Transcript sindromul sjögren - Scoala de vara 2014

SINDROMUL
SJÖGREN
Prof. Coman Tănăsescu
Şcoala de vară a tinerilor internişti
SIBIU 2014
DEFINIŢIE
Boală autoimună, sistemică, progresivă
 Afectează glandele exocrine
Infiltrate de limfocite, monocite, plasmocite
în glandele salivare si lacrimale
 Xerostomie
 Xeroftalmie
 Artrită


Denumire - istoric

Boala Miculicz – 1888 -Johann von MikuliczRadecki






Hipertrofie simetrică de glande lacrimale şi parotide
Sindrom Gougerot – 1925
Sjögren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca
Sindrom sicca
Exocrinopatie autoimună
Epiteliopatie autoimună

•
•


PREVALENŢA = 0,1-4,8% (a doua între bolile
autoimune reumatologice)
femei – bărbaţi = 9/1
25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii
PRIMAR – fără altă boală (50%)
- hipertrofie parotide 30%
- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B
SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita
reumatoidă !!!
- VHC, HIV
- serologia bolii principale
PATOGENIA
FACTORII
DE
MEDIU
TERENUL
GENETIC
DISPARIŢIA
AUTOTOLERANŢEI
SINDROMUL
SJÖGREN
TERENUL
GENETIC
GENOME WIDE
ASSOCIATION STUDIES
- GWAS •factorii genetici de risc pentru BA sunt de două tipuri:
• factori comuni mai multor BA
• factori specifici unei anumiteBA
• fenotipul autoimun clinic ce rezultă are o variabilitate extremă
• numai 10-15% din riscul moştenirii unei BA poate fi explicat
în prezent
• este necesar un cumul de gene pentru apariţia BA (dozaj
genetic)
• numărul de gene asociate necesar pentru apariţia BA
(dozajul genetic) este necunoscut
• cele mai identificate politropisme se întâlnesc la grupe prea mici
de pacienţi pentru a putea avea încă utilitate în practica zilnică
GWAS
SINDROM SJÖGREN
HLA (MHC)

haplotipul ancestral
SINTEZA IFN

creşterea sintezei de
IFN
HAPLOTIPUL ANCESTRAL şi SS
• HLA-A1, Cw7, TNFAB*a2b3, TNFN*S,
C2*C, Bf*s, C4A*Q0, C4B*1, DRB1*0301,
DRB1*0404, DRB1*0405, DRB3*0101,
DQA1*0501, DQB1*0201, DRB1*1301
• Sindrom Sjogren
• haplotipurile DRB1*0301-DQB1*0201DQA1*0501
• se asociază cu riscul SS şi prezenţa anti-Ro/La
LOCUSURILE RĂSPUNSULUI IFN-α1
şi SS
• IFN are rol anti-infecţios în cadrul
răspunsului imun nativ
• IFN are rol esenţial în patogenia LES
•
•IRF5 – interferon regulatory factor 5
• alela rs2004640 SS
• alela rs10488631 SS
• asocierea ambelor gene
• odds ratio de 6,78 ori mai mare
decât în LES
rolul factorilor hormonali
F/B = 9/1




lipsa estrogenilor
predispune la SS
glandele salivare au
receptori estrogenici
debut SS
perimenopauză
ovarectomia sau lipsa
aromatazei (exp)
sindrom sicca

testosteron
în glandele exocrine
dihidrorestosteron
antiapoptotic pentru
celulele exocrine
FACTORII
DE
MEDIU
• rolul infecţiilor
• rolul vitaminei D
AGENT ETIOLOGIC
INFECŢIE ??
STIMULARE CRONICĂ A SISTEMULUI
IMUN

