Transcript Interferon-γ

INTERFERON
1조
200603765
200603769
200603774
200603794
200603797
김순용
문성은
손웅경
장수정
정옥정
CONTENTS
• Interferon의 역사
• Interferon 개요
• Cytokine
• Interferon 종류
Interferon signaling pathway
• Interferon typeⅠ, Ⅱ 차이점 및 기능
• Interferon-α, β 의 항바이러스 작용
• Interferon- γ 의 Immunoregulatory action
• Interferon-α, β 및 γ
응용 / 응용의약품
Interferon
어떻게 발견되었나
• 1957년 영국 세균학자 A.Issacs
& 스위스 미생물학자 J.Lindenmann
• 인플루엔자 바이러스 감염시 발생하는 간섭현상이
인터페론에 의함을 밝힘
• [열처리한 virus를 달걀 내막 세포에 처리한 후 배양한 액] : virus 분열 억제
• 바이러스 감염에 대한 비특이적 방어기전 중 가장 중요한 것
• 간섭현상 (interference) : 두 종류의 바이러스가 동일한 숙주세포에 동시
에 감염되었을 때 한 가지 바이러스가 다른 바이러스의 복제증식을 완전하게
억제하거나 또는 심각하게 저해하는 현상
• Cytokine
의 일종
& from “interfere”
Cytokine
•
cyto (세포) + kinesis (움직임)
•
면역 세포 집단에서 만들어져
세포 간 매개체 또는 신호물질로 작용하는 용해성 단백질, 당단백질
◆ 단핵구 식세포에서 분비시 ➜ Monokine
◆ T세포에서 분비시 ➜ Lymphokine
◆ 백혈구에서 분비되어 다른 백혈구에 작용시 ➜ Interleukin
• 비특이적 자극
(바이러스, 세균, 암, 염증, T세포와 antigen interaction) 으로 induction
• Autocrine, Paracrine , Endocrine
• Target cell receptor에 binding하는 ligand로 작용시 기능발휘
•
Nonspecific/specific 면역반응 조절에 필요
(세포의 성장,분화 촉진 또는 세포분열 억제, apoptosis 유발 )
Types of Interferon
•
결합하는 receptor type에 따라
- Interferon type I : (사람)
IFN-α, IFN-β
항바이러스, 항종양
IFN-α receptor (
- Interferon type II:
IFN-γ
면역항진효과
IFNGR
IFNAR
)
and IFN-ω
Interferon
type Ⅰ(IFNα/β) & typeⅡ(IFNγ)
IFN α
IFN β
IFN γ
과거 표기법
Leukocyte IFN
Fibroblast IFN
Immune IFN
Main producer
B 림프구, macrophage
Fibroblast, 상피세포
T 림프구,
NK Cell
Inducer
(유도물질)
Virus, double-stranded
RNA, microbial proteins,
유기 고분자
Virus, double-stranded RNA,
microbial proteins, 유기 고분자
Virus, mytogen,
phorbol ester,
Ca ionophore
Gene의 숫자
20 이상
1
1
Species
Specificity
비교적 specific
종 특이성이 높다
종특이성
있음
Amino acid 수
143
145
143
분자량 (kDa)
17.5-23
18-23
17
산 안정성
stable
stable
Labile
Glocosylated
Not glycosylated
glycoslyated
glycosylated
Antiviral state의 유도
빠름
빠름
느림
Interferon signaling pathway
JAK/STAT signaling pathway
Biological Activities of Interferon
• Inhibition of viral replication
(paracrine ; IFN from infected cell
protects uninfected cells )
• Immunoregulatory activity
• class I MHC expression ↑
(killing by CTLs ↑)
• TH1으로의 분화 촉진
•
Macrophage, NK cell cytolytic activity
• antiviral, antitumor activity는 미약
• Enhances activities of [IFNα & β]
↑
antiviral effect
of
Interferon-
α,β
• Double-stranded RNA
: Interferon-α,β 의
강력한 inducer
• Infected cell로부터 분비
• 감염/비감염 cell에서
interferon receptor에
binding
• Signal transduction
(JAK/STAT)
• Viral replication
억제하는 protein합성
유도
• Nonspecific for virus
• Species specific
(종특이성)
antiviral effect
of
Interferon-
α,β
• OligoAdenylate synthetase
induction & activation
• ATP를
2’-5’ 연결 polyadenylate로
polymerization (2-5 A)
• Endonuclease (RN ase L)
activation
•
Viral
RNA degradation
antiviral effect
of
Interferon-
α,β
• Double-stranded RNA
: Interferon-α,β 의
강력한 inducer
• Infected cell로부터 분비
• 감염/비감염 cell에서
interferon receptor에
binding
• Signal transduction
(JAK/STAT)
• Viral replication
억제하는 protein합성
유도
• Nonspecific for virus
• Species specific
(종특이성)
antiviral effect
of
Interferon-
α,β
• PKR kinase
