Transcript 2._ICHS
Farmakoterapia ischemickej
choroby srdca
Ischemická choroba srdca
Príčiny vzniku
objasnené
ICHS
nie
sú
celkovo
Neexistuje uspokojivá kauzálna liečba,
odstraňujeme len symptómy a liečime
komplikácie
ICHS
Je stav/ochorenie, pri ktorom požiadavky myokardu
presiahnu možnosti jeho zásobovania okysličenou
krvou.
Na vzniku tohto nepomeru sa podieľa široké spektrum
patofyziologických mechanizmov a príčin:
-kardiálne: koronárne, extrakoronárne
-extrakardiálne
Poruchy prekrvenia sa môžu vyvíjať pomaly a
postupne (chronická) alebo môžu vznikať
náhle (akútna) forma až IM.
Zmeny spôsobené ischémiou môžu byť
prechodné alebo trvalé s ireparabilným
poškodením myokardu.
Stavy bývajú prepojené, bez ostrých hraníc a
ICHS treba chápať dynamicky a individuálne.
Angina pectoris
• Angiózna bolesť je prejavom ICHS
• Nie každá ischémia je sprevádzaná bolesťou
– nemá ischémia (prejav len na EKG –
depresia ST segmentu)
Patologicko-anatomický podklad
Koronárna ateroskleróza
Orgánové poškodenia – embólia, vaskulitída
Funkčné poškodenie – spazmy, poruchy
relaxácie arteriol
Rizikové faktory
-
Hyperlipoproteinémia
Hypertenzia
Diabetes mellitus
Fajčenie
Obezita
Rodinná dispozícia
Mužské pohlavie
Vek
OVPLYVNITEĽNÉ
NEOVPLYVNITEĽNÉ
Možné miesta recidivujúcich
bolestí pri angina pectoris
ICHS
Chronické stavy:
Stabilná angina pectoris
(Chronické zlyhávanie srdca)
Akútne koronárne syndrómy (AKS):
Nestabilná angina pectoris
AIM bez elevácie ST segmentu
AIM s eleváciou ST segmentu
Náhla srdcová smrť
AKS bez elevácie ST
(NSTEMI)
(STEMI)
Typy AP
• Stabilná – výskyt ťažkostí za štandartných situácií a ich frekvencia,
intenzita a trvanie sa nemenia, ustupuje po nitrátoch
• Nestabilná – stav, ak sa bez zjavnej príčiny zhoršila už existujúca angína, alebo
stav pri vzniku novej angíny pri relatívne nízkej záťaži, či v pokoji. Táto forma sa často
spája s fisúrou alebo ruptúrou aterosklerotického plaku a následným vznikom
koronárneho trombu.
• Prinzmetalova (variantná, vazospastická) – príčinou je spazmus,
elevácia ST segmentu na EKG
• Kardiálny syndróm X – syndróm, v ktorom sa angína pektoris spája s
objektívnym dôkazom ischémie myokardu , pri neprítomnosti zjavnej koronárnej
aterosklerózy alebo inej organickej choroby epikardiálnych koronárnych artérií. Môže
byť však prítomná choroba malých ciev.
Nefarmakologický prístup
Zmeny životného štýlu (nikotín, alkohol, strava –
zníženie podielu lipidov, pohyb)
Psychosociálne faktory (stres, psychická pohoda)
Primárna prevencia
Aktívne monitorovanie a vyhľadávanie osôb s
rizikovými faktormi s cieľom zabrániť vzniku
aterosklerózy
primárna prevencia – hormonálna substitučná terapia
(postmenopauzálne ženy)
Women´s Health Iitiative Study dokázali, že u žien v
prvom roku užívania HST významne stúpa riziko vzniku
koronárnej príhody
Primárna prevencia - malé dávky
kyseliny acetylsalicylovej
muži – podľa klin.štúdií užívanie aspirínu neznížilo
mortlitu, znížila výskyt IM, zvýšilo sa mozgové
krvácanie (US Physician´s Health Study)
ženy ešte nejasnejšie – prospektívna štúdia 1991
ukázala, že sa znížil výskyt prvého IM, ale neznížila
sa ani celková, ani kardiovaskulárna mortalia
Sekundárna prevencia
Dôslednou farmakologickou intervenciou
ovplyvniť všetky rizikové faktory u osôb s
klinicky manifestovanou ICHS, u osôb po
IM, s cieľom zabrániť alebo aspoň spomaliť
progresii choroby
Antitrombotiká
Antiagreganciá
Antikoagulanciá
Trombolytiká
Antitrombotiká
Antiagreganciá
(inh. trombocyty)
Antikoagulanciá
Trombolytiká
(inh. koagulačné faktory) (rozpustia zrazeninu)
Antiagreganciá – sekundárna prevencia
Antiagregačná terapia znižuje u chorých s
AP riziko komplikácií (IM, náhla smrť
srdca) o 23 %.
