Transcript 原发性肝癌术后复发的治疗对策

肝癌术后复发的预测和预防
沈
锋 吴孟超
上海东方肝胆外科医院
肝癌肝切除术的现状
 肝切除术仍是目前肝癌的主要治疗方法
 远期生存率不高，根治性切除术后的5年内复
发率>70%，是首要死亡原因
 复发的预测缺少精确方法,导致早期诊断困难
 术后抗复发治疗尚无成熟或标准方案
概 要
 复发的预测（prediction）
 复发的预防（prevention）
 个体化治疗（personalized therapy）
复发的预测：主要方法
 单个或多个临床病理因素
 多个临床分期系统
 多种分子靶标
Microvascular invasion (MVI):
A prognostic predictor
Flow diagram of patients
 Design：
prospective
 Patients： 131 cases
1990.01-2007.03
 Vascular invasion：
largest vessel invaded
(5 mm, 5–10 mm, 10 mm)
number of vessel invaded
(1, 2–5, 5)
farthest invasion distance
(＜1 cm, ≥ 1 cm)
Recurrence
Overall survival
Prognosis was significantly different based on the extend of
MVI. MVI can be used as a predictor of recurrence and
survival in HCC patients underwent hepatic resection
常见的肝癌分期系统
肿瘤数量
/大小
侵袭血管
组织学
分级
TNM



Okuda


JISS


CLIP



BCLC




CUPI




分期系统

肝脏功能*
肿瘤转移
肿瘤症状
治疗建议



TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP =
意大利肝癌评分系统 Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文
大学预后指数 Chinese University Prognostic Index
BCLC分期系统及治疗策略
HCC
极早期 (0)
早期(A)
中期(B)
晚期(C)
终末期(D)
PS 0, CPA
PS 0, CPA-B
PS 0, CPA-B
PS 1-2, CPA-B
PS >2, CPC
单发结节,<2cm
≤3 个结节, ≤3cm
单发结节
门脉压力/胆红素
多个肿瘤
多结节, ≤3cm
上升
门脉转移,N1,M1
？很多问题BCLC系统难以回答
伴随疾病
正常
切除术
无
肝移植
治愈性治疗（30％）
5年生存率40%-70%
有
RF/PEI
TACE
新药：索拉非尼
随机对照试验（50%）
中位生存时间11-20月
对症(20%)
生存期<3月
依据分子标签预测术后复发
 已报道的分子标签较多，但缺少确实
可用于临床预测的分子
 针对早期肝癌术后疗效预测的分子较少
 尚未对所报道的分子进行合理的优化、
组合
复发预测的主要困难：
 早期肝癌的预测困难：无特征
 肝外远处转移预测困难：无对象
 侵袭性强的肿瘤预测困难：无规律
早期肝癌术后预测是难以回答的问题--
ASPH（天门冬氨酰-β-羟化酶)高表达的早期肝癌易复发
非癌肝
癌组织
复发
生存
BCLC 0/A stage
TT/NTT=12.35
(IF:11.3)
检测癌组织中AAH的表达水平,可了解
复发危险度,简便实用价廉。
近期研究表明血清中ASPH也有意义。
机制：酶的活性？
Hydroxylase activity of ASPH is responsible
for aggressive metastasis
Lung metastasis induced by injecting cells through tail-vein
Without cell injection
Multiple nodules
Single tumor nodule
Invasive properties
对远处转移：建立肝癌远处转移评分预测
模型，针对性地发现高危病人,早防早诊
肝癌经血路播散，术后远处转移常见凶险， 缺少预测方法
肝癌病灶
公式：26 × MVI (presence = 1; absence = 0)
+ 25 ×capsule (incomplete = 1; complete =
0) + diameter (cm)
（＞43分为高危）
肺转移灶
肾上腺转移灶
预测准确性(AUC:0.81)
Cell Research，2012,22:259; IF: 9.4
Oncologist，2012,17:963; IF: 3.9
NT
NM
M
PVTT
机制研究表明：HCC中CD133+,
CD44+干细胞样癌细胞的存在及
比例与HCC远处转移密切相关
对恶性程度更高的肝内胆管癌：
用列线图法预测术后复发和生存，提出根治切除的
合理范围，淋巴结清扫的指证，以延缓复发。
被J Clin Oncol (IF: 18.4) 接收
瘤结节
列线图
肝切除和淋巴结清扫
接
收
函
胆肠吻合
预测患者预后的准确性
瘤结节和淋巴结
瘤结节和淋巴结
ICC的miRNA差异表达谱分析
（2009，EHBH）J Hepatology 2009; 50: 358-69
胆管组织的激光微切割
组织来源：
ICC
27例
正常胆道组织 10例
正常肝组织
8例
ICC和正常胆道组织中
miRNA的差异表达分析
ICC癌细胞中，mir-204或mir-320调低可致Bcl-2或Mcl-1表达水平升高,
而Bcl-2和Mcl-1均可抑制癌细胞的凋亡，从而参与胆管癌的发生, 进展？
复发预测的重要性：
 可能早期发现复发
 可以溯源解释侵袭的机制
 靶点的发现：prognostic marker可能是
therapeutic marker
 节约医疗成本
复发预防的重要问题：
-国际上尚无成熟或标准方案





肝癌肝切除的根治性?
根治性与手术安全性的矛盾?
门静脉癌栓的处理?
术后化疗和免疫治疗的价值?
抗病毒治疗的价值和适应证?
血管双栓塞缩小肝癌后再手术减少复发
进行序贯IAT+PVE处理的患者，其
肝切除术后的预后优于仅行IAT或者
PVE的患者，中位生存时间达59.0月
HPB 2012, 14: 523
“临床显著性门脉高压症（CSPH）分级”
平衡肝切除量和术后肝功能代偿
当术前NLR>2.8，或者
CSPH程度严重时，患者
肝切除术后易发生肝功
能衰竭
肝纤维化级别越高，
门静脉压力越高
CSPH越重，门静脉压力越高
Br J Surg ，2012, 99: 1707
肝癌侵犯导致门静脉癌栓，难治且最容易导致复发转移--
激光消融治疗清除门静脉癌栓（专利号：L02137422.8）
癌栓
消融前
消融后1年
癌栓的消除率达到85%

由癌栓引起的转移减少60%
已在国内多个肝癌中心推广
J Cancer Res Clin Oncol, 2009;135:783
肝癌术后一般不做化疗，哪种化疗对抗复发有效？肝脏损害--
小剂量卡培他滨化疗（RCT）可以有效预防复发,
联合肝癌特异性T细胞（RCT）形成免化综合治疗
生存率提高10%
复发率降低13%
IFN-γ
TNF-α
共他引72次
J Immunol, Ann Surg Oncol，中华外科杂志
肝癌术后抗病毒治疗
术前病毒滴度高（>104 copies/mL)是影响
总体生存率和无瘤生存率的独立危险因素。滴
度高的患者的预后差于滴度不高的患者。
通过对631例病人的前瞻性研究 ，提出抗病毒治疗在肝癌术后治疗中
的必要性。
Eur J Surg Oncol,2012;38:683
谢 谢！
术后复发依然是肝癌外科面临的重要问题，
改善复发转移预测，合理应用综合治疗方
法，避免过度治疗，进行更深入的基础研
究，有助于延缓肝癌术后复发，提高疗效。