Transcript Signe Zelča "Kauli un novecošana"

2013. gada 3. oktobrī
Kauli un novecošana
Dr. Signe Zelča
2013. gada 3. oktobrī
Kauls kā orgāns
• Kauls – dinamisks orgāns ar sarežģītām
mehāniskām un homeostātiskām
funkcijām,darbojas daudzi metaboliski aktīvi audi
• Novecojot - zūd līdzsvars starp funkcionālām
vienībām, kompozīciju un funkciju
• Atrastas daudzas līdzības starp kaula novecošanu
un osteoporozes attīstību
• Abos gadījumos pamatā ir kaula masas
reducēšana, deficīts un lūzumu attīstības bīstamība
(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 48: 483–495.)
Kaula pamatsastāvs
•
•
•
•
Kaula satāvs :
◦ 70 % minerālvielas (kalcija hidroksiapatīts,
fosfors), 22% proteīns (95% I tipa kolagēns), 5%
proteīnglikāns, 3% ūdens
Kaulu iedalījums:
kompaktais/kortikālais -75% no visiem kauliem,
veic mehānisko un protektīvo funkciju, (struktūrā
10% porainība)
Porainais/trabekulārais - 25% no visiem kauliem,
galvenais kalcija metabolisma avots,(struktūrā 5095% porainība)
(Kelley’s textbook of rheumatology. 8t ed. Philadelphia, Pa,Saunders Elsevier 2009, p 1360)
Primārie kaulaudi
• Embija skelteta būvēts no primārajiem kaulaudiem
(rupjšķiedrainie vai retikulofibrozie kaulaudi)
• Tie attīstās ātrāk, strukturāli ir mazāk sakārtoti,
metaboliski aktīvāki
• 4 – 5 gadu vecumā tos nomaina sekundārie
kaulaudi (sākums 1,5 gadu vecumā sākot bērnam
staigāt)
• Pieaugušam cilvēkam tie saglabājas - parādoties
no jauna kaula rētas veidošanās procesā, sadzīstot
kaulaudiem, kā arī cīpslu piestiprināšanās vietās,
kaula augšanas plātnītēs un galvaskausa plakano
kaulu malās
•
(Kelley’s textbook of rheumatology. 8t ed. Philadelphia, Pa,Saunders Elsevier 2009, p 1360)
Sekundārie kaulaudi
• Kompaktais un spongiozais kauls jeb sekundārais,
(plātņainais jeb laminārais) kauls nomaina primāro
kaulu no 5 gadu vecuma
• Pieaugušam cilvēkam kompaktais kauls ir 80% no
kaulu masas
• Kompaktās kaulaudu masas sastāvā ir 70 %
minerālais komponents, kurš novecojot, mainās
dinamikā – notiek mineralizācijas pakāpes
pieaugums un kolagēna koncentrācijas
pazemināšanās
•
(Kelley’s textbook of rheumatology. 8t ed. Philadelphia, Pa,Saunders Elsevier 2009, p 1360)
Kaula vienība
• Kaula vielmaiņas pamatā – pašreģenerācijas
process remodelēšanos
• Remodelēšanās (pārbūve) - process, kur notiek
vecā kaula noārde un tā vietā jauna,pilnvērtīga
kaula izveide, darbojoties osteoklastu un
osteoblastu grupai - kaula metabosliskā vienība
- BMU (Bone metabolic unit)
• Līdz novecošanai BMU pamatā stingri noteikta
līdzsvarota osteoblastu un osteoklastu
sadarbība
(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 4883–495.)