Antiagreganciá delené podľa MÚ
1.
Inhibícia tvorby TXA A2 prostaglandínovou cestou – inhibícia
COX-1 (KAS)
2.
Inhibícia tvorby TXA A2 zvýšením hladiny cAMP v tvorbocyte
– inhibícia fosfodiesterázy (dipyridamol)
– stimulácia adenylátcyklázy (prostacyklín)
3.
Inhibícia tvorby fibrinogénových mostíkov medzi trombocytmi
- inhibícia receptora pre ADP v membráne trombocytu
(tienopyridíny (tiklopidín, klopidogrel, prasugrel), tikagrelor)
- inhibícia receptora pre fibrinogén v membráne trombocytu –
glykoproteínu IIb/IIIa (fibány (tirofiban, eptifibatid), abciximab)
Kyselina acetylsalicylová
• Antiaregačný účinok je daný ireverzibilnou blokádou
COX-1 (tromboxán A2 chýba)
• Optimálna dávka je medzi 1 mg/1kg denne (pozor!75-325mg; v SR- 100mg)
• IND.- manifestná ICHS, AP, nemá ischémia
• KI – alergia, vred, krvácanie do GIT
• Interakcie – napr. warfarín, ibuprofen
Antagonisty ADP receptora
• Tienopyridíny: inhibícia aktivácie doštičiek
sprostredkovaná adenozíndifosfátom ireverzibilnou
blokádou receptora pre ADP; podávané vo forme prodrug
tiklopidín - riziko vzniku leukopénie
klopidogrel – dobre tolerované, podľa CAPRIE znižuje
výskyt aterotrombotických komplikácii o 9% viac ako KAS
prasugrel – účinnejšie liečivo ako klopidogrel
• tikagrelor – na rozdiel od tienopyridínov sa nejedná o
prodrug a blokáda receptora je reverzibilná; účinnosť cca
ako prasugrel, možno ↓ riziko krvácania
Dipyridamol
• Samostaný sa nedoporučuje z dôvodu nízkeho
antiagregačného účinku a zhoršeniu ISCH „steal
fenomén“
• Kombinácia dipyridamou s postupným
uvoľňovaním 200 mg a 30 mg KAS (Aggrenox)
sa používa v neurológii ako prevencia pred NCMP
Nitráty MÚ
• Nitráty sa menia pôsobením sulfhydrylových skupín
glutatiónu na nitrosotiol, z ktorého sa v endoteli uvoľňuje
NO (obdoba EDRF)
• V systéme venodilatácia, znižujú krvný návrat a klesajú
metabické nároky na myokard
• Vazodilatácia epikardiálnych vencovitých tepien, otváranie
kolaterál
• Vo vyšších dávkach nastáva vazodilatácia i v arteriálnej
časti s následným poklesom KT, ktorý je kompenzovaný
reflexnou tachykardiou
Tolerancia na nitráty
• Udržiavanie vysokých plazmatických hladín
nitrátov vedie k poklesu ich antianginóznej
účinnosti
• Príčinou je vyčerpanie voľných sulfhydrylových
skupín v cievnej stene
• Tolerancii predchádzame vynechaním jednej
dávky (10-12 hodín bez nitrátov)
Nitráty - EBM
Znižujú intenzitu a aj frekvenciu záchvatov, ale
podľa EBM neovplyvňujú morbiditu a mortalitu
Stabilizovaná ICHS
1. Zlepšujeme prognózu prevenciou vzniku
IM a kardiovaskulárnej smrti
2. Odstraňujeme a zmenšujeme potiaže
chorého
Nitroglycerín
• Rôzne aplikačné formy
• Pri sublinguálnom podaní bolesť ustupuje za 1-5 minút
• Pi perorálnom podaní nastupuje účinok za 20-40 minút a
trvá 2-6 hodín
• Používaný hlavne pri akútnych záchvatoch
• NÚ: bolesti hlavy, začervenanie tváre, palpitácie,
ortostatické poruchy
História nitroglycerínu
• AP bola prvý krát popísaná v druhej polovici 18.st. Wiliamom
Heberdenom a liečená nitroglycerínom v roku 1879.
