Transcript Reakcja Biginelli

Synteza i wykorzystanie związków 1,3-dikarbonylowych
1
Reakcja Biginelli
Pietro Biginelli (1860-1937)
włoski chemik (University of Florence)
odkrywca reakcji trójkomponentowej
prowadzącej do dihydropirymidyn
O
O
+
H , EtOH
+
EtO
O
O
+
H2N
NH2
O
reflux
EtO
NH
N
H
O
reakcja katalizowana kwasem mineralnym pomiędzy
acetylooctanem etylu, benzaldehydem i mocznikiem
NH
N
pirydyna
N
H
piperydyna
Biginelli, P. Ber. 1891, 24, 2962
Biginelli, P. Gazz. Chim. Ital. 1893, 23, 360
N
H
3,4-dihydropirimidyna
3 NH
1 2
N
O
H
dihydropirimidinon
2
Reakcja Biginelli – mechanizm reakcji
był często badany w minionych dekadach; ostatecznie ustalono, że:
O
H2N
O
NH2
+H
HO
O
O
+
NH
H2N
O
H
-H2O
H2N
+
+H
EtO
O
H2N
N H
O
-H2O
EtO
-H
+
O
O
H2N
EtO
NH2
O
H
-H
O
+
NH
EtO
O
H2N
+
N
N H
H
H2N
O
H2N
O
O
-H
O
NH2
O
+
+H
O
O
O
EtO
H
HO
EtO
O
NH
N
H
-H2O
O
Kappe, Oliver in Multicomponent Reactions, Zhu, J. Ed., WILEY-VCH, Weinheim 2005, 92-114
EtO
NH
N
H
O
Reakcja Biginelli – modyfikacje 1
modyfikacje dotyczą:
 rozpuszczalnika: EtOH
THF, dioksan, acetonitryl, woda, sole jonowe
 rodzaj katalizatora: Hclaq
inne kwasy Bronsteda, kwasy Lewisa, żywice
kwasowe (Amberlit), zeolity
 reakcja wymaga grzania
mikrofale, ultradzwięki
 użytych reagentów
 reakcje na fazie stałej
 Rodzaju aldehydu:
NO2
Reakcji sprzyjają:
aldehydy aromatyczne
bez względu na rodzaj podstawnika, ale:
najlepiej przebiegają gr. EWDG w poz. m-, pgdy podstawnik nie jest objętościowy
Boc
Br
N
O
OHC
O
CHO
Fe
CHO
4
Reakcja Biginelli – modyfikacje 2
O
 Rodzaj związku 1,3-dikarbonylowego
O
OEt
Zazwyczaj są to pochodne prostych alkilowych acetylooctanów
W przypadku benzylooctanów wydajności są dużo niższe
O
Możliwe są reakcje z udziałem:
O2N
• cyklicznych 1,3-diketonów
O
• nitrooctanów
O
• acetali octanów
O O
H Ph
N
O
O
S
O
Fe
O
N
O
 Rodzaj pochodnej mocznikowej
H2N
Najbardziej restrykcyjne wymagania
(najmniej modyfikowany składnik)
Użycie tiomocznika i jego pochodnych
wymaga wydłużenia czasu reakcji
NH2
O
OMe
NH
H2N
H2N
H2N
S
H2N
NH
NH2
NH
H2N
S
NH
NH
OMe
5
Reakcja Biginelli – przykłady modyfikacji
O
H
N
2
R
1
R HN
+
+
H
O
H2N
O
O
R1
N
N
S
O
Ph
+
H
OH
O
N N
N
H
H2N
O
S
R3
O Ph
NH2
+
N
N
H
3
R
O
O
2
R
NH
O
Ph
N
H
O
6
Reakcja Biginelli – znaczenie
 od lat 80’ reakcja Biginelli jest intensywnie badana i
wykorzystywana do tworzenia bibliotek (jest jedną z najlepiej
przebadanych reakcji MCR)
Kappe O. C. Tetrahedron 1993, 49, 6937-6963
Kappe O. C Acc. Chem. Res. 2000 , 33, 879-888
 Ogromna zainteresowanie „związkami Biginelli” wynika z ich
farmakologicznych i terapeutycznych właściwości
Kappe O. C., Kumar D., Varma R. S. Synthesis 1999, 1799-1803
Kappe O. C. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1043-1052
7
Reakcja Biginelli – wykorzystanie
heterocykliczny fragment dihydropiridynonu (DHPM) jest obecny
w licznych terapeutykach
NO2
HO
HO
O
O
O
EtO
NH
N
H
EtO
S
HO
NH
Ph
N
H
przeciwnadcisnieniowy
S
Monastrol
NO2
NH
N
H
Ph
O
S
Enastrol
NH
N
H
O
Fenobarbital
antyepileptyczny
przeciwnowotworowe
S
O
Ph
O
NH
N
S
NH
O
O
EtO
N
DMT 3024
antymalatyczny
O
O
N
O
N
N
H
S
O
Br
antybakteryjny
Sandhu, J. S.; Sandhu, S. ARKIVOC 2012, 66
8
hamuje tworzenie
wrzeciona podziałowego podczas mitozy
Reakcja Biginelli – synteza Monastrolu
OH
MW 120 st.C
O
NH2
+
O
H2N
O
30 min.