infiltrate focale cu limfocite (T, B) şi plasmocite
 infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a
glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie,
degenerare, necroză, atrofie
IPOTEZA INFECTOMULUI
- rolul expunerii repetate la infectom Agravarea bolii
Infecţii – complicaţii terapie
Remisiune/recădere
Boala cronică autoimună
Mimetism molecular
Exces de autoantigen
Liza celulară
Exces de antigen
Inflamaţie
Virus citomegal
Virus Eppstein-Barr
- rol declanşator
activator intrinsec
Iniţierea bolii autoimune
Autoimmun Rev 2012 nov
Infecţia cronică non-citopatică a epiteliului
salivar
CMV, EBV, HHV, coxackie
alterarea reactivităţii epiteliului salivar
SINDROM SJÖGREN
• infecţie cronică cu VHC sau HIV
• sialadenită cronică (sicca) fără antiRo/La
ROLUL IMUNOMODULATOR
AL VITAMINEI D
1.
VITAMINA D - efecte imunomodulatorii şi anti-inflamatorii
•
•
•
•
2.
creşte intensitatea răspunsului imun nativ
creşte exprimarea a 913 gene antimicrobiene majore
modulează complex răspunsul imun dobândit
inhibă:- celulele dendritice, LT proinflamatorii (Th1, Th17)
efect antiinfecțios
Autoimmunity Reviews 2009
ROLUL IMUNOMODULATOR
AL VITAMINEI D
3. reducerea titrului vit.D prin scăderea transcripţiei receptorului nuclear al
vitaminei D (VDR)
favorizează înmulţirea microbios-ului
favorizează autoimunitatea
4. severitatea LES, PR se asociază cu hipovitaminoza D, ScS??
- rol şi în SM, DZT1, BII
ROLUL IMUNOMODULATOR
AL VITAMINEI D

deficitul de vitamina D se asociază frecvent
cu producerea polineuropatiei din SS

observaţia sugerează utilitatea administrării de
vitamina D la pacienţii cu polineuropatie
Stress-ul : factor de risc pt SS





Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpaticMSR
↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare
transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac,
activitate citolitică
Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali
=>activare autoimunitate
Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress
negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii
adaptative
↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului
social
CELULA EPITELIALĂ
are rol principal în iniţierea reacţiei
imunologice locale
(epitelita autoimună)
•demonstrat experimental
•produce o pletoră de molecule
implicate în răspunsul imun
•nativ (TLR, CD91)
•dobândit
Caracterele epitelitei autoimune
Epiteliu normal=echilibru între lf. Th1 şi Th2
 Leziuni precoce/uşoare →prezente citokine
sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in
imunitatea umorală
 Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1
-elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα
-se corelează cu IL-12 si IL-18
 Stimularea LB!!
Interleukinele 18 şi 12


Produse de :
1.celule prezentatoare de antigen activate:
macrofage,celule dendritice ,limfocite B
2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste
3.deşi pare dominat de LT, LB este
intens stimulat policlonal
Rol semnificativ în răspunsul imun:
1.recrutare/activare de celule inflamatorii
2.switch Th2/Th1
3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4
Interleukina 18


Exprimată de macrofage CD 68+
Creşterea expresiei se corelează cu :
1.leziuni avansate=
↑scor focus
↑nr.limfocite T şi B
↑nrCPA(MΦ,dendritice)
2.mărirea volumului gld.salivare
3.scăderea nivelului seric al C4
Interleukina 12



Exprimată predominant la nivelul
limfocitelor B infiltrative
Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează
negativ cu: -scor focus
-nr celule IL-18(+)
Scăderea expresiei IL-12 se asociază
cu :
-mărirea volumuui gld.salivare
-scăderea nivelului C4
Caracterele epitelitei autoimune

Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al
evoluţiei bolii :
IL-18 =factor de prognostic negativ
IL-12=factor de prognostic ,,protectiv”

Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk
reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia
severă
limfom / glomerulonefrită/alte
manifestări sistemice
Mediul intern citokinic


Alte citokine participante:
Interferoni de tip I (IFNα)
-elaboraţi de cel. dendritice plasmocitoide
-se corelează cu nr. de mononucleare infiltrative
Factorul de activare a LB (BAFF/BLyS)
-rol în supravieţuire /activare LB implicate în
reacţia anti-self
-exprimat la nivel : LT, LB, epiteliu
Proteomica salivară în SS




Proteom=set complet de proteine produs de
un organism
Noradrenalina controlează secreţia proteică
salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii
Modificări proteice salivare în SS datorită :
-injuriei oxidative
-citokinelor proinflamatorii
Proteine antimicrobiene salivare=defensine
şi catelicidine
Proteomica salivară în SS

Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :
- identificarea de biomarkeri pentru
diagnostic pozitiv
- prevenirea complicaţiilor bucodentare/oculare
- dezvoltarea de noi terapii pt bolile
inflamatorii
MANIFESTĂRILE
SCĂDERII
SECREŢIEI
SALIVARE

Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore





parotide – 70% saliva stimulată
submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus)
sublinguale – sub baza limbii
glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. –
10%
lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea
proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii
dentare), digestie








