Efnaskiptasjúkdómar og taugakerfið

Sigurður Marelsson Barnalæknir

• Helstu flokkar efnaskiptasjúkdóma sem gefa einkenni frá taugakerfinu (neurometabolic disease) • • Hvaða einkenni Hvaða rannsóknir eru gerðar við uppvinnslu þessara sjúkdóma • Afhverju er mikilvægt að greina?

Neurometabolic disease

•

Lysosomal disease

•

Mitochondrial disease

•

Peroxisomal disease

Sjúkdómar tengdir

• • • • • • • Málmum (Disorders of Metal Metabolism) (Wilson disease, Menkes disease) Vítamínum (Vitamin/Cofactor deficiencies) (Pyridoxine or Biotinidase deficiency) Flutningi efna (Disorders of Transport) (Creatine transporter deficiency, Glut-1 transport defect) Púrín/pýramídin (Disorder of Purines/pyrimidines) (Lesch Nyhan Disease) Óeðlileg ummyndun amínósýra (Amino Acidurias) (Maple syrup urine disease, nonketotic hyperglycinemia) Óeðlilegri lífrænni sýrumyndun (Organic acidurias) (Methylmalonic acidemia, glutaric aciduria type 1)

Disorders of Urea Cycle

Sjúkdómar tengdir

• Disorders of Carbohydrate metabolism (Glycogen storage disease, congenital disorder of glycosylation) •

Beta fitusýru-oxunargallar

(

Disorders of Fatty Acid Oxidation)

• • • • • •

Organic acidemias (óeðlileg lífræn sýrumyndun

auknu anjónabili og einkennum frá taugum og líffærum.

) td. methylmalonic acidemia (propionic acidemia, multiple caroxylase defeciency) vegna truflana í efnaskiptum próteina, fitu og sykra og einkennist af hækkuðu laktat og vægri hækkun NH4. Algeng einkenni eru einkenni frá heila (encephalopathy), neutropenia og lækkun blóðflagna. Einkenni aukinnar lífrænnar sýrumyndunar koma oft fram sem lífshættulegt ástand snemma á ævinni með metabólískri acidósu, Aminoacidopathies (óeðlileg ummyndun amínósýra )(PKU, MSUD: maple syrup urine disease, nonketotic hyperglycinemia), MSUD kemur fram í lok fyrstu viku ævi með flogum, meðvitundarskerðingu, næringarvanda og sérstakri lykt.

Nonketotic hyperglycinemia einkennist af flogum og hypotoniu. Með raðmassagreininum má mæla nær allar amínósýrur út blóðþerripappírsýninu.

Urea cycle defects

(citrullinemia, arginosuccinic aciduria) einkennist af hækkun NH4 og resp. alkalosis.

Primary lactic acidosis Fatty ocid oxidation defects (Beta-oxidation defects). Beta fitusýru-oxunargallar

dehydrogenase deficiency er líklegast algengast etv orsakar um 5% SIDS tilfella. . Hypoketotic hypoglycemia, hækkun á NH4 og cardiomyopathy. Einnig hækkun acylkarnitin sem er hægt að mæla, MCAD (medium chain acyl-Coa

Disorders that present with acute life threatening illness

• Disorders of fatty acid oxidation (coma, hypoglycemia, seizures) • Organic and amino acidurias (acidosis) • • Mitochondrial disorders (acidosis) Disorders of urea cycle (hyperammonemia)

• Algengustu efnaskiptasjúkdómarnir sem gefa einkenni frá miðtaugakerfinu (neurometabolic disorders) eru organic acidurias og amino acid apathies en þar á eftir eru neuronal ceroid lipofuscinoses, urea cycle disorders, congenital lactic acidosis og peroxisomal disorders.

• Sjaldgæfari eru sphingolipidoses, mucopolysaccharidoses, glycoprotein degradation disorders and fatty acid oxidation disorders.