O
EtO
•
•
OH
S
EtO
•
NH
MeCN
N
H
Yb(OTf)3
szybki czas reakcji
łatwość wydzielania
(precypitacja)
oczyszczanie przez
rekrystalizację
ale produkt jest
racematem, więc …
S
•
Monastrol
O
Dallinger D., Kappe O. Nature Protocols 2007, 2, 317 - 321
O
O
EtO
konwersja racematu
w diastereoizomery
NH
N
H
S
woda-CH2Cl2
lipaza
Blasco M.A., Thumann S., Wittman A.G., Groger H.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 4679-4682
nPr
59% konwersji
OH
O
O
O
O
lipasa
(C.rugosa)
+
EtO
NH
N
H
S
EtO
NH
N
H
S
bufor-CH2Cl2
>95% konwersji
(S)-O-butanoilomonastrol
31%, 97 ee
OH
nPr
O
EtO
NH
N
H
S
(S)-Monastrol
9
98%, 96 ee
Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej
bez rozpuszczalnika
H
H
HO
H
CHO
OH
HO OH
OH
lub
H
OH
OH
CH2OH
chiralny
reagent
HO
X
OH
OH
+
H2N
O
OH
OH
+
MW 90 st.C
30 min.
NHR
O
montmorillonite K-10
Ph S
O
S
R
O
OH
N
NH
X
D-glukoza
X=O, S
R=H, Et, Ph, o-Tol...
proponowany
mechanizm
układ
bicykliczny
-H2O
HO
HO
(CHOH)4
H
N X
(CHOH)4
X
Ph S
O
H2N
O
Ph S
NHR
O
-PhCOMe
O
NHR
O
OH
SH
R
(CHOH)4
N
NH
X
10
Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej
Ph
O
O
O
R
10% mol
X
H
O
OH
Ph
O
1
P
+
+
O
NH2
H2N
X
HN
NH
R1
DCM, 2h
CO2R2
OR2
X=O, S
51-86%
ee 88-97%
Ph
O
O
P
O
O
X
H
NH2
N
Ph
R1
H
Li, N.; Chen, X.-H.; Song, J.; Luo, S.-W.; Fan, W.; Gong, L.-Z. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15301
Reakcja Biginelli – przykład r. diastereoselektywnej
chiralny katalizator
Ph
O
O
P
O OH
F
O
F
MeO
+
O
OMe
O
+
H2N
O
Ph
10% mol
NH2
DCM, 2h
HN
NH
F
OMe
COOMe
F
O
coupling
O
O
N
N
H
HN
N
NH
OMe
COOMe
F
SNAP-7941
O
F
12
Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej
OAc
H
N
O
AcO AcO
OAc
S
H2N
(5 mol%)
O
H
N
Ar
10 mol% TCBA
Ar
H
X
H2N
+
NH2
O
EtO2C
10 mol% tBuNH2
TFA
O
NH
N
H
OEt
DCM, t.p, 72h
X
X= O, S
72-93%
ee 74-99%
OAc
S
O
AcO AcO
N
N
X
N
HN
OAc
NH2
H
CO2Et
Ar
Wang, Y.; Yang, H.; Yu, J.; Miao, Z.; Chen, R. Adv. Synth Catal. 2009, 351, 3057
Reakcja Biginelli – przykład r. enancjoselektywnej
O
Ar
X
H2N
H
+
Yb(OTf)3 10 mol%
O
EtO2C
NH
*
O
L 10 mol%
N
H
OEt
NH2
Ar
THF, t.p
73-87%
ee >99%
X= O, S
N
*
Ph
Ph
N
L:
N
N
HO
OH
Huang, Y. J.; Yang, F. Y.; Zhu, C. J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16386
X