Transcript Trombofililer ve Gebelik Kayıpları

TROMBOFİLİLER ve
GEBELİK KAYIPLARI
Prof Dr Reyhan Küçükkaya
İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları ABD-Hematoloji BD
Trombo-embolik olaylar en
önemli ölüm sebebidir
 ABD’de
her yıl 2 milyon kişide
venöz tromboz gelişmekte,
bunların 600.000’inde pulmoner
emboli eşlik etmektedir.
Conde, ID, Lopez JA: Hematology, 2004
ABD her yıl 200.000 kişi pulmoner emboli
nedeniyle hayatını kaybetmektedir
 Hastanede yatan her 500 hastadan biri
VTE ile hayatını kaybetmektedir

İnsidens / 100.000 / Yıl
YAŞ
0-14
15-24
25-39
40-54
MI
0.1
0.7
18.6
175.6
İnme
1.0
1.9
6.6
45.4
VTE
0.6
20.2
39.3
74.2
Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994
İnsidens / 100.000 / Yıl
YAŞ
0-14
15-24
25-39
40-54
MI
0.1
0.7
18.6
175.6
İnme
1.0
1.9
6.6
45.4
VTE
0.6
20.2
39.3
74.2
Central Bureau of Statistics, Utrecht, 1994
TROMBOFİLİ
(Tromboza eğilim)
• Kalıtsal Trombofili
• Edinsel Trombofili
Edinsel Trombofili Nedenleri-I
•İleri yaş
•Obezite
•Gebelik
•İmmobilizasyon
•Travma
•Cerrahi girişim
•Sigara içme
•Hormon tedavisi
•Kemoterapi/radyoterapi
Edinsel Trombofili Nedenleri-II
 Antifosfolipid sendromu ve sistemik lupus
eritematozus
Diabetes Mellitus, hiperlipidemiler, nefrotik
sendrom,
Vaskülitler (Behçet hastalığı, PAN, Wegener
granülomatozu...)
 Maligniteler
 Mikroanjiopatik hemolitik anemi
sendromları (TTP, HUS, DIC)
 Paroksismal nokturnal hemoglobinüri
ANTİFOSFOLİPİD SENDROMU
Hem arteriyel hem de venöz sistemi
tutan trombozlar ve tekrarlayan
düşüklere neden olur
◦ 50 yaşın altında yeni tanımlanmış
iskemik SVA olgularının %30’undan
◦ DVT olgularının %15-20’sinden
◦ Tekrarlayan düşüklerin %5-15’inden
AFS sorumludur
J Thromb Haemost 2006,4:295-306
2006 AFS Kriterleri: Klinik
Tromboz: Arteriyel, venöz veya küçük damar
trombozuna yol açan 1 veya  atak
Histopatolojik incelemede damar duvarında
inflamasyon olmamalı
Gebelik Morbiditesi:



<10 haftada açıklanamayan 3 veya spontan fetüs
kaybı
>10. haftada morfolojik olarak normal olduğu
gösterilmiş 1 veya  fetüs kaybı
>34. haftada preeklampsi, eklampsi veya plasental
yetersizlik sonucu fetüs kaybı veya prematüre doğum
2006 AFS Kriterleri:
Laboratuar*