• Miðtaugakerfi • Vöðvar • • Hjarta Augu • Eyru • Meltingarvegur • Nýru • Önnur líffæri

Einkenni

Einkenni

• Bráð einkenni frá heila (acute encephalopathy) -hluti af almennum sjúkdómi -metabolísk krísa, organiskar aciduriur, sjúkdómar í hvatberum, urea cycle defect.

td. stroke, flog, meðvitundarskerðing, delerium, lífshættulegt.

Einkenni

• • • • • • •

Chronic encephalopathy

Þroskaskerðing, Flogaveiki Hreyfiskerðing (ataxia, spasticitet) Hegðunarerfiðleikar, geðræn einkenni Heyrnarskerðing Sjónskerðing • • • • •

Önnur einkenni

Vaxtarskerðing Lifrarstækkun Metabolic acidosis Einkenni frá meltingarvegi, uppköst

• • • • • Almenn skoðun • Þarf að hafa í huga: lykt almennt útlit bein hár • húð • augu • Taugaskoðun

Skoðun

MPS

Almenn einkenni

• Grófir andlitsdrættir (MPS) • Óregluleg lögun beina (MPS) • • Sérkennilegt útlit (Smith Lemli Opitz) Lágvaxinn (Mito,MPS) • Óeðlilegur hárvöxtur (hypertrichosis) (Mito) • Stórt höfuð (macrocephaly)(glutaric aciduria I, Canavan, Alexander) • Lítið höfuð (Mito)

Hár og húð

• Húðlitur, fölvi (PKU) • Skallablettir (alopecia) (Biotin deficiency) • • Angiokeratoma (Fabrys) Brittle hair (Menkes) • Innvaxnar geirvörtur (CDG)

Angiokeratoma

Brittle hair in Menkes disease

Augnskoðun

• Skýmyndun á augasteini (corneal clouding) (MPS) • Cataract • • Cherry red spot (GM I; GM II, gangliosidosis) Rýrnun sjóntaugar (optic atrophy) (Mito) • Litun sjónhimnu (pigmentary retinopathy) (NCL, Mito,peroxisomal) • Ptosis (NP gerð C, Mito)

Cherry red spot

Retinitis pigmentosa

Lifur, milta og nýru

• Lifrar og miltisstækkun (Lysosomal storage disease) • Nýrnasjúkdómar (Fabrys, Mito)

Lykt

Einkenni frá miðtaugakerfi

• Minnkuð vöðvaspenna (hypotonia) (Mito, peroxisomal) • Spastisitet, dystonia (Mito, organic aciduria) • • Flog (á fyrstu dögunum: NKH, Mito, Pyridoxin def, peroxisomal) Peripheral neuropathy (MLD, Krabbe, Mito)

Hvenær er byrjað að leita?

• Ákjósanlegt á fyrstu 2-5 dögum nýburans til þess að greina meðfædda efnaskiptasjúkdóma. • Einmitt á þessu tímabili þegar næring frá móðurinni fer þverrandi og nýburinn fer að fá næringu um munn og fæðuniðurbrotsferlar eru þandir til hins ýtrasta, gefast mestu möguleikarnir á að finna fitusýruoxunargalla (fatty acid oxidation disorder) og einnig galla er leiða til óeðlilegar myndunar lífrænna sýra (organic aciduria).

• Þegar eðlilegu næringarástandi er náð er möguleiki á að vísarnir verði eðlilegir að nýju fyrir suma sjúkdómana og greinist því ekki nema í “krísuástandi”. Hins vegar aukast möguleikarnir á að greina óeðlilega ummyndun amínósýra eftir að nýburinn hefur fengið næringu.

Rannsóknir

• • • • • • • P-glukos, astrup, elektrólýtar, laktat, ketónur, NH4, lifrarpróf, kreatinin, homocystein, B12, Folat, methylmalonat, PTH, jóniserað Ca2+, TSH, fT4.