Uscăciunea gurii - xerostomia
Deglutiţie dificilă – numai ajutată de ingestie de
lichide
Dificultăţi de vorbire
Modificări de gust, senzaţie de arsură, sărut?
Patologie dentară
BRGE – absenţa salivei alcaline
Candidoză orală
Insomnie
Alte cauze de xerostomie
psihogenă
deshidratare
diabet zaharat
traumatisme
medicaţie :
- psihitrope
- parasimpatolitice
-antihipertensive
iradiere
congenital
infecţie virală
EXPLORAREA XEROSTOMIEI
RECOMANDAT


BIOPSIA DE GLANDĂ
SALIVARĂ MINORĂ

SCORUL FOCUS



ALTE TESTE
Secreţia salivară
nestimulată
( 1, 5ml/15 min)
Sialografie ± RM
Scintigrama GS
Ecografia – pare cea mai
utilă prin corelarea cu
scorul focus, ieftină
BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ
MINORĂ (BGSM)
agregate limfocitare periductale
atrofie acini glandulari
SIALOADENITA
extindere în parenchim
MIOEPITELIALĂ
alterarea arhitecturii parenchimale
distrugere ducte salivare
material hialin în lumen
leziunea mioepitelială
BIOPSIA DE GLANDĂ SALIVARĂ
MINORĂ (BGSM)
APRECIEREA SEVERITĂŢII LEZIUNII
SCORUL FOCUS
1 focus = 1 agregat periductal cu minim 50 limfocite
(majoritatea sunt CD4+) în minim 4 mm3
Scorul FOCUS final = număr de foci în 4mm3
MANIFESTĂRILE
OCULARE
Manifestările oculare



Glandele lacrimale – unghiul extern
Secreţia se acumulează în unghiul intern şi
se elimină prin canalele lacrimale
Apă + elemente vitale pentru sănătatea
ochiului : factori de creştere epitelială,
fibronectină, vitamine, agenţi
antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul
ocular
POL ANTERIOR
STRAT LIPIDIC
STRAT APOS
STRAT MUCINA
Glandele Meibomius
Glandele lacrimale
Glandele mucinoase
STRUCTURA PELICULEI
LACRIMALE
Manifestările oculare
- simptome -





Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere
Fotofobie, prurit
Agravare spre seară
Ulceraţii corneene, infecţii ale ochiului
Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la
lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice,
psihotrope)
Manifestările oculare
- semne obiective • REDUCEREA SECREŢIEI LACRIMALE
•testul Schirmer – sub 5mm în cinci minute
• fără anestezie!!
•break-up test (BUT) – testează apariţia
spoturilor de uscăciune pe cornee, prin colorare
cu fluoresceină
•coloraţii pentru evidenţierea leziunilor corneene
(KCS – keratoconjunctivitis sicca)
•fluoresceină, verde lisamin, roz Bengal
roz Bengal
verde lisamin
(lissamine green)
MANIFESTĂRI
SISTEMICE
Manifestări sistemice

prezente la 30-70% din pacienţii cu SS
pot apărea înainte sau după diagnosticul SS

Patogenia manifestărilor sistemice
identică cu SS




epitelita autoimună
diferită de SS

vasculită, depunere CIC, activare CH
Manifestări sistemice





ASTENIA
cel mai frecvent simptom întâlnit în SS
(70% dintre pacienţi)
mecanism incert, somatic/fizic mai mult
decât mental
cuantificare dificilă
asociere frecventă cu depresia
Manifestări reumatologice





artralgii
artritele mai rare – mai ales nonerozivă
mialgii (20%)
miozita – foarte rară
Raynaud – precoce, debut
Manifestări pulmonare



Rinosinusale, cruste, epistaxis
Pulmon – traheobronşita sicca, FID,
pneumonii interstiţiale
Tuse seacă, dispnee
Manifestări renale

nefrita interstiţială – uneori precede SS


acidoză renală distală (tipI/II)
glomerulonefrita este rară
scădere complement seric
 crioglobulinemie mixtă


cistită cronică, litiază renală
Manifestări cutanate

prezente la cca 50% dintre pacienţii cu SS
xeroza vaginală - dispareunie
xeroza pielii
cheilita angulară

chilblain lupus



papule pruriginoase eritematoase, purpură,
vasculită urticariană
 aspect vasculitic – vârf degete, călcâie, pavilion
urechi, ulceraţii


agravate de frig
Manifestări neurologice



2-60% dintre pacienţi
mononevrită multiplex
polinevrite (senzitive sau mixte)

neuropatie autonomă (hipoTA orto !)

rolul deficitului de vitamina D!

afectare centrală mai rară

SM-like, encefalopatie difuză etc.
Manifestări tiroidiene

tiroidita autoimună – 20% din SS
frecvent subclinică
 cca 50% se manifestă cu hipotiroidie


identificarea prezenţei ATPO şi ATG este
recomandată la toţi pacienţii cu SS
rol diagnostic
 rol prognostic