AKLA IgG ve IgM yüksekliği (40 GPL
veya MPL)
Lupus Antikoagülanı pozitifliği (ISTH
kriterlerine göre)
Anti-2 GPI IgG veya IgM antikorlarının
99. persentil üzerinde pozitif olması
*
Testlerin 12 hafta arayla 2 veya daha fazla
ölçümde pozitif olması gerekli
J Thromb Haemost 2006,4:295-306
KML- Dışı
Miyeloproliferatif
Hastalıklar
 Ph kromozomu
negatiftir
 Lösemiye dönüşüm
riski <%1
 Trombotik
komplikasyonlar (1/3
venöz) önemli bir
morbidite ve mortalite
nedenidir
Campbell PJ ve ark NEJM, 2006
Miyeloproliferatif Hastalıklar
 PV ve ET’de sekonder nedenleri
dışlamak son derece zordur
Trombosit milyonerlerinin %40’ı
sekonder trombositozdur
 Batın içi tromboz gelişen olgularda
hipersplenizm PV ve ET tanısını
zorlaştırır
JAK-2 Reseptörü
EPO, G-CSF, GM-CSF, TPO, IL-3
reseptörlerinin sinyallerini iletir
JAK-2 V617F
Mutasyonu
JAK2 V617F pozitifliği
Polisitemia vera: %95
Esansiyel trombositemi: %50
Idiopatik miyelofibroz: %50
Sekonder polisitemi ve reaktif
trombositozda görülmez
KALITSAL TROMBOFİLİ
•Antitrombin eksikliği
•Protein C eksikliği
•Protein S eksikliği
•FV Leiden mutasyonu
•Protrombin G20210A
•Hiperhomosisteinemi
Genel
%
Tromboz
%
FVL
3.6 - 6
20 - 40
HHS
5-10
10 - 20
P-20210 A
1 - 2.3
6
PC eks.
0.2 -0.4
3
PS eks.
0.1 - 0.5
1-2
AT eks.
0.02 - 0.1
1
Tromboz riski
FV Leiden heterozigot
FV Leiden homozigot
P-20210 A
Hiperhomosisteinemi
Oral kontraseptif kullanımı
FVL+ P-20210 A
FVL+ hiperhomosisteinemi
FVL+ oral kontraseptif kul.
FVL+ sigara kullanımı
x
x
x
x
x
x
x
x
x
4-7
80
2-5
2-6
4
20
21.6
35
30
Tekrarlayan gebelik
kayıplarında
trombofilinin rolü
Trombofili ve Gebelik
Trombofilik risk faktörü
• Gebelik oluşumunu engelleyebilir
• Gebelik kaybına neden olabilir
• Gebelik sırasında-postpartum
dönemde annede tromboz gelişme
riskini arttırır
Michels TC, Tiu AY, Am Fam Physician, 2007
Birinci trimester gebelik kayıplarında
etyolojik değerlendirme
Fetal
nedenler
Kromozom
anomalileri
Konjenital
anomaliler
Maternal nedenler Diğerleri
Anatomik
bozukluklar
Endokrinopatiler
İnfeksiyonlar
Ciddi akut hastalıklar
Kontrolsüz kronik
hastalıklar
Trombofili
İlaç kullanımı
Ektopik
gebelik
Sigara içme
Teratojen
maruziyeti
Travma
İkinci trimester gebelik kayıplarında
etyolojik değerlendirme
Fetal
nedenler
Kromozom
anomalileri
Konjenital
anomaliler
Maternal nedenler
Diğerleri
Anatomik bozukluklar
Endokrinopatiler
İnfeksiyonlar
Plasental problemler
Ciddi akut hastalıklar
Kontrolsüz kronik
hastalıklar
Trombofili
İlaç kullanımı
Sigara içme
Teratojen
maruziyeti
Travma
Erken membran
rüptürü
Üçüncü trimester gebelik kayıplarında
etyolojik değerlendirme
Fetal
nedenler
Kromozom
anomalileri
Konjenital
anomaliler
Fetal büyüme
geriliği
Maternal nedenler Diğerleri
İnfeksiyonlar
Plasental problemler
Ciddi akut hastalıklar
Kontrolsüz kronik
hastalıklar
İntrapartum asfiksi
Postterm gebelik
Umblikal kordon
komplikasyonları
Trombofili
İlaç kullanımı
Sigara içme
Teratojen
maruziyeti
Travma
Feto-maternal
transfüzyon
İzoimmünizasyon
Tekrarlayan gebelik kayıplarında
etyolojik değerlendirme
•Kadınların %9-13’ü klinik olarak
tanımlanmış tek gebelik kaybı, %5’i 2 veya
daha fazla gebelik kaybı,%1-2’si ise 3 veya
daha fazla gebelik kaybı yaşar
•Gebelik kaybının nedeni olguların
%50’sinde açıklanamamaktadır
•Kromozomal bozukluklar, anatomik veya
yapısal nedenler dışında neden- sonuç
ilişkisini göstermek güçtür
Tekrarlayan gebelik kayıplarında
etyolojik değerlendirme
•Plasental intervillöz alan ile uterus spiral
arterlerinin teması en erken 8. haftada (8-10.
haftalarda) olmaktadır
•Bu dönemde yolk sac dolaşımında arteriyel
sinyal kaybolmakta, umbliko-plasental akım
başlamaktadır
•Annede trombofilik bir defekte bağlı
vasküler trombozlar ile gebelik kaybı ancak
10 haftadan sonra mümkündür
Tekrarlayan gebelik
kayıplarında trombofili
•Antifosfolipid sendromu, SLE ve
miyeloproliferatif hastalıklar gibi edinsel
trombofilik durumlarda infertilite ve
gebeliğin her haftasında kayıp olabilir
(tromboz dışı nedenler ön
plandadır)
Tekrarlayan gebelik
kayıplarında trombofili
•Ağır antitrombin ve protein C eksiklikleri
veya kombine eksikliklerde gebelik kaybı
riski yüksektir
• Toplumda belli bir sıklığa ulaşmış
heterozigot FV Leiden, protrombin gen
mutasyonu gibi durumların gebelik
kayıplarıyla ilişkisi şüphelidir
Trombofili testleri
kimlere yapılmalıdır?
Kalıtsal trombofili
kimlerde araştırılmalıdır?
•Neonatal tromboz
•40 yaşından önce tromboz
•Ailede tromboz öyküsü
•Tekrarlayıcı veya masif tromboz
•Alışılmadık bölgelerde tromboz
•Tekrarlayan gebelik kayıpları
•Warfarine bağlı deri nekrozu
Gebelikte VTE ilk atağını
geçiren hastada trombofili
testleri bakılmalı mı?
• Bu hastalar genç hasta grubunu
oluşturduğundan bakılmalı
• İdiopatik değil, provoke tromboz
grubuna gireceği için gebelik+postpartum
korunması dışında ağır trombofilide bile
hayat boyu antikoagülan gerekmez
• Ailede etkilenmemiş bireylerin pasif
korunması için önemlidir
Hormonal kontrasepsiyon
yapılacak hastalara trombofili
için araştırma yapalım mı?
• FV Leiden toplum sıklığı %5:
kadınların %5’ini efektif bir
kontrasepsiyon yönteminden mahrum
etmek uygun değil
• Gereksiz uygulamalara bağlı kanama
riski artabilir
•Aile öyküsü ve geçirilmiş VTE atağı
önemlidir Vandenbroucke et al, BMJ 1996
Hangi trombofili
testleri, nasıl
yapılmalıdır?
Faktör V Leiden mutasyonu
Protrombin gen mutasyonu
Faktör V H1299R mutasyonu
Faktör XIII V34L
Beta Fibrinojen -455 G/A
PAI-1 4G/5G
HPA1 a/b
MTHFR C677T mutasyonu
MTHFR A1298C mutasyonu
ACE I/D
Apo B R3500Q
Apo E codon 112
Apo E codon 158
HOMOSİSTİNÜRİ:
•
•
•
•
Sistatyonin  sentaz enziminin
homozigot eksikliği ile oluşur
Lens ektopisi, iskelet
anomalileri, zeka geriliği vardır
Plazmada homosistein>1000
mol/L’dir, idrarda homosistein
bulunur
2.-3. dekatta ağır trombozlar
en önemli mortalite nedenidir
Hiperhomosisteinemi
Kalıtsal Nedenler

