcinogenic
heterocyclic amines
• Liver
• Small intestine
• Large intestine
• Skin
• Lung
• Mammary glands
• Lymphoid tissues
• Prostate
• etc.
Tobacco Carcinogens
IARD Monograph (2004) : Cigarette smoking







Increases the risk of all histological types of lung cancer
Causes cancer of the oral cavity (increase risk by the
combination with alcohol consumption)
Is associated with laryngeal, oropharyngeal,
hypopharyngeal cancer
Increase the risks of sinonasal and nasopharylgeal
cancer
Is associated with cancer of the esophagus (squamous
cell carcinama & adenocarcinoma)
Causes cancer of the stomach, liver, pancreas, bladder,
urethra, renal
Causes cervical carcinoma, myeloid leukemia
Chemical class
Tobacco smoke
PAH
Nitrosamines
Aromatic amines
Aldehydes
Phenols
Volatile hydrocarbons
Nitro compounds
Other organics
Inorganic compounds
Total
No. of
products
Representative
carcinogens
14
8
12
2
2
3
3
8
9
61
BaP, dibenz[a,h]anthracene
NNK, NNN
4-Aminobiphenyl, 2-naphthylamine
Formaldehyde, acetaldehyde
Catechol
Benzene, 1,3-butadiene
Nitromethane
Ethylene oxide, acrylonitirile
Cadmium
1
6
2
7
16
BaP
NNK, NNN
Formaldehyde, acetaldehyde
Cadmium
Unburned tobacco
PAH
Nitrosamines
Aldehydes
Inorganic compounds
Total
Aflatoxins (Mycotoxins)
• Aflatoxins เป็ นสารพิษที่ถกู สร้างจากเชื้อราใน
ตระกูล Aspergillus sp. เช่น Aspergillus flavus,
Aspergillus parasiticus
• Four naturally occuring aflatoxins B1, B2, ภาพถ่ายขยายของ Aspergillus flavus
G1, G2 (M1)
• Acute toxicity & Liver cancer (hepatocellular
carcinoma)
• Liver carcinogen in all animal tested
(different range of sensitivity)
ภาพถ่ายฝกั ข้าวโพดทีป่ นเปื้อน
Apergillus flavus
Mycotoxin-Induced
Hepatocellular Carcinoma


Epidemiological studies
Increased AF ingestion
Increase HCC incidence
Risk Factors
 Chronic infections of hepatitis B (HBV) or hepatitis C
(HCV) virus – e,g., detection of hepatitis-B surface
antigen (HBsAg)
Urinary AFs
HBsAg –positive
Urinary AFs + positive HBsAg

Evidences found in HCC


p53 (tumor suppressor gene) mutation
High frequency of G T transversion
RR = 3.4
RR = 7
RR = 59
Aflatoxins
O
O
O
oxidases associated
with cytochrome P450
O
O
O
O
O
O
OCH3
O
Aflatoxin
OCH3
O
Aflatoxin-2,3-epoxide
O
O
O
H3C
O
HN
H2N
N
N
O
O
OCH3
N
Carcinogen bound to DNA
Mycotoxin Carcinogenecity

Bioactivation pathway
aflatoxin B1
aflatoxin B1 2,3 epoxide
covalent binding to DNA
aflatoxin-N7-guanine adduct
(AFB1-N7-gua) (major)

AFB1-N7-gua is identical in animals and human

In the liver, adduct level is quantitatively related to
aflatoxin dose and to tumor yield

Chemoprevention of adduct formation inhibits
tumorigenesis in experimental animals
Aromatic Amines
 เป็ นกลุม
่ สารเคมีทใ่ี ช้ในอุตสาหกรรมผลิตสียอ้ ม
 สารสาคัญเช่น
(aniline dyes)
beta-naphthylamine, benzidine, 4-aminobiphenyl
ทาให้เกิดมะเร็งกระเพาะปสั สาวะ
 ต้องอาศัยกระบวนการ
bioactivation โดยเอ็นไซม์ CYP1A2
และ NAT2 ในกระเพาะปสั สาวะ
เปลีย่ นให้อยูใ่ นรูป electrophiles
ทีจ่ บั กับ DNA ได้ดี
Arsenic (As)
 Arsenic (Inorganic trivalent arsenic [AsIII])
 Causes skin cancer & Increase risk of bladder, kidney, skin,
liver, lung and colon cancers
 Tumor promoter by disrupting/modulating
 Cellular control mechanisms
 Transcriptional regulation
 DNA repair systems
 Activates NADPH oxidase activity, leading to intracellular
burst of reactive oxygen species (ROS)
Radiation
 รังสี UV และ ionizing radiation
 รังสี UV ประกอบด้วย UV-A, B และ
C (ความยาวคลื่น 280-400 nm) รังสี
UV-B ทาให้เกิดการแตกหักของ DNA
strand หรือ DNA bases ทาให้เกิด
thymidine dimers ซึ่งปกติจะถูก
ซ่อมแซมโดย DNA repair system
แต่ถ้าได้รบั แสงแดดปริมาณมาก
ติดต่อกัน ทาให้เกิดมะเร็งผิวหนังได้
 Ionizing radiation
UV Radiation
UV
cis-UCA formation
Cytoplasmic/membrane targets
Immune suppression
DNA damage
suppressor T cell induction
Langerhans cell depletion/dysfunction
cytokine release
Abnormal cell proliferation
Carcinogenesis
DNA repair
cell cycle arrest
apoptosis
Genetic mutation
Radon Gas

Radon is a radioactive gas released
from the normal decay of uranium
in rocks and soil

Radioactive particle from radon can
damage cells that line the lungs and
lead to lung cancer