LIMFOMUL MALIGN NONHODGKIN



prevalenţa = 2-9%
deşi foliculii limfoizi sunt alcătuiţi mai ales
din LT, limfomul este un limfom B
limfom de zonă marginală al ţesutului
limfoid asociat cu mucoasele


MALT (mucosa associated lymphoid tissue)
se dezvoltă mai ales în parotide
LN cu celule B marginale
LN cu celule B marginale
CD20+
Factori de risc – purpura vasculitică, hipocomplementemia,
crioglobulinemia monoclonală tip I
Aspecte umorale



intensă activare a limfocitului B
VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%)
Autoanticorpi
Anti-SS-A - 60% (Ro)
 Anti-SS-B - 40% (La)

Factor reumatoid - 95%
 Antinucleari – 90%

criterii de
clasificare
autoanticorpii
mai rar




anti-centromer (ACA)
anti Ki/SL
anti-Ku
anti-p80 coilin
foarte rar



anti-α fodrin
anti anhidrază
carbonică
anti receptori
muscarinici
anticorpii anti-Ro

anti-complex macromolecular Ro

proteină 52 kD+proteină 60 kD+ARN

proteina 60 kD fixată pe ARN
proteina 52 kD nu are ARN

repl ADN
anticorpii anti-Ro
prezenţa (test pozitiv)
manifestări extraglandulare, hipergama,
crioglobuline, risc limfom




foarte rar prezente la forma SS seronegativă
Ro/La de la SS (nu de la sănătoşi!!)
activare caspaza 3 apoptoza celule glandulare
 citokine proinflamatorii IL6, IL8

anticorpii anti-Ro
titrul anticorpilor serici
nu se corelează cu activitatea bolii


corelat cu numărul de limfocite B în glande
 anti-Ro IgA corelat cel mai bine


testarea în laborator poate da rezultate
discordante (pentru La este mai fidelă)
alţi autoanticorpi în SS

anticentromer (ACA)





caracteristici ScS
10% în SS
bolnavii au manifestări de
ScS – Raynaud, disfagie,
telangiectazii, edem mâini
overlap SS/ScS
anti Ki/SL
LES + sicca

anti Ku
SS + miozită sau ScS sau
lupus cutanat


anti-p80 coilin
CBP la pacienţi cu SS+ScS



anti receptor 3 muscarinic
DIAGNOSTICUL POZITIV
(2002)
- Criterii Consens Americano-European -
1.Simptome xeroftalmie > 3 luni
2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni
corneene
3.Simptome xerostomie > 3 luni
4.Teste (+) pt scăderea secreţiei salivare
5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore)
6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B
DIAGNOSTICUL POZITIV (2012)
SJOGREN’s International Collaborative Clinical Alliance
(SICCA)



simptomele nu mai sunt incluse
Necesare DOUĂ din TREI
1.- semne oculare – keratoconjunctivita sicca



Schirmer, coloranţi
2.- semne salivare – scorul focus
3.- autoanticorpi:
antiRo sau
 antiLa sau
 factor reumatoid şi antinuclear

PROGNOSTIC





boală cronică foarte lent progresivă
cea mai benignă dintre bolile autoimune
morbiditate mare
mortalitate redusă
risc limfom x 44
BOALA MIKULICZ
versus
SINDROM SJÖGREN
The birthday of a new syndrome:
IgG4-related diseases constitute a clinical
entity
Takahashi H, Yamamoto M, Suzuki K, Naishiro Y,
Shinomura Y, Imai K et al
Autoimmunity Reviews 2010,9,591-594
Mod Rheumatol 2006,16,335-340
BOALA MIKULICZ
 hipertrofie
bilaterală, simetrică,
nedureroasă, a glandelor lacrimale,
parotide şi submandibulare
 ± pancreatită autoimună
ASPECTE DEFINITORII


creşterea nivelului seric al IgG4
leziuni infiltrative ce conţin plasmocite IgG4
pozitive



leziuni pseudo-tumorale cu fibroză
organele ţintă – glandele salivare şi
lacrimale
- pancreasul
răspuns excelent la corticoterapie
debut
sex
BM
50-60
1/3
SS
40-50
1/9 (20)
hipertrofia
persistentă
recurentă
xeroftalmia
minimă
medie/severă
xerostomia
minimă
medie/severă
corticoterapie
bun, rapid
parţial
IgG total
crescute
crescute
IgG4
crescute
normale
a.antinucleari
absenţi
absenţi
prezenţi
prezenţi
(70%,30%)
a.SS-A, SS-B
BOALA
MIKULICZ
A,B – pretratament
C,D - postcorticoterapie
BOALA MIKULICZ – infiltrat limfocitar/plasmocitar, formare de
foliculi, ducte neinfiltrate (HE)
BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE IgG4+ perifolicular – raport
IgG4/IgG > 50%
BOALA MIKULICZ - PLASMOCITE CD38+ perifolicular
SINDROM SJOGREN – celule IgG4 absente in infiltratul
limfocitar abundent
Diagnostic diferenţial al hipertrofiei
de glande salivare



