Cvičenie č. 3 Október 2012

MUDr. Monika Laššánová

TROMBÓZA

= INTRAVITÁLNE ZRÁŽANIE KRVI V CIEVACH ALEBO V SRDCI

Aké sú 3 základné patogénne podklady trombózy?

  Výskyt potvrdenej

tromboembolická choroba

(TECH) -

1 -2

prípady na 1000 obyvateľov na rok Stúpa po 60 roku života

Patogenéza trombózy = (1856 r.) - Virchowov trias

aktivácia KOAGULÁCIE

aktivita antikoagulačného sys. (AT III),  aktivácie koagulačných f. ...

=  aktivita TXA 2 ,  hladín alebo

spomalenie KRVNÉHO TOKU

operáciách, fraktúrach ...

= stáza, cesta lietadlom, pri P strannom srdcovom zlyhaní, u paraplegikov, pri imobilizácii, gravidita, varixy, po

poškodenie CIEVNEJ STENY

– poškodením endotelu sa  produkcia PGI 2 => proagregačná aktivita = pri neo, infúziách, poškodenie pri operáciách...



Artériové tromby = biele

– Trombocytové – Pevne adheruje => obturuje = periférna ischémia – Prevencia = antiagreganciá 

Žilové tromby = červené

– Fibrínové – fibrínový chvost – Neadheruje => putuje = embolizuje – Prevencia a liečba = antikoagulanciá  Čerstvé tromby – Odstraňujeme (trombolyzujeme) = fibrinolytiká

         

Príčiny vzniku TECH

tepnové:

ateroskleróza fajčenie  

žilové:

všeobecná chirurgia ortopedické zákroky hypertenzia diabetes mellitus  LDL  TAG pozitívna rodinná anam.

vada Ľ  HAK ( estrogény) polyglobúlia …         trauma, malignity, sepsa imobilizácia kongestívne  vady nefrotický syndróm obezita varikozity postflebitický syndróm HAK (estrogény) …  gravidita

Pozor rozdiel!

tromboflebitída flebotrombóza

  

TROMBOFLEBITÍDA

primárne steny  dráždením  sekundárne vzniká zápal môže vzniknúť cievnej trombóza – vzniká sivý trombus s množstvom fibroblastov  pevne adheruje k cievnej stene, väzivovo sa organizuje  embolizuje zriedkavo

KO:

lokálny syndróm je hmatná ako tuhý povrazec, koža nad ňou je červená, teplá, výrazná bolestivosť a citlivosť, edém nie je, celkové príznaky buď žiadne alebo len subfebrílie, = zapálená povrchová žila komplikácie: skoré – rozšírenie zápalu na hlboký žilový sys., neskoré – sek. chronická venózna choroba = postflebitický syndróm

Hlboká žilová trombóza = flebotrombóza

+ jej najzávažnejšia komplikácia =

pľúcna embólia

(PE) 

1/3 PE končí úmrtím

 iba 1/3 PE je diagnostikovaná za živa  85% príčin PE je trombóza hlbokých

vén DK

 TECH = 5-10% všetkých úmrtí v USA

FLEBOTROMBÓZA (TECH)

    hlboké žily DK primárne vznikne sekundárne uzáver žily trombom a vzniká malá zápalová reakcia uvoľnený trombus =

embolus

až

Aký je klinický obraz TECH?

KO: často asymptomatický – alebo je klinika chudobná = dg. iba 30-50% – edém – je asymetrický = rozdiel viac ako 2 cm – bolesť – spontánna, palpačná, tlaková – hl. pri zvesení končatiny, kľudové kŕče, pocit pnutia – erytematózna - bledá - cyanotická – príznak prekážky v odtoku krvi z končatiny – utvorené kolaterály – ako kompenzačný mechanizmus, po niekoľkých dňoch uzáveru – celkové prejavy – málo špecifické

Klinický obraz TECH

Noha:

   bolesť edém (  1,5 cm) pozit. palpačné manévre (Homans, Lőwenberg,...)   rozšírené povrchové kolaterály zmeny farby a teploty kože

Komplikácie TECH

1.

2.

3.

