유전자와 건강

의학전문대학원 내과학교실 조교수 김우진

유전 역학

• 병의 원인에 유전적인 요인을 연구 • 최근 발전의 배경 – 유전자에 대한 자료의 축적 (SNP, CNV) – 통계 기법의 발전

• • 유전자 (gene) 유전체 (genome)

용어

• • • 가족 연구 유전적 연관성 연구 약물유전체 연구

유전적 소인

?

• 가족간의 응집 (aggregation) • 쌍둥이 연구 – 일란성 쌍둥이 > 이란성 쌍둥이 • 유전율 – 폐기능 20 – 40%

LD map of

SERPINE2

Christensen K, et al. NEJM 2007

Tight linkage

Christensen K, et al. NEJM 2007

Genome-wide linkage study • Boston Early-Onset COPD • 2q, 4p, 19q Silverman EK, et al. Am J Hum Genet 2002

Genome-wide linkage study

• • 장점 – Unbiased approach 단점 – Family design – Broad range

Fine mapping • Dense marker • Candidate gene –

TGFB1

• Gene expression –

SERPINE2

연관성 연구

• 후보 유전자 • 환자 대조군 연구 / 가족 연구 – Hypothesis confirming

환자 대조군 연구

Hunter DJ, et al. NEJM 2008

Transmission disequilibrium test Laird N, et al. Nat Rev Genet 2006

COPD

smoking COPD emphysema Chronic bronchitis Genetic susceptibility phenotype Treatment response

표현형의 차이

• Biased • Unbiased approach • Genetics • Genomical genetics

GWAS • HapMap – LD database • SNP chip – 1 million SNPs (Illumina, Affymetrix)

Q-Q plot Hung RJ, et al. Nature 2008

Nicotine cholinergic receptor • Lung cancer - GWAS – Nature (Hung et al. 2008, Thorgeirsson, 2008) – Nat Genet (Amos, 2008)

적용

• • 발별 기전 연구 – Hypothesis generating – Odd ratio vs. treatment response 맞춤 의료 – 발병 위험 • Dose response not always, commercial – 치료 반응

약물 유전체 연구

• Drug metabolism – CYP2C9 subtype and warfarin • Pharmacodynamics – 5-lipoxygenase polymorphism and its inhibitor • Intrinsic characteristics

Cetirizine pharmacokinetics and

MDR1

1 6 0 1 4 0 1 2 0 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 tim e(h) 16 18 20 22 24 2 6 7 7 o thers 2 6 7 7 AA

Heterogeneity of response to corticosteroid Tantisira K, et al. Hum Mol Genet 2004

Beta agonist treatment and

ADRB2

• Beta2-adrenergic receptor Am J Crit Care Med 1997;156:S156-62 Lancet 2004;364:1055-12

%BD BASAL by rs1009668 in NETT BDR 6 4 2 0 16 14 12 10 8 GG N= 298 GA N= 78 P=0.04

AA N= 2 Kim WJ, et al. ATS 2008

Copy number variation

Carter NP, et al. Nat Genet 2007

Whole genome sequencing

• Common disease common variant • Common disease many rare variant

참여자 코호트 ( 정상인 ) 환자 ( 질환군 )

Biobank

인체검체 혈청 혈 장 백혈 구 DNA 자원저장 실 파라핀 조직 동결조 직 세균 바이러 스 정보 • • 역학정보 • 연령 , 성별 등 • • 가족력 생활습관 임상정보 • 검사결과 • 치료성적 전산실 연구분야 • 단일염기다형성유전자형 분석 • 혈청단백체 분석 • 유전자발현 마이크로어레이 • 조직단백체 분석 • 메칠화 분석 • 면역조직 화학분석 • 약물 표적 연구 • 바이오마커 연구 신약 개발 신 진단법 개발 개인별 맞춤의학

한국인체자원 네트워크

(http://kbn.cdc.go.kr)

요약

• • • 기술의 개발로 새로운 유전적 다양성이 밝혀질 것임 재현성과 기능에 대한 연구가 필요함 임상시험에 유전적 영향을 조사하는 것이 도움이 될 것임