30% SS primar
Unilaterală – neoplasm, infecţii, obstrucţie
Bilaterală asimetrică
Sjogren
 Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, lepra
 HIV


Bilaterală simetrică
Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia
 Pancreatita cronică
 Hipofuncţie gonadală, ingestie fenilbutazona

TRATAMENTUL SS

SIMPTOMATIC
substitutive salivare şi lacrimale
 stimulatori ai secreţiilor glandulare – agonişti
colinergici


MODIFICATORI DE BOALĂ
manifestări glandulare
 manifestări sistemice

TRATAMENTUL
XEROSTOMIEI

nonfarmacologic


hidratare, evitare medicaţie
antisecretorie,igienă, guma mestecat, pilule cu
maltoză etc.
substitute salivare

mucină, metilceluloză etc.
Cochrane – 36 RCT, 1597 subiecţi
! INEFICIENT
TRATAMENTUL
XEROFTALMIEI

nonfarmacologic


protecţia ochiului, evitare medicaţie, calculator
etc.
substituţia lacrimală
lacrimi artificiale (sol. hipotonice etc.)
 preparate ser autolog + extr plachetare



(intoleranţă lacrimi artificiale!)
aplicaţii topice
TRATAMENTUL
XEROFTALMIEI
APLICAŢII TOPICE
keratoconjunctivita severă


AINS – reduce durerea, risc ulceraţii
 corticoizii



cure scurte, risc glaucom/cataracta
ciclosporina A – efecte demonstrate

aprobată FDA, dar nu şi EMA!!
TRATAMENT XEROSTOMIE/XEROFTALMIE
AGONIŞTII DE RECEPTORI
MUSCARINICI AI ACETILCOLINEI


pilocarpina, cevimelina
pot avea beneficiu!
 efecte secundare uneori severe


transpiraţii, valuri de căldură, polakiurie etc.
TERAPII MODIFICATOARE DE
BOALĂ




CORTICOTERAPIE
indicată – manif. extraglandulare, hipertrofie de
parotide
dozele mari au efect antiinflamator
evitarea curelor lungi!!
ALTE IMUNOSUPRESOARE
 ciclosporina A, azatioprina, leflunomid,
micofenolat mofetil – NEDEMONSTRAT

 manifestări
extraglandulare
TERAPII MODIFICATOARE
DE BOALĂ
HIDROXICLOROCHINA
ameliorarea asteniei, artritelor, miozitei
creşte secreţia salivară prin inhibarea
colinesterazei glandulare
scade inflamaţia (VSH, PCR), titrul Ac






scade BAFF în secreţia lacrimală
efecte antineoplazice

stabilizare mitocondrială, scade rata mitozelor
ALTE TENTATIVE TERAPEUTICE


IFNα uman (cp. perlingual): acţiune antivirală
(în sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)
! INEFICIENT
Anti TNFα justificaţi din cauza :
-excesului intralezional de TNFα
-distrucţiei prin up-regulation a Fas
-stimulării secretiei epiteliale de MMP
-up-regulation a MIP-1 şi CCR4
! INEFICIENŢI
Limfocitul B - ţintă a terapiei biologice



Rolurile LB :
-produce Ac => complexe imune
-etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ
-eliberează citokine=>↑ inflamaţia
-formează structuri limfoide organizate
Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4),
Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF
au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea
eficacităţii
Efalizumab = date contradictorii
Noi abordări terapeutice în SS



Studii clinice randomizate negative pentru:
-comprimate perlinguale cu IFNα
-inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept)
Biologice aflate in studiu:
-Rituximab (anti CD 20)
-Epratuzumab (anti CD 22)
-Efalizumab (anti CD 11)
Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului
de acţiune):- anti Interferon α
- CTLA 4-Ig (Abatacept)
„JANDARMUL” din MUNTII RETEZAT
foto 1976
LACURI GLACIARE IN
MASIVUL RETEZAT
foto 1976
VĂ MULŢUMESC!