EMBOLUS je krvným prúdom zanesený uvoľnený trombus - hl. do pľúcnice 

pľúcna embólia

Opakovaná embolizácia (sukcesívna) =>chronická pľúcna hypertenzia =>

cor pulmonale chronicum Chronická venózna insuficiencia

– posttrombotický sy.

KO embólie:

-náhle dyspnoe, úzkosť, horror mortis -tachypnoe, tachykardia, akcentovaná II. ozva nad pľúcnicou, synkopa -pleurálna bolesť, kašeľ, hemoptýza, subfebrílie

Cor pulmonale chronicum

Diagnostika DVT

+ - Kontrastná venografia - Impedančná pletysmogr.

Cieľ liečby TECH



akútny stav



zabrániť vzniku PE



zachrániť pacientovi život



inicializovať a urýchliť trombembolickú rezolúciu



urýchliť ústup symptómov



prevencia rekurencie



znížiť mortalitu

Prevencia TECH

nefarmakologická

 Elevácia nohy (15 20º)     Skorá mobilizácia po chirurg. zákroku Pravidelné cvičenie nohami na posteli Elastické, špeciálne pančuchy Chôdza

farmakologická

 Nízke dávky

heparínu

(5000 IU) alebo

LMWH

(pred operáciou, počas postoperačného obdobia u rizikových pacientov)

Situácia: Ste všeobecný lekár, pracujete v zdravotníckom zariadení prvého kontaktu.

Prichádza pacient: Základné informácie o pacientovi

Meno:

p. Novák

Vek:

45r.

Pohlavie:

muž

Zamestnanie:

záhradník

Abúzy:

fajčí 10-20/deň

Alergia:

neguje

Rodinný stav:

ženatý

Deti (vek):

1 (17)

RA:

matka zomrela na IM, brat prekonal IM

LA:

analgetiká pri bolesti hlavy Predchádzajúce ochorenia a liečba V detstve opakované infekty HCD V 20r. – apendektómia V 38r. – operované varixy, t.č. bez terapie Pred mesiacom – zlomenina pravého predkolenia

    Pán Novák sa sťažuje, že odkedy mu pred týždňom zložili sadru z pravého predkolenia, postupne mu opuchla pravá noha, bolí ho pri chôdzi a posledné 2 dni sa mu začalo horšie dýchať. Pociťuje pichanie na pravej strane hrudníka, zvýrazňujúce sa v nádychu.

Pri fyzikálnom vyšetrení zisťujete tachypnoe, akcentáciu 2. ozvy nad pľúcnicou, oslabené dýchanie vpravo bazálne, asymetrický opuch pravej dolnej končatiny, pozitívny Homansov a Löwenbergov príznak.

Laboratórne prítomná hypoxia v arteriálnej krvi.

Vypracujte farmakoterapeutický plán.

Antitrombotiká



antiagreganciá (antitrombocytárne látky) = zábrana TVORBY trombu



antikoagulanciá

a NÁRASTU trombu = zábrana tvorby



trombolytiká

(fibrinolytiká) = ROZPUSTENIE už vytvoreného trombu

antiagreganciá antikoagulanciá trombolytiká

Antikoagulanciá

 LÁTKY UMELO NAVODZUJÚCE

„PORUCHY“ KRVNÉHO ZRÁŽANIA

 CIEĽ: BRÁNIŤ VZNIKU TROMBÓZY, ALEBO ZASTAVIŤ PROGRESIU TROMBU UŽ VZNIKNUTÉHO

Koagulačná kaskáda

ANTIKOAGULANCIÁ

PRIAME



Nepriame inhibítory trombínu a faktora Xa

– – –

Heparín

(IIa : Xa) LMWH (IIa :  Xa) 

enoxa-, fraxi-, dalte-, revi Fondaparinux

(  Xa) 

Priame inhibítory trombínu

– – Hirudín, bivalirudín, desirudín

Dabigatran

– p.o. = gatrany

NEPRIAME



Warfarín

   Etylbiskumacetát Fenprokumon Dikumarol 

Priame inhibítory faktora Xa

 

Rivaroxaban

Apixaban – p.o.

