Transcript ANTI-XA
MUDr. Monika Laššánová Cvičenie č. 3 Október 2013 TROMBÓZA = INTRAVITÁLNE ZRÁŽANIE KRVI V CIEVACH ALEBO V SRDCI = aktivácia koagulácie v oblastiach so zníženou perfúziou Aké sú 3 základné patogénne podklady trombózy? Výskyt potvrdenej tromboembolická choroba (TECH) - 1 -2 prípady na 1000 obyvateľov na rok Stúpa po 60 roku života Patogenéza trombózy = (1856 r.) - Virchowov trias Najdôležitejšie faktory aktivácia KOAGULÁCIE = aktivita TXA2, aktivita antikoagulačného sys. (AT III), hladín alebo aktivácie koagulačných f. ... spomalenie KRVNÉHO TOKU = stáza, Aké poznáme tromby? cesta lietadlom, pri P strannom srdcovom zlyhaní, u paraplegikov, pri imobilizácii, gravidita, varixy, po operáciách, fraktúrach ... poškodenie CIEVNEJ STENY – poškodením endotelu sa produkcia PGI2 => proagregačná aktivita = pri neo, infúziách, poškodenie pri operáciách... Artériové tromby = biele – Trombocytové – Pevne adheruje => obturuje = periférna ischémia – Prevencia = antiagreganciá Žilové tromby = červené – Fibrínové – fibrínový chvost – Neadheruje => putuje = embolizuje – Prevencia a liečba = antikoagulanciá Čerstvé tromby – Odstraňujeme (trombolyzujeme) = fibrinolytiká Pozor rozdiel! tromboflebitída flebotrombóza TROMBOFLEBITÍDA primárne dráždením vzniká zápal cievnej steny sekundárne môže vzniknúť trombóza – vzniká sivý trombus s množstvom fibroblastov pevne adheruje k cievnej stene, väzivovo sa organizuje embolizuje zriedkavo KO: lokálny syndróm = zapálená povrchová žila je hmatná ako tuhý povrazec, koža nad ňou je červená, teplá, výrazná bolestivosť a citlivosť, edém nie je, celkové príznaky buď žiadne alebo len subfebrílie komplikácie: skoré – rozšírenie zápalu na hlboký žilový sys., neskoré – sek. chronická venózna choroba = postflebitický syndróm FLEBOTROMBÓZA = hlboká žilová trombóza hlboké žily DK primárne vznikne uzáver žily trombom a až sekundárne vzniká malá zápalová reakcia uvoľnený trombus = embolus jej najzávažnejšia komplikácia = pľúcna embólia (PE) – 1/3 PE končí úmrtím – iba 1/3 PE je diagnostikovaná za živa – 85% príčin PE je trombóza hlbokých vén DK Aký je klinický obraz TECH? Klinický obraz TECH Noha: bolesť edém ( 1,5 cm) pozit. palpačné manévre (Homans, Lőwenberg,...) rozšírené povrchové kolaterály zmeny farby a teploty kože Komplikácie TECH 1. EMBOLUS je krvným prúdom zanesený uvoľnený trombus - hl. do pľúcnice pľúcna embólia 2. Opakovaná embolizácia (sukcesívna) =>chronická pľúcna hypertenzia => cor pulmonale chronicum 3. Chronická venózna insuficiencia – posttrombotický sy. Cor pulmonale chronicum KO embólie: - náhle dyspnoe, úzkosť, horror mortis - tachypnoe, tachykardia, akcentovaná II. ozva nad pľúcnicou, synkopa - pleurálna bolesť, kašeľ, hemoptýza, subfebrílie Diagnostika DVT + - Kontrastná venografia - Impedančná pletysmogr. Cieľ liečby TECH akútny stav zabrániť vzniku PE zachrániť pacientovi život inicializovať a urýchliť trombembolickú rezolúciu urýchliť ústup symptómov prevencia rekurencie znížiť mortalitu Prevencia TECH nefarmakologická Elevácia nohy (1520º) Skorá mobilizácia po