Studies showed a link between radon
and lung cancer in humans include
studies of underground uranium
miners (5x death from lung cancer)
and of the general population
exposed to radon in their homes
Vinyl Chloride
Vinyl chloride หรือ monochloroethane เป็ นก๊าซทีอ่ ุณหภูมหิ อ้ ง
ได้จากปิโตรเคมีและคลอรีน ใช้ในทางอุตสาหกรรม
 ในร่างกายคนถูกเปลีย
่ นแปลงโดยเอ็นไซม์ CYP2E1 ได้เป็ น vinyl
chloride epoxide เข้าทาปฏิกริ ยิ ากับ DNA ได้เป็ น vinyl chlorideDNA adduct ทาให้เกิดมะเร็งตับ (liver angiosarcoma)

Benzene
 ของเหลวไม่มีสี ระเหยเป็ นไอรวดเร็ว จุดไฟติด ใช้เป็ นตัวทาละลาย
และสารตัง้ ต้นในการสังเคราะห์สารเคมีในทางอุตสาหกรรม
 ถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกายโดยเอ็นไซม์ CYP1E1 ทาให้เกิดการ
เปลี่ยนแปลง chromosome ในไขกระดูก
 ทาให้เกิดมะเร็งเม็ดเลือด (leukemia) โดยเฉพาะ
ชนิด Acute Myeloid Leukemia (AML)
Benzene
Benzene
CYP2E1
Reactive metabolites
Primary metabolites (phenol, hydroquinones, catechol,
trans-trans muconic acid)
secondary metabolism by myeloperoxidase
(MPO) [high level in bone marrow]
genotoxic quinones, reactive oxygen species
Hemopoietic cellular damage
Dysfunction of bone marrow stromal cells
Asbestos
 เป็ นเส้นใยธรรมชาติทป
่ี ระกอบด้วยธาตุ
Si, Mg, Ca และอื่นๆ ใช้
เป็ นส่วนประกอบของฉนวนกันความร้อนและในวัสดุต่างๆ
 ทาให้เกิดมะเร็งปอดเนื่องจากการสูดดมโดย
asbestos fiber
เกีย่ วข้องกับการที่ macrophage พยายามทาลาย fiber โดยจับไว้ใน
mesothelial surface และปล่อยอนุมลู อิสระ ส่งผลให้เกิดการทาลาย
DNA (DNA damage) ใน mesothelial cell ทีก่ าลังแบ่งตัว
(proliferating mesothelial cell)
Other Carcinogens
Chemical carcinogen in animals
Suspect human carcinogen/disease linkage
Identify and develop methodology for
Measuring chemical specific biomarkers
Determine relation of
biomarkers to exposure
and disease in
experimental animals
Cross-sectional study
of biomarker levels in
exposed humans
Longitudinal study of
biomarkers in humans
Validated exposure marker
Modulation of biomarker
and disease in animal
chemopreventive studies
Case-control study
Cohort studies
Clinical trial
Validated risk marker
Genetic & Cancer
Susceptibility
CONCEPTS :

Most carcinogens require bioactivation/inactivation
processes

Enzymes involved :


Metabolic activating enzyme : Cytochrome P450

Detoxifying enzymes : glucuronyl transferase,
glutathione S-transferase
Genetic & environment factors that influence the
levels of enzymes can influence carcinogenic risk
Extrapolation of Animal
Carcinogenic Study to Humans
Species difference
Species differences in the metabolism of carcinogens

Rate of metabolism

Profile of metabolism
** Evaluation of the potential carcinogenicity of
chemicals in an animal species with the same
profile of metabolic capabilities as humans
Extrapolation of Animal
Carcinogenic Study to Humans
Interindividual differences in the metabolism
of carcinogens

Person-to-person
differences in rate
of metabolism of
carcinogen

Genetic factor : genetic polymorphism
Environmental factor : diet, smoking, alcohol ingestion,
drug administration, exposure to environmental
pollutants, etc

SUMMARY

การเกิดมะเร็งจากสารเคมีก่อมะเร็งมักเกิดจากการได้รบั สารนัน้ อย่าง
เรือ้ รังและอาศัยเวลานาน (10-30 ปี ) กว่ากระบวนการที่มีทงั ้ การทาลาย
DNA และการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนเกิดขึน้

ในระดับโมเลกุล การเหนี่ ยวนาการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง DNA โดย
สารเคมีประกอบด้วยการจับของสารก่อมะเร็งกับ DNA โดยพันธะโควา
เลนท์ (DNA-adduct formation) ที่นาไปสู่การกลายพันธุ,์ การเปลี่ยน
แปลงโครงสร้างและหน้ าที่ของโปรตีนจนในที่สดุ เกิดเป็ นเซลล์มะเร็ง
SUMMARY
Carcinogen-DNA adducts
Repair
Cell
proliferation
Gene mutations
Non target cell
Point mutations
Lethal
damage
INTITATION
PROMOTION
Progression
CANCER
Carcinogen Database

Chemical Carcinogenesis Research
Information System (CCRIS)

www. toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/htmlgen?CCRIS
References &
Suggesting Readings




Tobacco smoke and involuntary smoking, vol. 83.
International Agency for Research on Cancer Monographs
on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Lyon,
France; 2004
Wogan, G.N., et al. Environmental and chemical
carcinogenesis. Semin. Cancer Biol. 2004;14:473-86.
James, R.C., Saranko, C.J. Chemical carcinogenesis. In:
Principle of Toxicology. Williams, P.L., et al. (eds.), 2nd ed.,
2000. Wiley & Sons Inc., New York.
Schut, H.A., Snyderwine, E.G. DNA adducts of heterocyclic
amine food mutagens: implications for mutagenesis and
carcinogenesis. Carcinogenesis 1999;20(3):353-68.