Kaula mineralizācijas cikls
Kaula remodelēšanās
• Norit nepārtraukti, norit visā dzīves laikā
• Pieaugušajam cilvēkam gada laikā nomainās vidēji
10% kaulu masas,ik pēc 10 sekundēm rodas
jauns remodelēšanās perēklis
• Vienlaicīgi darbojas 2 miljuni BMU
• Remodelēšanās uzdevumi – kalcija
homeostāzes regulācija un kaulaudu
atjaunošana
(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 48: 483)
(Khosla, S. and Riggs, B. (2005) Pathophysiology of age-related bone loss and osteoporosis. Endocrinol Metab Clin
N Am 34: 1015–1030)
Kaula remodelēšanās kaulam novecojot
• BMU koncentrējas noteiktā kortikālā kaula virsmas
vai trabekulas rajonā – kaula remodelēšanās
rajonā,kur sākās kaulaudu erozija
• Pieaugot vecumam, kaulu remodelēšanās
reducējās, radot negatīvu kaulu bilanci BMU
• Rezultāts – kortikālā slāņa plānums, pieaug tā
porainība, zūd trabekulārā saistība un pieaug
trabekulu trauslums
• Svarīgākie remodelēšanās ietekmējošie faktori –
aprites temps, kaulu masas pīķis, tā lielums
•
(Clarke, B. and Khosla, S. (2010) Physiology of bone loss. Radiol Clin North Am 48: 483)
KAULAUDU MASA
KMB dažādos dzīves periodos
•Nepietiekams KMB
•Menopauze un estrogēnu deficīts
•Fetālie un neonatālie
faktori
•Ģenētiskie faktori
•Uzturs un dzīvesveids
O gadi
•Novecošanas efekti
Zems KMB
30 gadi 40 gadi 50 gadi 60 gadi 70 gadi 80 gadi
VECUMS GADOS
Kaulaudu zudums
• Nenovēršamas novecošanas fizioloģiskās sekas
• Fizioloģiska hipogonādisma un vecāka
gadagājuma cilvēku sekundāra
hiperparatireoidisma kopums
• Sākās aptuveni 30 gadu vecumā, turpinoties
visu dzīvi, krasāk izteikts 4 gadus pirms
menopauzes un menopauzē
• Aprēķināts – dzīves laikā sieviete zaudē 50%
trabekulārā un 35% kortikālā kaula masas
•
(Duque, G. and Troen, B. (2008) Understanding the mechanisms of senile osteoporosis: new facts for a
major geriatric syndrome. J Am Geriatr Soc 56: 935–941.)
Kaulaudu zudums celulārajā līmenī
• Identificētas divas zuduma formas:
1. Kaula remodelēšanās vienību palielināšanās uz
kaula virsmas, kuras ir daudz vieglāk pakļautas
rezorbcijai – veidojas trabekulu perforācijas
2. BMU remodelēšanās disbalanss – katrā vienībā
prevalē kaulu noārde, veidošanās samazināta –
kauls kļūst pārāk elastīgs, pastiprinātu deformējas
un lūzt pie ikdienišķas slodzes
• Sievietēm raksturīgs ir trabekulārās perforācijas,
bet vīriešiem - trabekulārā retināšana
•
(Khosla, S. and Riggs, B. (2005) Pathophysiology of age-related bone loss and osteoporosis. Endocrinol Metab
Clin N Am 34: 1015–1030)
Kaula zuduma mehānismi
•
•
•
•
•
•
Dzimumhormonu deficīts
Sekundārais hiperparatireoidisms
Izmaiņas kaulu smadzenēs
Kustību nozīme
Citi faktori
Kaula remodelēšanās un formēšanās izmaiņas
(Raisz, L. and Rodan, G. (2003) Pathogenesis of osteoporosis. Endocrinol Metab Clin North Am 32: 15–24.)
(Duque, G. and Troen, B. (2008) Understanding the mechanisms of senile osteoporosis: new facts for a major
geriatric syndrome. J Am Geriatr Soc 56: 935–941.)
I. Dzimumhormonu deficīts
Kaula zuduma mehānisms sievietēm
• Kaula masas zudums sievietēm menopauzē – olnīcu
funkciju izsīkuma rezultāts - ESTROGĒNU deficīts
• Krasi mainās estradiola,estrogēna, testosterona līmenis
• Kaula rezorbcijas pieaugums menopauzē 90%, bet
kaula formēšanās ātrums – tikai 45%
• Straujais kaulu masas zuduma sekas – kalcija
pārvietošanās ekstracelullārajā telpā, pieaug
hiperkalciēmija,kompensatori pieaug kalcija ekskrēcija
nierēs,samazinās kalcija uzsūkšanās zarnās
• Sekmē sekundāra hiperparatireoidisma attīstību
RANKL – RANK sistēma
• Osteoklastu aktivācijas palaidējmehānisms –
RANKL receptoru aktivācija osteoblastu
prekursoru šūnās, T un B limfocītos
• RANKL saistīšanās ar RANK osteoklastu rindas
šūnās
• RANKL- RANK sistēmas neitralizētājs –
osteoprotegerīns (OPG)- osteoblastu sintēzes
produkts
• RANKL- RANK sitēmas aktivācijas rezultāts –
osteoklastu aktivācija un kaulaudu noārde
(Eghbali-Fatourechi, G., Khosla, S., Sanyal, A., Boyle, W., Lacey, D. and Riggs, B.L. (2003) Role of
RANK ligand in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. J Clin
Invest 111: 1221–1230.)