• Alfred Bernhard Nobel - švédsky chemik, inžinier.
• Svojím závetom založil v súčasnosti najprestížnejšie ocenenie v oblasti
fyziky, chémie, literatúry, fyziológie, medicíny a mierotvorby
(Nobelovu cena).
• Vynašiel v roku 1867 dynamit (pôvodné zloženie 75 % nitroglycerín,
24,5 % infuzóriová hlinka a 0,5 % sóda).
• Keď Nobel trpel kardiologickými problémami, predpísal mu jeho lekár
nitroglycerin. Nobel ho odmietol užívať. V dopise Nobel napísal: Je
iróniou, že mám teraz od lekára predpísaný k jedlu nitroglycerín.
Izosorbiddinitrát, Izosorbidmononitrát
• Pri prevencii anginy pectoris
• KI: akútne zlyhanie krvného obehu, kardiogénny
šok, systolický tlak pod 90 mmHg, užívanie
sildenafilu, tadalafilu, verdenafilu
Blokátory vápnikových kanálov (BVK)
• Rôzne chemické štruktúry, s rôznymi hemodynamickými a
klinickými účinkami
• Podľa chemickej štruktúry delíme na:
- dihydropyridínové (amlodipín, felodipín, lacidipín, nifedipín s
predĺženým uvoľňovaním, isradipín)
- fenylalkylaminové (verapamil)
- benzotiazepínové (diltiazem)
BVK - MÚ
Blokujú vstup vápnika do bunky cez pomalé
kanály L-typ, znižujú jeho intracelulárnu
koncentráciu, čo vedie k relaxácii hladkej
svaloviny v cievnej stene
Verapamil a diltiazem
prevodový systém srdca
majú vplyv
na
Antianginózny účinok BVK
Priama dilatácia koronárnych tepien, môžu
spôsobiť „steal fenomén“
Systémová arteriálna dilatácia s následným
znížením periférnej cievnej rezistencie
Verapamil ˃ diltiazem vplyv na prevodový
systém srdca
Selektivita BVK
Nifedipín (dihydropyridínový BVK)
• Najstarší BVK
• Ak sa dnes podáva, tak len v retardovanej
forme!
• Inak sa vyskytuje rýchla vazodilatácia s
následnou reflexnou aktiváciou sympatiku –
tachykardia
• 2. a 3. generácia DHP sú oveľa výhodnejšie
výhodnejšie dihydropyridínové BVK
• Amlodipín – 1xdenne 5-10 mg, dá sa
kombinovať s BB
• Felodipín - 1xdenne 5-10 mg (Plendil)
• Isradipín – 2xdenne 2,5 mg (Lomir)
• Lacidipín – 4-8 mg denne (Lacipil)
• Nitrendipín – 1xdenne 10-40 mg
Verapamil (non-dihydropyridínový BVK)
• Jediný z fenylalkylamínov v praxi
• Aplikuje sa u pacientov, ktorí nesmú užívať BB
• KI – kombinácia s BB
AV bloky II., III. Stupňa
Znižuje renálne vylučovanie digoxínu
Diltiazem (non-dihydropyridínový BVK)
• Vhodný na monoterapiu
• KI kmbinácia s BB, AV blok
• Retardovaná forma 2xdenne (BLOCALCIN)
Beta blokátory (BB)
• Znižujú spotrebu kyslíka
• Zvyšujú fibrilačný prah
• Antiarytmický efekt
• Ukončenie liečby nesmie byť náhle
kontraindikácie BB
• Predsieňové bradykardie
• Bradykardia pod 50 za min
• ICHS dolných kočatín - zhoršujú klaudikáciu
BB
• Pokúšame sa vybrať kardioselektívne liečivá
• Význam ISA je zatiaľ otázny – neodporúčajú sa
po prekonanom IM
BB
•
•
•
•
•
Metipranol – neselektívny
Pindolol – neselektívny s ISA
Metoprolol – kardioselektívny
Atenolol – kardioselektívny