– p.o. = xabany

Nepříme antikoag.

f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Fondaparín Idraparín Dabigatran Hirudin, Desirudin

příme inhibitory trombinu

HEPARÍN

     

NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU

LÁTKA TELU VLASTNÁ (MASTOCYTY), POUŽÍVA SA OD R. 1916 MR = 3 - 30 000 D (15 000 D) vyrába sa z črevnej mukózy ošípaných alebo hovädzích pľúc => označenie v

IU

heterogénny aniónový mukopolysacharid najsilnejšia organická kyselina v organizme AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU

A N T I T R O M B Í N U III.

MÚ heparínu

+ 1000x 

H inaktivuje už aktivované zrážacie faktory IIA , IXA, XA, XIA

Účinky heparínu

     Anti – IIa = inaktivácia trombínu (krvácavé prejavy) Anti – Xa = inhibícia tvorby trombínu inhibícia funkcie tr.  adhezivitu a agregáciu stimulácia fibrinolýzy uvoľňovanie lipoproteínovej lipázy  lipemickej plazmy vyčírenie

anti – IIa : anti – Xa 1 : 1

Výhody heparínu

   pôsobí veľmi rýchlo až okamžite, ale s krátkym trvaním má mohutný účinok je bezpečný z toho hľadiska, že má

účinné antidotum,

1 ml

protamínu

vyviaže 100 IU H

Nevýhody heparínu

      iba injekčne (i.v., s.c.), i.m. – nie, nepravidelná absorpcia a hematómy T 1/2 je variabilný, predlžuje sa so 

3xdenne s.c.

dávkou, nepredvídateľný antikoagulačný účinok – široká variabilita (pre rôznu väzbu na bielkoviny a nepravidelnú BD pri s.c.) možnosť reaktivácie ochorenia po vysadení (rebound efektu) kontrola:

APTT

(odráža účinok na trombín) – predĺženie na 1,5-2,5 x normy

aPTT = 1,5-2,5 x normy

Indikácie heparínu

       Th. hlbokej venóznej trombózy a embólie do pľúc Profylaxia venóznej trombózy Prevencia koronár. trombózy (AP, IM) AIM bez TL Fibrilácia predsiení Uzáver periférnych tepien Hemodialýza, DIC

NÚ heparínu

    

Krvácanie

H. indukovaná (HIT) – ľahšia, včasná f.; ťažšia f. po 5 a  dňoch 

trombocytopénia

vznik trombózy

Alergické

prejavy Reverzibilná

alopécia Osteoporóza

pri dlhom užívaní

NÍZKOMOLEKULOVÉ HEPARÍNY

(LMWH)



NEPRIAME INHIBÍTORY TROMBÍNU

 malé molekuly, MR  5 000 D  INHIBUJÚ VIAC ANTI-XA  VYRÁBAJÚ SA CHEMICKOU ALEBO ENZYMATICKOU DEPOLARIZÁCIOU H  AKTIVITA JE PODMIENENÁ PRÍTOMNOSŤOU

A N T I T R O M B Í N U III

MÚ LMWH

anti – IIa : anti – Xa 1 : 2 - 4

Indikácie LMWH

Výhody LMWH vs. heparín

Heparín aj LMWH - môžu sa používať počas gravidity a laktácie

Heparín a LMWH

bemiparin Zibor 3 600 3,9

Nepříme antikoag.

f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Fondaparín Idraparín Dabigatran Hirudin, Desirudin

příme inhibitory trombinu

FONDAPARINUX



NEPRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU

 SYNTETICKÝ PENTASACHARID ŠPECIFICKY INHIBUJÚCI FAKTOR XA  MR = 1 700 D  aktivita je podmienená prítomnosťou

A N T I T R O M B Í N U III

 300X  schopnosť inaktivovať f. XA

MÚ fondaparinuxu

Výhody fondaparinuxu

      nemá dlhý reťazec potrebný k väzbe na f. IIA  neinhibuje trombín   krvácavých komplikácií aj než LMWH podáva sa

s.c.

dlhá doba účinku vysoko predvídateľný efekt neovplyvňuje agregáciu tr.  nespôsobuje trombocytopéniu nevýhoda = cena

Nepříme antikoag.