RANKL – RANK sistēmas aktivācija
Estrogēnu ietekme uz kaulu masu
• Pierādīta estrogēnu nomācošā ietekme - RANKL
receptoru aktivācijas nomākšana osteoblastu
prekursoru šūnās, T un B limfocītos
• Estrogēnu ietekmē notiek papildus citokīnu
produkciju osteoblastos vai kaulu smadzeņu
mononukleārajās šūnās,kas modulē osteoklastu
aktivitāti
• In vivo un in vitro modeļos pierādīta IL1, IL6, TNFa
faktoru loma kā veicinošiem mediatoriem kaulu
masas zudumam estrogēna deficīta stāvokļos
•
•
(Slemenda, C., Longscope, C., Peacock, M., Hui, S. and Johnston, C. (1996) Sex steroids, bone mass and bone
loss. A prospective study of pre-, peri-, and postmenopausal women. J Clin Invest 1: 14–21)
(Eghbali-Fatourechi, G., Khosla, S., Sanyal, A., Boyle, W., Lacey, D. and Riggs, B.L. (2003) Role of RANK ligand
in mediating increased bone resorption in early postmenopausal women. J Clin Invest 111: 1221–1230.)
Estrogēnu ietekme uz kaulu masu
• Zūdot estrogēniem,to ietekmei uz kaulu sistēmu
sākās ātrā kaulu masas zuduma fāze, kas ilgst 4-8
gadus
• Veicina prokolagēna sintēzi osteoblastos, veicinot
to dzīvildzi un samazinot to apoptozi
• Estrogēni stimulē TGFb sekrēciju osteoblastos- tas
veicina osteoklastu apoptozi
•
(Slemenda, C., Longscope, C., Peacock, M., Hui, S. and Johnston, C. (1996) Sex steroids, bone mass and bone
loss. A prospective study of pre-, peri-, and postmenopausal women. J Clin Invest 1: 14–21)
Kaulu masas zudums vīriešiem
• Norit daudz lēnāk, ar vecumu saistītais
hipogonādisms attīstās daudz retāk
• Dzimumhormonu deficīts nav noteicošais kaulu
masas zuduma cēlonis vīriešiem
• Nav kritiskā, ātrā kaulu masas zuduma perioda pēc
50 gadu vecuma
• Mūsdienu pētījumi pierāda, ka estrogēnu deficīts ir
daudz svarīgāks kaulu masas zudumā, nekā
testosterona deficīts
•
•
(Sanyal, A., Hoey, K., Mödder, U., Lamsam, J., McCready, L., Peterson, J. et al. (2008) Regulation of bone
turnover by sex steroids in men. J Bone Miner Res 23: 705–714)
(Khosla, S., Amin, S. and Orwoll, E. (2008a) Osteoporosis in men. Endocr Rev 29: 441–464.)
II. Sekundārais hiperparatireoidisms
• Sekmē kalcija un D vitamīna deficīts
• Zema 25(OH)D vitamīna koncentrācija veicina 1,25
(OH)2D sekrēciju un kalcija absorbciju, tas
sekundāri sekmē PTH sekrēciju
• D vitamīns- svarīga komponente
osteoblastoģenēzei un kaulu formēšanās
• Pieaugot PTH līmenim,lai nodrošinātu pietiekamu
kalcija līmeni asinīs, tiek aktivēti osteoklasti, kas
sekmē primāru kaula zudumu
• Hronisks kalcija deficīts savukārt samazina tā
uzsūkšanos zarnās
•
Lips, P. (2007) Vitamin D,calcium deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: Consequences
for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 22: 477–501.
Sekundārais hiperparatireoidisms
III. Izmaiņas kaulu smadzenēs
• Pierādīta tauku pastiprināta uzkrāšanās kaulu
smadzenēs novecojot
• Notiek neatkarīgi no estrogēnu līmeņa asinīs,
sākums 30- 40 gadu vecumā
• Maiņa notiek mezenhimālo cilmes šunu līmenī –
novecošanas rezultātā adipocitoģenēze sāk
dominēt pār osteoblastoģenēzi
• Adipocīti inhibē osteoblastu aktivitāti
• Senīlo osteoporozi nereti dēvē par lipotoksiskās
slimības paveidu
•
•
•
(Verma, S., Rajaratnam, J., Denton, J., Hoyland, J. and Byers, R. (2002) Adipocytic proportion of bone marrow is
inversely related to bone formation in osteoporosis. J Clin Pathol 55: 693–698.)
(Shen, W., Chen, J., Punyanitya, M., Shapses, S., Heshka, S. and Heymsfield, S. (2007) MRI measured bone
marrow adipose tissue is inversely related to DXA-measured bone mineral in Caucasian women. Osteoporos Int
18: 641–647.)