chirurg. zákroku Pravidelné cvičenie nohami na posteli Elastické, špeciálne pančuchy Chôdza farmakologická Nízke dávky heparínu (5000 IU) alebo LMWH (pred operáciou, počas postoperačného obdobia u rizikových pacientov) Antitrombotiká antiagreganciá (antitrombocytárne látky) = zábrana TVORBY trombu antikoagulanciá = zábrana tvorby a NÁRASTU trombu trombolytiká (fibrinolytiká) = ROZPUSTENIE už vytvoreného trombu antiagreganciá antikoagulanciá trombolytiká Antikoagulanciá LÁTKY UMELO NAVODZUJÚCE „PORUCHY“ KRVNÉHO ZRÁŽANIA CIEĽ: BRÁNIŤ VZNIKU TROMBÓZY, ALEBO ZASTAVIŤ PROGRESIU TROMBU UŽ VZNIKNUTÉHO Koagulačná kaskáda ANTIKOAGULANCIÁ PRIAME Nepriame inhibítory trombínu a faktora Xa – Heparín (IIa : Xa) – LMWH (IIa : Xa) – Fondaparinux, idraparinux ( Xa) Priame inhibítory trombínu – Hirudín, bivalirudín, desirudín – Dabigatran – p.o. = gatrany enoxa-, fraxi-, dalte-, revi- NEPRIAME Priame inhibítory faktora Xa Rivaroxaban – p.o. = xabany Apixaban – p.o. Warfarín Etylbiskumacetát Fenprokumon Dikumarol Fondaparín Fondaparín Idraparín Idraparín Idra-biota-parín Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu HEPARÍN NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU látka telu vlastná (mastocyty), používa sa od r. 1916 MR = 3 - 30 000 D (15 000 D) vyrába sa z črevnej mukózy ošípaných alebo hovädzích pľúc => označenie v IU heterogénny aniónový mukopolysacharid - najsilnejšia organická kyselina v organizme AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU A N T I T R O M B Í N U III. !!! MÚ heparínu - + 1000x H inaktivuje už aktivované zrážacie faktory IIA, IXA, XA, XIA Účinky heparínu Anti – IIa = inaktivácia trombínu (krvácavé prejavy) Anti – Xa = inhibícia tvorby trombínu inhibícia funkcie tr. - adhezivitu a agregáciu stimulácia fibrinolýzy uvoľňovanie lipoproteínovej lipázy vyčírenie lipemickej plazmy anti – IIa : anti – Xa 1:1 Výhody heparínu pôsobí veľmi rýchlo až okamžite, ale s krátkym trvaním má mohutný účinok je bezpečný z toho hľadiska, že má účinné antidotum, 1 ml protamínu vyviaže 100 IU H Nevýhody heparínu iba injekčne (i.v., s.c.), i.m. – nie, nepravidelná absorpcia a hematómy T1/2 je variabilný, predlžuje sa so dávkou, 3xdenne s.c. nepredvídateľný antikoagulačný účinok – široká variabilita (pre rôznu väzbu na bielkoviny a nepravidelnú BD pri s.c.) možnosť reaktivácie ochorenia po vysadení (rebound efektu) kontrola: APTT (odráža účinok na trombín) – predĺženie na 1,5-2,5 x normy aPTT = 1,5-2,5 x normy Indikácie heparínu Th. hlbokej venóznej trombózy a embólie do pľúc Profylaxia venóznej trombózy Prevencia koronár. trombózy (AP, IM) AIM bez TL Fibrilácia predsiení Uzáver periférnych tepien Hemodialýza, DIC NÚ heparínu Krvácanie H. indukovaná trombocytopénia (HIT) – ľahšia, včasná f.; ťažšia f. po 5 a dňoch vznik trombózy Alergické prejavy Reverzibilná alopécia Osteoporóza pri dlhom užívaní NÍZKOMOLEKULOVÉ HEPARÍNY (LMWH) NEPRIAME INHIBÍTORY TROMBÍNU malé molekuly, MR 5 000 D INHIBUJÚ VIAC ANTI-XA VYRÁBAJÚ SA CHEMICKOU ALEBO ENZYMATICKOU DEPOLARIZÁCIOU H AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU A N T I T R O M B Í N U III MÚ LMWH anti – IIa : anti – Xa 1:2-4 Indikácie LMWH Výhody LMWH vs. heparín Heparín aj LMWH - môžu sa používať počas gravidity a laktácie Heparín a LMWH bemiparin Zibor 3 600 3,9 Fondaparín Idraparín Idra-biota-parín Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu FONDAPARINUX - fondaparín NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU aktivita je podmienená prítomnosťou A N T I T R O M B Í N U III SYNTETICKÝ PENTASACHARID ŠPECIFICKY INHIBUJÚCI FAKTOR Xa MR = 1 700 D 300X schopnosť inaktivovať f. Xa MÚ fondaparinuxu Výhody fondaparinuxu nemá dlhý reťazec potrebný k väzbe na f. IIA neinhibuje trombín krvácavých komplikácií aj než LMWH podáva sa s.c. 1xdenne dlhá doba účinku vysoko predvídateľný efekt I: prevencia VTE pri veľkých ortopedických, brušných operáciách, th. nestabilná AP, IM... Má indikačné aj preskripčné obmedzenia Idraparinux Idra-biota-parinux Idraparín = 2.generácia pentasacharidov – Vysoká afinita k antitrombínu T1/2 až 130h. – 1 x týždenne s.c. – Nemá antidótum = problém - krvácanie Idra-biota-parín = má pripojené biotinylové rameno na ktoré sa viaže antidótum AVIDIN = neutralizácia účinku faktora Xa Tiež dlhý polčas = 1 x týž. s.c. Fondaparín Idraparín Idra-biota-parín Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu HIRUDIN, BIVALIRUDIN PRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU špecificky IREVERZIBILNE INAKTIVUJE TROMBÍN BEZ potreby prítomnosti AT III. je prirodzený inhibítor zrážania krvi získavaný z pijavíc (hirudo medicinalis) vyrába sa DNA REKOMBINANTNOU technikou MÚ HIRUDÍN SA NAVIAŽE NA TROMBÍN A ireverzibilne VYTVORÍ INAKTÍVNY KOMPLEX BIVALIRUDÍN - rekombinantný fragment hirudínu - reverzibilná inhibícia trombínu - iba spolu s KAS / klopidogrelom u pacientov s AKS a po PCI - pôsobí cca 25 min. Výhody hirudínu neviažu sa na plazmatické bielkoviny predvídateľný antikoagulačný účinok indikovaný u pacientov s trombocytopéniou po heparíne s potrebou th. inaktivuje voľný, ale aj trombín naviazaný na fibrín v trombe antikoagulačná účinnosť inhibuje tvorbu fibrínu inhibuje aktiváciu trombocytov = antiagregačný účinok zabraňuje aktivácii f. V, VIII, XI a XIII peg-hirudín – 1x denne, s.c. DABIGATRAN (g a t r a n y) Syntetický, silný, kompetitívny, priamy, reverzibilný inhibítor trombínu, pro-drug Ximelagatran hepatotoxicita Inhibuje: – Voľný trombín – Trombín viazaný na fibrín – Agregáciu tr. navodenú trombínom Silný, predvídateľný anitkoag. účinok !!! p.o. 1xd, rýchly nástup + dlhé pôsobenie Málo interakcií s liekmi aj potravou I: primárna prevencia tromboembolickej ch. pri operáciách Indikačné a preskripčné obmedzenia !!! Nedostupnosť antidóta, vysoká cena !!! Fondaparín Fondaparín Idraparín Idraparín Idra-biota-parín Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu RIVAROXABAN, APIXABAN (x a b a n y) Priame reverzibilné inhibítory f. Xa Selektívne, kompetitívne, potentné Inhibujú f. Xa – voľný, - viazaný s protrombínom, - aj vo fibrínovej sieti (5x) Antikoagný úč. je priamo úmerný ich hladine v plazme a trvá iba po