f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Fondaparín Idraparín Dabigatran Hirudin, Desirudin

příme inhibitory trombinu

HIRUDIN, BIVALIRUDIN



PRIAMY INHIBÍTOR TROMBÍNU

  špecificky

IREVERZIBILNE INAKTIVUJE TROMBÍN

BEZ potreby prítomnosti AT III.  je prirodzený inhibítor zrážania krvi získavaný z pijavíc (hirudo medicinalis)  vyrába sa DNA REKOMBINANTNOU technikou

MÚ

HIRUDÍN

A ireverzibilne KOMPLEX SA NAVIAŽE NA TROMBÍN VYTVORÍ INAKTÍVNY -

BIVALIRUDÍN

syntetický fragment hirudínu

reverzibilná

inhibícia trombínu - iba spolu s KAS / klopidogrelom u pacientov s AKS a po PCI pôsobí cca 25 min.

Výhody hirudínu

       neviažu sa na plazmatické bielkoviny predvídateľný antikoagulačný účinok  indikovaný u pacientov s trombocytopéniou po heparíne s potrebou th. inaktivuje voľný, ale aj trombín naviazaný na fibrín v trombe   antikoagulačná účinnosť inhibuje tvorbu fibrínu inhibuje aktiváciu trombocytov = antiagregačný účinok zabraňuje aktivácii f. V, VIII, XI a XIII peg-hirudín – 1x denne, s.c.

DABIGATRAN (g a t r a n y)

        Silný, kompetitívny, priamy , reverzibilný inhibítor trombínu Inhibuje:

Ximelagatran

hepatotoxicita – – –

Voľný trombín Trombín viazaný na fibrín Agregáciu tr. navodenú trombínom Silný, predvídateľný anitkoag. účinok !!! p.o.

, rýchly nástup + dlhé pôsobenie Málo interakcií s liekmi aj potravou Netreba pravidelné kontroly zrážania I: primárna prevencia tromboembolickej ch.

!!! Nedostupnosť antidóta, vysoká cena !!!

Nepříme antikoag.

f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Fondaparín Idraparín Dabigatran Hirudin, Desirudin

příme inhibitory trombinu

RIVAROXABAN, APIXABAN (x a b a n y)

      Priame inhibítory f. Xa Selektívny, kompetitívny, potentný Inhibuje f. Xa – voľný, - viazaný s protromínom, - aj vo fibrínovej sieti (5x  ) Antikoag.úč je priamo úmerný ich hladine v plazme a trvá iba po túto dobu!!

!!! p.o.

, rýchly nástup úč.

Nekomplikovaný metabolizmus =>  liekových interakcií

Nepříme antikoag.

f. II., VII., IX., X Rivaroxaban Apixaban Fondaparín Idraparín Dabigatran Hirudin, Desirudin

příme inhibitory trombinu

KUMARÍNY



N E P R I A M E p.o.

ANTIKOAGULANCIÁ =

ANTAGONISTY VITAMÍNU K

 faktorov  

II., VII., IX., X.

NEPÔSOBIA ANTIKOAGULAČNE IN VITRO objavené náhodne – dobytok zjedol skvasenú ďatelinu – látky v nej obsiahnuté spôsobili nedostatok protrombínu – zvieratá krvácali  Iné využitie – otrava pre hlodavce

MÚ warfarínu

   inhibíciou epoxidreduktázy aktívna forma vitamínu K  nevzniká  -karboxyláza a nedochádza ku karboxylácii  -glutamínových zvyškov

faktorov II., VII., IX., X.

+ inhibícia karboxylácie

proteínu C a S

 neaktivuje sa kumaríny antagonizujú pečeňovú syntézu f. II, VII, IX a X => vznikajú neúplné, nefunkčné molekuly, ktoré sú koagulačne neúčinné

Farmakokinetika warfarínu

 100% BD, 99% väzba na plazmatické bielkoviny  malý distribučný priestor + dlhý polčas v plazme => veľa interakcií  NÁSTUP ÚČINKU S LATENCIOU 12-24 HODÍN,

MAXIMUM ÚČINKU ZA 2-3 d.

 PO VYSADENÍ úč.

