Transcript 9월 23일 강의자료
제1절 약리학의 개념 3. 약물의 생체 내 분포 – 혈액으로 흡수된 약물의 일부는 혈장 단백질과 결합 – 산성 약물은 주로 albumin과 염기성 약물은 albumin 또는 α-acid glucoprotein과 결합 – 혈장단백결합율(plasma protein binding %) – 약물의 효과는 혈장 단백질과 결합하지 않은 형태에 의해 나타남 경구 투여 후 약물의 생체 내 분포 위장관 순환계 AH AH + PP 조직 AH + R + TP A- + H+ AHPP AHTP 효과 약물과 조직 사이의 결합의 중요성 – 약물과 조직 사이의 결합이 증가 약물의 배설이 지체 약물의 분포 용적 증가(표 1-2 참조) 약물의 분포 용적이 크면? – 약물이 조직에 광범위하게(높게) 분포 투석에 의해 약물이 쉽게 제거되지 않는다 – 혈중 약물 농도의 버퍼 효과 부여 – 약물의 배설 지연 반감기 증가 1) 혈장 단백 결합 – 유리된 약물이 약리작용, 대사, 배설에 관여 – 단백 결합은 약물의 일시적 저장 역할 혈장 단백질과 쉽게(강하게) 결합하는 약물은 다른 약물의 혈중 농도(free form)를 증가시켜 약물의 작용 과 독성을 증가시킬 수 있다 (약물 상호작용) 저단백혈증이나 저알부민혈증 환자는 정상적인 약 물 투여량에서 독작용이 나타날 수 있다 – 단백결합율이 90% 이상인 약물(표 1-3 참조) 2) 약물의 세포 결합 – 약물이 세포 내 성분과 결합하는 경우 – 예) quinacrine(항말라리아제)와 nucleoprotein과 의 결합 3) 혈액뇌관문(blood-brain barrier, BBB) – 중추신경계로 이물질의 통과 억제하는 역할 – 크기가 작고 지용성이 큰 물질만 통과 가능 – 염증이 발생할 경우 BBB 가 느슨해 져 이물질의 통 과 가능 4) 태반관문(blood-placental barrier) – 모체의 혈관과 태아 사이의 관문 – 태반관문을 통과하는 약물은 임산부에 투여 시 태 아에 영향을 줄 수 있음 4. 약물대사(Drug metabolism) – 약물의 생체 내 변화(biotransformation of drug) – 간의 microsome, 위장관 점막, 혈액, 근육, 신장 등에 서 이루어짐 – 초회 통과 효과(first-pass effect): 약물이 전신 순환 에 도달하기 전에 이루어지는 대사되는 현상 • GI first-pass effect: steroid hormone, aspirin, 일부 이뇨제(diuretics) 등 • Liver first-pass effect: nitroglycerin, lidocaine, reserpine 등 – 초회 통과 효과가 큰 약물은 전신 순환에 도달하는 약물의 농도가 감소하므로 생체이용율(bioavailability, BA)가 낮다 경구 투여로 부적당 – 생체이용률(%) 생체이용률 = AUCoral AUCi.v. X100 약물대사의 종류 1) I상 대사(Phase I biotransformation) – 산화, 환원 및 가수분해에 의한 대사 반응 (1) 산화 – 대부분 간의 microsome 효소에 의해 진행 – Cytochrome P450 RH + O2 + NADPH + H+ – 반응의 예 • 방향족의 수산화 • 지방족의 수산화 • 탈알킬반응(dealkylation) • 탈아민화(deamination) 등 – Non-microsomal oxidation • Monoamine oxidase ROH + H2O + NADP+ (2) 환원 – 니트로환원 및 아조환원(nitro and azo-reduction) – 알코올 탈수소 반응(alcohol dehydrogenation) (3) 가수 분해(hydrolysis) – Ester 결합을 산과 알코올로 분해 2) II상 대사(Phase II biotransformation) – 공유결합을 통해 glucuronic acid, sulfate, glycine 등을 첨가시키는 반응 – 포합반응(conjugation reaction)이라고도 함 – II상 대사 반응의 예 • 아세틸화(acetylation) • 메칠화(methylation) • 글라이신 포합(glycine conjugation) • 글루쿠로나이드 포합(glucuronide conjugation) 등 3) 약물대사 효소의 유도(enzyme induction) – 특정 약물 투여에 의해 약물 대사에 관여하는 효 소의 합성이 증가되는 현상 – 효소 유도로 효소의 합성이 증가할 때 이 효소에 의해 대사되는 약물 투여 시 대사가 촉진되어 효력 과 독성의 감소, 작용 시간의 감소가 나타남 – 예) • Phenytoin은 70~90%가 CytP450 2C9에 의해 대사 • Phenobarbital은 CytP450 2C9의 발현 유도 • Phenobarbital 투여 환자에서는 phenytoin의 대사 속도가 증가하여 효과 감소 4) 약물대사 효소의 억제(enzyme inhibition) – 특정 약물 투여 또는 음식에 의해 약물 대사에 관 여하는 효소를 억제하는 현상 – 약물의 대사를 억제하여 독작용이 나타날 수 있다 – 예) • Tyramine은 epinephrine, dopamine의 분비 촉진 • Tyramine은 monoamine oxidase(MAO)에 의해 대사 • Tyramine을 많이 함유하는 치즈와 MAO 억제제 를 함께 복용할 때 tyramine의 대사가 억제 epinephrine, dopamine의 분비 촉진 hypertensive crisis 발생 5. 약물의 배설(Excretion of drug) – 약물은 신장, 폐, 소화기, 피부, 유즙, 태반 등을 통해 배설 – 가장 중요한 배설 경로는 신장(kidney) • 사구체 여과를 통해 혈장 단백과 결합하지 않은 약물이 여과 • 신세뇨관에서의 재흡수와 분비를 통해 약물 배 설 • 신장을 통한 약물의 배설은 신장 청소율(renal clearance)값과 사구체 여과율(glomerular filtration rate, GFR)을 통해 비교 사구체 여과율 (glomerular filtration rate; GFR) – 1분간 신장에서 형성되는 여과액의 총량 – 토리에서는 자유로이 여과되나 세뇨관에서 분비되 거나 재흡수되지 않는 물질 이용 – inulin, mannitol, creatine 등 이용 사구체 여과율 GFR (mL/분) 요량(mL/분) X 요중 inulin 농도(mg/mL) = 혈장내 inulin 농도(mg/mL) – 정상치: 125mL/분 (남자), 110mL/분 (여자) – 정상 남자의 경우 하루 토리 여과량: 180L 신장 청소율 (renal clearance) – 어떤 물질에 대해 단위 시간 동안에 신장을 통해 정 화된 혈장의 부피 신장 청소율 = 요량(mL/분) X 요중 물질 농도(mg/mL) 혈장내 물질 농도(mg/mL) – 예) A라는 물질의 혈장 농도가 0.1g/100mL인데 콩 팥을 통하여 분당 0.1g이 배설 되었다면 혈장 청소율 은 100mL/min