Carvedilol – hybridný (alfa1 aj beta)
Molsidomín
• Pri jeho podávaní nevzniká tolerancia (k jeho účinku
narozdiel od organických nitrátov nie sú nutné – SH
skupiny)
• Jeho metabolit aktivuje guanylylcyklázu a následne
zvyšuje cGMP (podobne ako organické nitráty) + v
trombocytoch zvyšuje cAMP (antiagregačné účinky)
• Nehodí sa na akútny stav AP
• Účinný v dlhodobej prevencii
Trimetazidín
• Inhibítor 3-KAT – tzv. metabolický modulátor
• Ovplyvňujú metabolizmus kardiomyocytov
• Pri ischémii presunie výrobu ATP od na kyslík
náročnejší b-oxidácie mastných kyselín ku
glykolýze, ktorá je na spotrebu kyslíku šetrnejší
• Nemá žiadne hemodynamické účinky
Ivabradín
• V SA sinusového uzle blokuje prúd If
• Pôsobí predsieňovú bradykardiu
Dyslipidémia
Je porucha metabolizmu plazmatických
bielkovín, Môže mať rôzne manifestácie.
Porucha môže mať genetickú alebo dietetickú
príčinu, či pridružené ochorenie.
Klasifikácia lipidov
cieľové hladiny lipidov na základe KV rizika (2005)
mmol/l
CELKOVÝ CH
5
NON-HDL-CH
4
LDL-CHOLESTEROL
Pacienti s vysokým KV rizikom
Pacienti s veľmi vysokým KV rizikom
3
2,5
1,8
TRIACYLGLYCEROLY
2
HDL-CH
1
Dnes (r. 2011) – nie je rozhodujúci celkový CH, ale hladina LDL!
Hypolipidemiká
• endoteliálnu dysfunkciu koronárne cievy sú
menej náchylné k vazokonstrikcii = endotelprotektívne + majú antitrombogénny účinok
• namiesto termínu „normálne hladiny“ lipidov sa
v súčasnosti používa termín „cieľové hladiny“
lipidov, čo lepšie zohľadňuje vedecké poznatky o tom,
že riziko aterosklerózy kontinuálne rastie od hodnôt
LDL>2,0mmol/l
Hypolipidemiká
1. Pôsobiace predovšetkým na cholesterol
-
statíny – atorvastatín
iónomeniče – viažu 6K v tenkom čreve, znižujú príjem
CH do pečene a zvyšujú katabolizmus LDL
ezetimib – selektívny inhibítor resorbcie CH
2. Pôsobiace na cholesterol a TAG
-
fibráty – fenofibrát
- deriváty kyseliny nikotínovej – znižujú syntézu VLDL
v pečeni a tým aj tvorbu LDL
Statíny
• Inhibujú enzým HMGCoA reduktázu, čím
sa znižuje intracelulárna syntéza nového
cholesterolu a znižuje sa koncentrácia LDL
• pravastatín ≤ lovastatín ≤ flluvastatín ≤
simvastatín ≤ atorvastatín ≤ rosuvastatín
Mechanizmus
účinku zníženia
hladiny lipidov
statínmi
• Inhibujú HMG – CoA –
reduktázu v hepatocytoch
čím nastáva útlm syntézy
cholesterolu a
• následna indukcia tvorby
LDL receptorov, zvyšené
vychytávynie LDL z krvi
•statíny celkovú aj
koronárnu mortalitu
Statíny NÚ
• Myopatia
najväčší problém, kontrola CK
th CERIVASTATÍNOM 16 – 80x častejšie => deregistrácia
vyššie riziko: pri kombinácii statínov s liekmi zvyšujúcimi
koncentráciu statínov, alebo samé pôsobia myotoxicky
Rhabdomyolýza – 5-10 prípadov / milión liečených
• farmaká inhibujíce metabolizmus statínov závislých od
cytochrómu CYP3A4, zvyšujú výskyt toxicity statínov, preto je
dôležité znižovanie dávok pri kombináciach s týmito