Rosen, C. and Bouxsein, M. (2006) Mechanisms of disease: Is osteoporosis the obesity of bone? Nat Clin Pract
Rheumatol 2: 35–43.
IV. Kustību nozīme
• Samazināta fiziskā aktivitāte un mehāniskā slodzesvarīgs faktors kaulu masas zudumam
• Samazinās OPG sintēze osteoblastos
• Pieaug RANKL, IL1,IL6, THF sintēze
• Tiek stimulēta osteoklastu diferenciācija un
aktivitāte
• Mehāniskā slodze veicina kaulu masas pieaugumu
un spēj mazināt kaulu masas zudumu augšstilba
kaula kakliņā un muguras skriemeļos par 1%
(Wolff, I., Croonenborg, J. V., Kemper, H., Kostense, P. and Twisk, J. (2006) The effect of exercise training
programs on bone mass: a meta-analysis of published controlled trials in pre and post-menopausal women.
Osteoporos Int 9: 1–12)
V. Citi faktori
• Vitamīna D deficīts
• Kalcija nepietiekamība
• Ar vecumu saistīts augšanas hormona sintēzes
amplitūdas un frekvences samazinājums
• Androgēnu sintēzes samazinājums virsnierēsDHEA par 80%
• Leptīns inhibē osteoblastu aktivitāti caur
hipotalāmisko sistēmu (Thomas, T., Gori, F., Khosla, S., Jensen, M., Burguera, B. and
Riggs, B. (1999) Leptin acts on human marrow stromal cells to enhance differentiation to osteoblasts and to
inhibit differentiation to adipocytes. Endocrinology 140: 1630–1638)
• Serotonīna loma (Yadav, V., Oury, F., Suda, N., Liu, Z., Gao, X., Confavreux, C. et al. (2009) A
serotonin-dependent mechanism explains the leptin regulation of bone mass, appetite, and energy expenditure. Cell 138:
976–989)
Muskuļu masas izmaiņas novecojot
• Muskuļu masas fizioloģiskā zuduma sākums – 30
gadu vecums
• No 30 gadiem – ik gadu zūd 1 -2% kopējā
muskuļu masa, bet tauku masas pieaug 0,2-0,8 kg/
gadā
• Muskuļu spēka ietekmējošie faktori novecojot –
muskuļu šķērsgriezuma (muskuļu masas), muskuļu
šķiedru skaita samazināšanās un motoro vienību
inervācijas pavājināšanās
(Brown M., Hasser E. Complexity of age – related change in skeletal muscle/Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001., 51117)
Sakropēnija
• Sakropēnija (sacropenia)(no grieķu valodas- ķermeņa trūkums)tiek apzīmēts ķermeņa masas zudums novecojot
• I. Rozenbergs (ASV) to precīzi definē 1989.gadā,R.
Rubenhofs to definē kā organisma novecošanas
process un sekas
• Galvenais mehānisms – anaboliskās un
kataboliskās regulētājsistēmas disbalanss,
izmainoties muskuļu un tauku masu attiecībām
• Ietekmējošie faktori – ģenētiskie faktori,
testosterona, STH un insulīna sekrēcijas izmaiņas
novecojot
(Rosenberg I.H. Summary comments./ Am J. Clin. Nutr -1989., 1231-1233.)
Muskuļu masas zuduma mehānismi
• Straujāk samazinās II. tipa jeb ātrās muskuļu
šķiedras
• Cēlonis – satelītšūnu (mononukleāras šūnas,
atrodas starp muskuļiem) skaita samazināšanās
novecojot
• Tās tiek aktivizētas traumu vai treniņa rezultātā ar
uzdevumu saglabāt muskuļšķiedru
• Samazinās nervu impulsu intensitāte, līdz ar to
kustībā netiek iesaistītas visas motorās vienības
• Muskuļu spēka zudums vidēji 30- 40% novecojot
•
•
(Roubenoff R., Hughes V.A., Sacropenia Current Concepts / Gerontol A Biol. Sci- 2000., Dec, M 716 – 724)
(Verdijk L.B.,Koopman R., Satellite cell concept is specificially reduced in tipe II sceletal muscle fibers in the
eldery/ Am J. Physiol. Endocrinol. Metab 2007., Jan, 292)
...Cilvēks vēl arvien ir jauns, kamēr spēj
mācīties, smaidīt,apgūt
jaunus ieradumus un paciest
iebildumus.
A. Ebnere - Ešenbaha