PRETRVÁVA 4-5 d.

 výhodnejšie parametre než pôvodný ČSSR etylbiskumacetát

NEVÝHODY warfarínu

    nástup i odoznievanie účinku po vysadení s

latenciou (2-3dni)



nie

terapia a k ú t n y ch stavov => na profylaxiu kontrola terapie a dávkovania pomocou

INR

(

2,0-4,5

– podľa indikácie) Kontroly INR v stabilizovanom stave

á 3-4 týždne

INR

  International normalised ratio Quickov čas pacienta INR = Quickov čas štandardy  Profylaxia trombózy INR = 2,0 – 2,5  Terapia trombózy INR = 2,0 – 3,0  U pac. s antifosfolipidovým sy. INR = 3,0 – 4,5

NEVÝHODY warfarínu = INTERAKCIE

Množstvo vit. K vo vybraných potravinách

(v μg/100 g)

brokolica celer Kapusta kôpor kaleráb pažitka petržlen

270 300 817 400 300 380 700

špenát kys. kapusta oliv. olej sój. olej slneč. olej zelený čaj kur. mäso

500 1540 400 542 10 712 300

 

INDIKÁCIE

najčastejšie dlhodobo –> po úvodnej heparinizácii (aj s TL) prevencia a th. venóznych a arteriálnych tromboembolizmov (po IM, FP, KMP, umelé chlopne, embólia do a.pulmonalis,...)   

KI

stavy s hroziacim krvácaním gravidita – teratogén !

nespolupracujúci p.

Výhoda:

1x denne per os => aj doma

Selfmonitoring INR

NÚ kumarínov

    

Krvácanie Teratogén

Krvácané prejavy u novorodenca dojčeného matkou užívajúcou warfarín Dyspepsia

Nekróza kože

Kumarínová nekróza kože

ano

Schéma fibrinolýzy

Skratky

: tPA – tkanivový aktivátor plazminogénu; PAI aktivátora plazminogénu; PLG plazminogén; AP – inhibítor antiplazmín; FDPs – fibrín(ogén) degradačné produkty.

FIBRINOLYTIKÁ = trombolytiká

      urýchľujú fibrínu rozpustenie trombov degradáciou rozkladajú fibrín na FDP  stanovovať majú prísne indikácie a kontraindikácie, lebo je tu 4x  riziko krvácania liečbu treba vždy kombinovať s antikoagulačnou a/alebo antiagregačnou th.

kontrola:

trombínový čas

– 2-3x predĺžený indikácie: IM, masívna PE, hlboká ŽT



1.generace:

 – Streptokináza – Urokináza – Anistrepláza: anisoylated plasminogen streptokinase activator complex (APSAC)

2. generace:

– Altepláza (tPA, tkan. aktivátor plazminogénu) 

3. generace:

– Retepláza (rPA, rekombinant. aktivátor plazm.) – Lanotepláza (nPA) –

Tenektepláza

(TNK) (Metalyse) – Desmotepláza

Rozdelenie podľa špecificity k fibrínu

Fibrín nešpecifické Fibrín špecifické neselektívne selektívne

   Streptokináza Antistreptáza Urokináza     Altepláza Retepláza Lanotepláza

Tenektepláza

Aktivácia plazmínu je systémová , sú degradované aj iné proteíny => NÚ Aktivujú plazmín na povrchu fibrínu a menej v cirkulácii => menšie riziko systémového krvácania

Neexistuje



Indikácie

    

AIM masívna pľúcna embólia akútny uzáver artérie rozsiahla hlboká žilová trombóza akútna trombotická NCMP

  U chorých s ischemickou NCMP je treba použiť trombolýzu do 3 hodín po vzniku príhody U pľúcnej embólie je časové okno oveľa dlhšie – aj niekoľko dní po vzniku, je však väčšie riziko krvácania do pľ. parenchýmu

Nežiaduce účinky

 časté - krvácavé komplikácie  vrátane krvácania do CNS (asi 3-4 príhody /1000 liečených)  febrilné reakcie  hypotenzia  alergická až anafylaktická reakcia po streptokináze alebo anistrepláze