activated by
double-stranded RNA
(from viral replication)
• eIF2α
phosphorylation
(protein initiation factor)
• GEF trapped
(guanine nucleotide exchange factor)
• Host cell에서의 translation 방해
viral replication 억제
Biological Activities of Interferon
• Inhibition of viral replication
(paracrine ; IFN from infected cell
protects uninfected cells )
• Immunoregulatory activity
• class I MHC expression ↑
(killing by CTLs ↑)
• TH1으로의 분화 촉진
•
Macrophage, NK cell cytolytic activity
• antiviral, antitumor activity는 미약
• Enhances activities of [IFNα & β]
↑
Immunoregulatory activity of Interferon-γ
•
•
•
•
•
•
•
Macrophage activating factor (MAF)
& NK cell의 cytolytic activity ↑
MHC molecule expression ↑
Naïve helper T cell의, TH1으로의 분화 촉진
Cytotoxic T Lymphocyte의 antitumor activity ↑
Regulation of B cell differentiation
Macrophage : major target cell activated by IFN-γ
▶Macrophage 산화효소,
NOS (Nitric Oxide Synthase) 의 transcription activation
→ROI (Reactive Oxygen Intermediate),
RNI (Reactive Nitrogen Intermediate) 합성 자극
Activate NK Cells to kill Virus-infected cells
Immunoregulatory activity of Interferon-γ
•
•
•
•
•
Macrophage activating factor (MAF)
& NK cell의 cytolytic activity ↑
MHC molecule expression ↑
Naïve helper T cell의, TH1으로의 분화 촉진
Cytotoxic T Lymphocyte의 antitumor activity ↑
Regulation of B cell differentiation
• APC 표면의 class I & II MHC molecule expression 자극
• TAP, proteasome 구성 protein expression 자극
• Costimulatory molecule (예. B7-2/CD80) induction
⇨
Increased
Antigen Presentation
Immunoregulatory activity of Interferon-γ
•
•
•
•
•
Macrophage activating factor (MAF)
& NK cell의 cytolytic activity ↑
MHC molecule expression ↑
Naïve helper T cell의, TH1으로의 분화 촉진
Cytotoxic T Lymphocyte의 antitumor activity ↑
Regulation of B cell differentiation
•
Th1 : responsible for cellular immunity
Th2 : stimulate humoral immunity
•
IFN-γ
◈ IL-12 receptor chain expression 증가
◈ TH1으로의 differentiation 촉진하는 transcription factor 생산 자극
⇨
Th1분화 촉진, inhibit Th2 proliferation
Immunoregulatory activity of Interferon-γ
•
•
•
•
•
Macrophage activating factor (MAF)
& NK cell의 cytolytic activity ↑
MHC molecule expression ↑
Naïve helper T cell의, TH1으로의 분화 촉진
Cytotoxic T Lymphocyte의
antitumor activity ↑
Regulation of B cell differentiation
• CD8+ T lymphocyte에 대해서도 stimulatory effect
Immunoregulatory activity of Interferon-γ
•
•
•
•
•
Macrophage activating factor (MAF)
& NK cell의 cytolytic activity ↑
MHC molecule expression ↑
Naïve helper T cell의, TH1으로의 분화 촉진
Cytotoxic T Lymphocyte의 antitumor activity ↑
Regulation of B cell differentiation
• B cell에 작용하여
▷ IgG2a로의 isotype switching stimulation
▷ IgE (IL-4-dependent isotype)으로의 switching inhibition
• Stimulate phagocytosis of microbe
Interferon-α
application
◆ Treatment of Viral Infection
• 광견병, 유행성출혈열, 헤르페스성 뇌염
B형 간염(HBV), C형 간염(HCV)
• Laryngeal cancer (Human papillomavirus)
대상포진(Varicella-zoster), CMV (cytomegalovirus) infection
◆ Recombinant IFN-α :
C형 간염
헤르페스성 각막염(Herpetic keratitis)
카포시육종(Kaposi’s sarcoma)
모양세포성 백혈병 (hairy-cell leukemia)
Interferon-α
페가시스
PFS