túto dobu!! . !!! p.o. 1xdenne, rýchly nástup úč. Nekomplikovaný metabolizmus => liekových interakcií RIVAROXABAN inhibícia f. Xa je priamo závislá na dávke 1 molekula f. Xa dáva vznik tisícim molekulám trombínu!!! -> preto xabany výhodnejšie ako gatrany I rivoraxab.: prevencia VTE pri ortopedických zákrokoch I apixabanu: prevencia CMP a embolizácie pri FP, prevencia CMP a embólie pri FP Majú indikačné aj preskripčné obmedzenie Fondaparín Fondaparín Idraparín Idraparín Idra-biota-parín Nepříme antikoag. f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Hirudin, Desirudin příme inhibitory trombinu KUMARÍNY N E P R I A M E p.o. ANTIKOAGULANCIÁ = ANTAGONISTY VITAMÍNU K faktorov II., VII., IX., X. NEPÔSOBIA ANTIKOAGULAČNE IN VITRO!!! objavené náhodne – dobytok zjedol skvasenú ďatelinu – látky v nej obsiahnuté spôsobili nedostatok protrombínu – zvieratá krvácali Iné využitie = otrava pre hlodavce MÚ warfarínu inhibíciou epoxidreduktázy nevzniká aktívna forma vitamínu K neaktivuje sa -karboxyláza a nedochádza ku karboxylácii -glutamínových zvyškov faktorov II., VII., IX., X. + inhibícia karboxylácie proteínu C a S kumaríny antagonizujú pečeňovú syntézu f. II, VII, IX a X => vznikajú neúplné, nefunkčné molekuly, ktoré sú koagulačne neúčinné, neovplyvňujú už nasyntetizované koagulačné faktory!!! Farmakokinetika warfarínu 100% BD, 99% väzba na plazmatické bielkoviny malý distribučný priestor + dlhý polčas v plazme => veľa interakcií nástup účinku s latenciou 12-24 hodín, maximum účinku za 2-3 d. => nie terapia a k ú t n y ch stavov => na profylaxiu po vysadení účinok pretrváva 4-5 d. výhodnejšie parametre než pôvodný ČSSR etylbiskumacetát NEVÝHODY warfarínu = INTERAKCIE Limitácie warfarínu pomalý nástup účinku dlhé pretrvávanie po ukončení liečby úzky terapeutický index (šírka) početné potravinové a liekové interakcie intra a interindividuálna variabilita účinku (genetické polymorfizmy – hypersenzitivita, resp. rezistencia) INR International normalised ratio INR = Quickov čas pacienta Quickov čas štandardy Kontroly INR v stabilizovanom stave á 3-4 týždne Profylaxia trombózy INR = 2,0 – 2,5 Terapia trombózy INR = 2,0 – 3,0 U pac. s antifosfolipidovým sy. INR = 3,0 – 4,5 Selfmonitoring INR INDIKÁCIE najčastejšie dlhodobo –> po úvodnej heparinizácii (aj s TL) prevencia a th. venóznych a arteriálnych tromboembolizmov (po IM, FP, KMP, umelé chlopne, embólia do a.pulmonalis,...) Výhoda: 1x denne per os => aj doma KI stavy s hroziacim krvácaním gravidita – teratogén! nespolupracujúci p. NÚ kumarínov Krvácanie Teratogén Krvácané prejavy u novorodenca dojčeného matkou užívajúcou warfarín Dyspepsia Nekróza kože Kumarínová nekróza kože áno IDEÁLNE ANTITROMBOTIKUM: p.o. (aj parenterálne pre urgent situácie) rýchly nástup účinku vysoká účinnosť Neexistuje bez potreby monitoringu malá interindividuálna variabilita malý interakčný potenciál antidótum priaznivá farmakoekonomika Používané antikoagulans xabany Ideál gatrany Dostupný p.o. Predvídateľná odpoveď Fixné dávkovanie Bez potreby monitoringu Bez signifik. interakcií s jedlom, liekmi