Absolútne kontraindikácie

 NCMP v posledných 6 mes., krvácanie do mozgu v anamnéze  väčšia trauma alebo operácia v posledných 3 týždňoch  krvácanie do zažívacieho traktu  disekujúca aneuryzma aorty  známa krvácavá porucha

I.g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-NESELEKTÍVNE

   

STREPTOKINÁZA

NEPRIAMY aktivátor fibrinolytického systému najstaršie fibrinolytikum /1933 v kombinácii s KAS bola terapia výrazne účinnejšia

MÚ streptokinázy

1:1

NEVÝHODY STK

   aktivuje aj cirkulujúci plazminogén neenzýmový proteín z filtrátu kultúry  hemolytického streptokoka 

je antigénna

pred podaním i.v. hydrokortizón jej účinok môže znížiť streptokoková infekcia alebo predchádzajúca trombolýza STK   

nepodávame opakovane

vzniknúť  alergická reakcia – jednak môže jednak  nemusí byť účinná , zreaguje s už vytvorenými cirkulujúcimi protilátkami nepodávame od 5. dňa do 12. mesiaca po predchádzajúcej aplikácii

II. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE

      

ALTEPLÁZA

PRIAMY aktivátor fibrinolytického systému vysoká selektivita pre plazminogén na povrchu trombu (na povrchu trombu aktivuje plazminogén 100x silnejšie než v cirkulácii) prirodzená proteáza z cievneho endotelu vyrába sa rekombinantnou technológiou krátky T 1/2 => v kontinuálnej infúzii nie je antigénna => Ø alergií, možnosť opakovaného podania

III. g.: TROMBOLYTIKÁ FIBRÍN-SELEKTÍVNE

=>

lepšia farmakokinetika  fibrinolytický účinok  menšia rezistencia voči prirodzeným inhibítorom  fibrínová špecificita pri zlepšenej bezpečnosti

      

TENEKTEPLÁZA

3-násobný proteínový mutant tPA => cielené vyvynutá modifikáciami molekuly alteplázy Vysoko fibrín špecifická => málo NÚ Ešte dlhší T 1/2 než retepláza +  fibrín. Selektivita Vysoko rezistentná proti prirodzenému inhibítoru aktivátora plazminogénu (PAI-1) Ako jednorazový i.v. bolus behom 5-10 sek.

Th IM ideálne do 6 h. od začatia symptómov Cena 1 dávky cca 1000€

Acute ST E levation M yocardial I nfarction ( STEMI ) Úspešnosť rekanalizácie obturovanej cievy

(A)

a mortalita do 30 dní

(B)

v sú časných klinických štúdiách trombolytickej terapie akútneho infarktu myokardu

Zaujímavosť

DEFEBRINANCIA

fibrinogénu = látky priamo zvyšujú degradáciu  purifikované hadie toxíny , ktorých I sú skôr antikolagulačné ako fybrinolytické 

Ankrot

je proteáza z malajskej zmije Ezymaticky odštepuje z fibrinogénu jeden fragment, čím vznikne biodegradačný produkt, ktorý nemôže byť polymerizovaný = je neúčinný 

Batroxobín

Botrops atrox je proteáza z hada znižuje plazmatickú hladinu fibrinogénu, plazminogénu a alfa2-antiplazmínu

Guideline liečby DVT - 1

 

Heparín

– Bolus: 80 IU/kg – Infúzia: 18 IU/kg  takto rýchlejšie terapeutické hodnoty aPTT než pri fixnej schéme

fondaparinux



aPTT = 1,5 až 2,5 až 3,0 násobok normy

aPTT á 6 hod. a úprava dávky  kontrola KO: 3. 5. deň

LMWH

– edekvátna náhrada – rovnako účinné, 1 – 2x denne, s.c.

– v súčasnosti

PRIORITNE používané!!!

Guideline liečby DVT - 2

Po dosiahnutí účinnej antikoagulácie heparínom sa začína dlhodobá p.o.

warfarnizácia

nasadenie warfarínu 1. deň (5mg) ~ INR ukončenie heparínu 5. deň warfarinizácie  

Cieľ: INR 2,0 až 3,0

Dĺžka warfarinizácie je diskutabilná – minimálne 3 mesiace po prvej epizóde trombózy