farmakami:
- ERYTHROMYCÍN, CYKLOSPORÍN, AZOLY
• Neuropatia
- prejavuje sa senzorickými a senzomotorickými poruchami
- asociácia s DM, stúpajúci výskyt diabetikov, hlavne ťažkostí
v diferenciálnej diagnóze neuropatie
• Syndróm vynechania
-náhlym prerušením terapie statínmi vznikne zhoršenie
základného ochorenia
- dochádza k zvýšeniu patologických hladín lipidov (LDL
cholesterolu, TAG)
- zvýšený výskyt tromboembolických príhod (AP, IM,)
Ezetimib
• inhibuje absorpciu CH v kefkovitom leme
enterocytov inhibíciou prechodu CH cez cievnu stenu
• neinhibuje resorpciu ostatných tukov a v tukoch rozpustných látok,
iba selektívne bráni resorpcii CH cez črevnú mukózu
• časť E je resorbovaná, glukuronidovaná a podstupuje
enterohepatálnú cirkuláciu
• I: kombinácia so statínmi u pac. kde monoth. nemožno dosiahnúť
cieľových hodnôt = princíp duálnej inhibície
Fibráty
Viažu sa ako ligand pre PPAR α = receptor alfa aktivovaný peroxisomovým
proliferátom => aktivita lipoproteínovej lipázy sa lipolýza TAG
a chylomikrónov => katabolizmus
NEŽIADUCE ÚČINKY:
NAUZEA, HNAČKY, NEVOĽNOSŤ
MYOPATIE (ČASTEJŠIE PRI POŠKODENÍ OBLIČIEK)
LDL-CH.
CELKO
VÝ-CH.
TAG
HDL-CH.
FENOFIBRÁT
AJ KYS. MOČOVÚ
CIPROFIBRÁT
FIBRINOGÉN
BEZAFIBRÁT
ZLEPŠUJE TOLERANCIU GLUKÓZY
GEMFIBROZIL
FIBRINOGÉN, NAJÚČINNEJŠÍ Z F.
Kyselina nikotínová - niacín
• Najstaršie hypolipidemikum (od 1950)
• Najúčinnejšie HDL-ch + TAG a LDL
•
MÚ nie je presne známy: inhibuje uvoľňovanie voľných MK z
tukového tkaniva a ich transport do pečene + inhibuje
lipogenézu de novo => intrahepat. degrad.
• NÚ – flash (návaly) – preto málo využívaný, v súčasnosti preto
kombinácia s laropiprantom (neovplyvňuje lipidy, ale flush) =
fixná k.
• Iba v kombinácii so statínmi, keď S samotné nedokážu hladiny
CH + keď S kontraindik.!!!
Prípad I.
50-60 ročný muž alebo 65-75 ročná žena sa
sťažuje na nepríjemný pocit predného hrudníka
najčastejšie v oblasti sterna a substernálne,
často si pomáha pri opise tejto bolesti tlakom
ruky na sternum a zovretím ruky do päste
vyjadruje zvieravosť bolestivého pocitu. Bolesť
má kolísavú intenzitu, narastá a klesá vo svojej
sile a trvá obvykle 1-5 minút. Táto bolesť často
vyžaruje do ľavého ramena, niekedy do oboch
ramien, hlavne na ulnárnu stranu predlaktí a
rúk. Niekedy vzniká v oblasti chrbta, krku,
sánky, zubov ale aj v oblasti epigastria.
Terapia stabilnej AP- zlepšenie
prognózy
• Antiagreganciá (hlavne ASA a klopidogrel)
• Hypolipidemiká (statíny)
• ACE inhibítory
• Betablokátory (u pac.s CHZS a po AIM)
Terapia stabilnej APterapia/prevencia symptómov
•Nitráty (krátko a dlhodobo účinkujúce)
•Betablokátory
•Blokátory kalciových kanálov
•Ostatné (nikorandil - aktivátor draslíkových kanálov, ivabradín inhibítor If prúdu v sinusovom uzle, trimetazidín - ovplyvňuje
metabolizmus kardiomyocytov, molsidomín - priami donor NO)