PEGASYS
PFS
한국로슈
응용 의약품
성분
적응증
부작용 및 주의
약가
Prefilled syringe
B형바이러스 복제의 혈액학적 표시
(transaminase상승, 등)가 양성인
만성 B형 간염 성인 환자
심질환이 있을
때 특히 주의
\ 162,931/
0.5mL
Peg interferon
alfa-2a
135microg/0.5m
L
- 피하주사
C형 바이러스 복제의 혈액학적 표시
(transaminase 상승, HCV-RNA 또
는 anti-HCV)가 양성인
만성 C형 간염 성인 환자
알레르기 소인
자일때, 자가면
역성 감염일 때
에도 주의 요망
Pegylated interferon alfa
: linear 또는 branched PEG
moiety가 인터페론에 공유결합된
상태로, 반감기는 길어지고
less frequent dose
페그인트론 주
PEG-INTRON
INJ
쉐링-프라우 코
리아
PEG-interferon
alfa-2b
50, 80, 100,120,
150 microg
C형 바이러스 복제의 혈청학적 표지
가 있는 만성 C형 간염 치료
신장애, 심질환,
자가면역질환,
HIV동시감염
등일 때 특히 주
의
\98,188/V
80 microg
Interferon-γ
immunological application
• IFNγ has a proven curative effect
-Virus감염증 (herpes simplex 1, 2, herpes zoster, human papillomavirus)
-세균성 감염증 (mycobacteria에 의한 감염)
-Fibroproliferative disease (Systemic sclerosis)
-Metabolic disorder (Chronic Granulomatous Disease, Allergy, Osteopetrosis)
• IFNγ has a Certain effect,
but doesn’t lead to final recovery
-Malignant disease (Renal cell carcinoma, Melanoma, 유방암)
-Virus 감염증 (HIV virus - 치료효과는 없지만, latent period를 연장은 가능)
-Metabolic disorder (Rheumatoid arthritis)
• Experimental effect,
but clinical administration not been established
-Maglignant tumors (HPV로 인한 자궁경부암, 후두암)
• IFNγ
is contraindicated
- Multiple sclerosis, Kaposis's sarcoma, Systemic lupus erythematosus
(Interferon-γ application 1)
Mycobacterial Infection
•
Mycobacterium tueberculosis
- One of the most dangerous
intracellular pathogens
•
Tuberculosis (TB)
:대부분, 초기 감염 후에
reactivation 통하여 발병
•
Effector T cell, macrophage
:control of tuberculosis
• IFN, TNF
:macrophage activator
➜ NO, ROI생성 유도
•
Active tuberculosis, BCG백신
➜ TH1 type
immune response
일으킴
(Interferon-γ application 2)
Fibroproliferative disease
•
•
Disturbance of Cytokine network
Fibrosis
✔ fibroblast 증식의 activation
✔ collagen overproduction
(IL-4, TGF β, 등이 자극)
•
Systemic Sclerosis (전신피부경화증)
Scleroderma
(피부경화증)
- connective tissue의 만성적 경화
▶ Interferon action
fibroblast에서의 collagen합성 억제
✔IL-4 receptor 발현 억제
✔propyl-4-hydroxylase억제
fibrinolysis 증가
(Interferon-γ application 3)
Chronic Granulomatous Disease
• Inherited defect of Immune System
• 증상 : 내장의 granuloma, 만성 염증
•
Leukocytes의 phagocytosis 는 일어나지만
•
NADPH oxidase system결함
cytochrom b heavy chain 결핍 (X염색체 연관)
cytosolic 47-kDa 단백질 결핍 (상염색체 이상)
(phagocyte oxidative metabolism activation)
∴ Reactive Toxic Oxygen Metabolite 생성 X
• Action of Interferon
ingested bacteria 죽이지 못함
✔ cytochrom b heavy chain 발현 유도
✔ phagocyte에 의한 superoxide 생산 증가
∴ killing of ingested bacteria
•
Application
: Interferon-γ 1b 형태로, prevention of infection in CGD patients
Interferon-γ
application
• combined use of interferons
- IFN-α와 함께 투여되는 IFN-γ은 항체 생산 촉진
• 항암치료 – combined drug therapy에서 암세포 성장 멈추는 효과
약품명
성분
적응증
부작용 및 주의
약가
인터맥스
감마 주
INTERMAX
GAMMA INJ
Recombinant
Interferon
[gamma]
2000KIU
류마토이드 관절염
만성 골수성 백혈병
만성 육아종성 질환
알부민에
과민증인
환자
\24,761/V
엘지생명과학
• Frequent side effects
-발열, 피로, 두통, 발한,
식욕부진, 오심, 설사, 백혈구감소증
• Rare and very rare side effects
-심혈관계 장애
- 간기능 및 신장기능 이상
- 신경증
- 골수억제
감 사 합 니 다 ^^