bez heparínmi indukovanej trombocyto pénie LMWH Heparin Fondaparinux warfarín VKA HIT, Heparin-induced thrombocytopenia. Schéma fibrinolýzy Skratky: tPA – tkanivový aktivátor plazminogénu; PAI – inhibítor aktivátora plazminogénu; PLG - plazminogén; AP - antiplazmín; FDPs – fibrín(ogén) degradačné produkty. FIBRINOLYTIKÁ = trombolytiká urýchľujú rozpustenie trombov degradáciou fibrínu rozkladajú fibrín na FDP stanovovať majú prísne indikácie a kontraindikácie, lebo je tu 4x riziko krvácania liečbu treba vždy kombinovať s antikoagulačnou a/alebo antiagregačnou th. kontrola: trombínový čas – 2-3x predĺžený indikácie: IM, masívna PE, hlboká ŽT 1.generace: – Streptokináza – Urokináza – Anistrepláza: anisoylated plasminogenstreptokinase activator complex (APSAC) 2. generace: – Altepláza (tPA, tkan. aktivátor plazminogénu) 3. generace: – Retepláza (rPA, rekombinant. aktivátor plazm.) – Lanotepláza (nPA) – Tenektepláza (TNK) (Metalyse) – Desmotepláza Rozdelenie podľa špecificity k fibrínu Fibrín nešpecifické neselektívne Streptokináza Antistreptáza Urokináza Fibrín špecifické selektívne Aktivácia plazmínu je systémová, sú degradované aj iné proteíny => NÚ Altepláza Retepláza Lanotepláza Tenektepláza Aktivujú plazmín na povrchu fibrínu a menej v cirkulácii => menšie riziko systémového krvácania Indikácie Indikácie k reperfúznej th. AIM (pPCI, trombolýza) - Príznaky IM 12 h. - EKG s eleváciou ST, alebo nový bifascikulárny blok AIM (najúčinnejšia do 3 h.) masívna pľúcna embólia akútny uzáver artérie rozsiahla hlboká žilová trombóza akútna trombotická NCMP U chorých s ischemickou NCMP je treba použiť trombolýzu do 3 hodín po vzniku príhody U pľúcnej embólie je časové okno oveľa dlhšie – aj niekoľko dní po vzniku, je však väčšie riziko krvácania do pľ. parenchýmu Nežiaduce účinky časté - krvácavé komplikácie vrátane krvácania do CNS (asi 3-4 príhody /1000 liečených) febrilné reakcie hypotenzia alergická až anafylaktická reakcia po streptokináze alebo anistrepláze Absolútne kontraindikácie NCMP v posledných 6 mes., krvácanie do mozgu v anamnéze väčšia trauma alebo operácia v posledných 3 týždňoch krvácanie do zažívacieho traktu disekujúca aneuryzma aorty známa krvácavá porucha I.g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-NESELEKTÍVNE STREPTOKINÁZA NEPRIAMY aktivátor fibrinolytického systému najstaršie fibrinolytikum /1933 v kombinácii s KAS bola terapia výrazne účinnejšia MÚ streptokinázy 1:1 NEVÝHODY STK aktivuje aj cirkulujúci plazminogén neenzýmový proteín z filtrátu kultúry -hemolytického streptokoka je antigénna pred podaním i.v. hydrokortizón jej účinok môže znížiť streptokoková infekcia alebo predchádzajúca trombolýza STK nepodávame opakovane – môže vzniknúť alergická reakcia nemusí byť účinná, zreaguje s už vytvorenými cirkulujúcimi protilátkami nepodávame od 5. dňa do 12. mesiaca (až 5 rokov) po predchádzajúcej aplikácii jej jediná výhoda je jej CENA II. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE ALTEPLÁZA PRIAMY aktivátor fibrinolytického systému vysoká selektivita pre plazminogén na povrchu trombu (na povrchu trombu aktivuje plazminogén 100x silnejšie než v cirkulácii) prirodzená proteáza z cievneho endotelu vyrába sa rekombinantnou technológiou krátky T1/2 => v kontinuálnej infúzii nie je antigénna => Ø alergií, možnosť opakovaného podania III. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE - lepšia farmakokinetika => - fibrinolytický účinok - menšia rezistencia voči prirodzeným inhibítorom - fibrínová špecificita pri zlepšenej bezpečnosti TENEKTEPLÁZA 3-násobný proteínový mutant tPA => cielené vyvynutá modifikáciami molekuly alteplázy Vysoko fibrín špecifická => málo NÚ Ešte dlhší T1/2 než retepláza + fibrín. selektivita Vysoko rezistentná proti prirodzenému inhibítoru aktivátora plazminogénu (PAI-1) Ako jednorazový i.v. bolus behom 5-10 sek. Th IM ideálne do 3-6 h. od začatia symptómov Cena 1 dávky cca 1000€ Zaujímavosť DEFEBRINANCIÁ = látky priamo zvyšujúce degradáciu fibrinogénu purifikované hadie toxíny, ktorých I sú skôr antikolagulačné ako fibrinolytické Ankrod je proteáza z malajskej vretenice Ezymaticky odštepuje z fibrinogénu jeden fragment, čím vznikne biodegradačný produkt, ktorý nemôže byť polymerizovaný = je neúčinný Batroxobín je proteáza z hada Botrops atrox znižuje plazmatickú hladinu fibrinogénu, plazminogénu a alfa2-antiplazmínu Situácia: Ste všeobecný lekár, pracujete v zdravotníckom zariadení prvého kontaktu. Prichádza pacient: Základné informácie o pacientovi Meno: p. Novák Zamestnanie: záhradník Vek: 45r. Abúzy: fajčí 10-20/deň Pohlavie: muž Alergia: neguje Rodinný stav: ženatý RA: matka zomrela na IM, brat prekonal IM Deti (vek): LA: analgetiká pri bolesti hlavy 1 (17) Predchádzajúce ochorenia a liečba V detstve opakované infekty HCD V 20r. – apendektómia V 38r. – operované varixy, t.č. bez terapie Pred mesiacom – zlomenina pravého predkolenia Pán Novák sa sťažuje, že odkedy mu pred týždňom zložili sadru z pravého predkolenia, postupne mu opuchla pravá noha, bolí ho pri chôdzi a posledné 2 dni sa mu začalo horšie dýchať. Pociťuje pichanie na pravej strane hrudníka, zvýrazňujúce sa v nádychu. Pri fyzikálnom vyšetrení zisťujete tachypnoe, akcentáciu 2. ozvy nad pľúcnicou, oslabené dýchanie vpravo bazálne, asymetrický opuch pravej dolnej končatiny, pozitívny Homansov a Löwenbergov príznak. Laboratórne prítomná hypoxia v arteriálnej krvi. Vypracujte farmakoterapeutický plán. Guideline liečby DVT - 1 Heparín – Bolus: 80 IU/kg – Infúzia: 18 IU/kg takto rýchlejšie terapeutické hodnoty aPTT než pri fixnej schéme - V súčasnosti na prevenciu TECH aj fondaparinux - 1xdenne s.c.1,5 až 2,5 až 3,0 násobok normy aPTT = - Bez potreby aPTT á 6monitoringu hod. a úprava dávky kontrola KO: 3. - 5. deň LMWH – edekvátna náhrada – rovnako účinné, 1 – 2x denne, s.c. – v súčasnosti PRIORITNE používané!!! Guideline liečby DVT - 2 Po dosiahnutí účinnej antikoagulácie heparínom sa začína dlhodobá p.o. warfarnizácia nasadenie warfarínu 1. deň (5mg) ~ INR ukončenie heparínu 5. deň warfarinizácie Cieľ: INR 2,0 až 3,0 Dĺžka warfarinizácie je diskutabilná – minimálne 3 mesiace po prvej epizóde trombózy