Sistatyonin  sentaz eksikliği


Metyonin sentaz eksikliği
Metilen tetrahidrofolat redüktaz
enziminin termolabil varyantı ???
Hiperhomosisteinemi:
Edinsel Nedenler







Folik asit, vit B12, vit B6 eksiklikleri
Kronik böbrek yetersizliği
Hipotiroidizm
Karsinomlar (meme, over, pankreas)
Akut lenfoblastik lösemi
İlaçlar (metotreksat, fenitoin, teofilin)
Sigara kullanımı
Bates et al, Chest 2008
Trombofili Paneli
•FV Leiden mutasyonu
•Protrombin G20210A
•Protein C aktivitesi
•Protein S aktivitesi
•AT aktivitesi
•Açlık homosistein
düzeyi
•Lupus antikoagülanı
•AKLA IgG
•AKLA IgM
•Anti-B2 GPI IgG
•Anti-B2 GPI IgM
•ANA, anti-DNA
•Paterji testi
Trombofili testlerini
çalışan laboratuar
• Deneyimli olmalıdır
• Testleri bu konuda uzman kişiler
yapmalı ve denetlemelidir
• Uluslararası standartları takip
etmelidir
• İç ve dış denetimleri uygun şekilde
yapılmalıdır
•Klinisyen ile yakın işbirliği içinde
olmalıdır