Taka prufur fyrir: p-as, p-karnitin, p-acylkarnitin (blot-spot), lýsósomal ensím, peroxisomal sjkd( VLCF, Fytansýru, Pristansýru, plasmalogena).

Hægt að panta sérhæfðari rannsóknir (sjá blað) Þvag: U-as, U-os. (spot þvag sent til köben) Smásjárskoðun á blóðstroki (vacoulur í lymfocytum) Fleiri rannsóknir: MRI, EEG, Hjartaómun, Ómun lifur,gall og bris.

Aðrar sérhæfðar rannsóknir.

Bráðveikt barn -grunur um neurometabolic disease

• Astrup • Sykur • • Blóðsölt NH4 • Laktat, pyruvat • • Plasma acylcarnitines • Plasma aminoacids acylglycines, organic acids

Cpr.: Navn: Sygehus: : Afd.

Metabolisk Laboratorium 4061 Klinisk Genetisk Afdeling Juliane Marie Centret Blegdamsvej 9, 2100 København Ø

Kliniske oplysninger (udfyldes af lægen): Medicin i sidste døgn før prøvetagningen:

Prøvedato: REKVISITION AF ANALYSER Afsendelse af urinprøver: mandag-torsdag, blodprøver og andre prøver: mandag-onsdag Spoturin ( på køl eller frys ) Metabolisk screening (aminosyrer, organiske syrer, kulhydrater, sure mukopolysakkarider) Urin (på køl eller frys) Aminosyrer Karnitin Sure mukopolysakkarider Organiske syrer Oxalsyre Oligosakkarider Puriner og pyrimidiner EDTA-blod (stuetemperatur) Galaktose-1-fosfat Lysosomale enzymer, gruppe I Sulfatid ( morgenurin ) EDTA-plasma Aminosyrer Anden analyse___________ (frosset) Karnitin + acylkarnitiner Leukocyt-cystin Glutaryl-CoA dehydrogenase Anden analyse _____________ Puriner og pyrimidiner Meget langkædede fede syrer og fytansyre Pipekolsyre Anden analyse _____________ Serum (frosset) Transferrin (CDG syndrom) Spinalvæske ( frosset ) Aminosyrer Anden analyse _____________ Hudbiopsi/dyrkede fibroblaster (stuetemperatur; kun efter aftale) Til analyse for ________________ Muskelbiopsi eller Leverbiopsi ( frosset ) Respirationskæde-enzymer

Peroxisómal sjúkdómar

• Mynda og brjóta niður mikilvæg efni • Í peroxisómum á sér stað beta oxun langra keðja fitusýra (VLCFA) og myndun sérstakra fosfolípiða sem eru í hjarta, heila, og vöðva og myelin. Einnig myndast kólesteról og gallsýrur. • Zellwegers syndrome og adrenoleucodystrophy eru algengust peroxisómal sjúkdómarnir. • Peroxisomal screening: Mæla VLCF, Fytansýru, Pristansýru, plasmalogena.

Klassískur Zellweger

• • • • • • • • • Einkennandi útlit Hypotonia Krampar Augneinkenni (retinitis pigm.) Heyrnarleysi Áhrif á lifur Nýru Beinbreytingar Áhrif á myndun heila

Sjúkdómar í hvatberum

• • • Hópur sjúkdóma sem orsakast af því að hvatberar starfa ekki rétt.

Hvatberar eru inni frumum líkamans og framleiða orku (ATP) Þegar orkuframleiðslan er skert geta komið fram einkenni frá mismunandi líffærum, oftast frá mörgum líffærum (heila, vöðvum, lifur osv.frv.) • • • • Dæmi um slíka sjúkdóma eru: Alpers sjúkdómur, Leigh sjúkdómur, MELAS og MERRF.

5-10/100.000

Orsakast af stökkbreytingum í erfðaefni í hvatberum (mt-DNA) eða í kjarna (90%). Oft hækkað laktat (60%)

Truflun í orkuframleiðslu

Leigh syndrome

• Algengasti sjúkdómur í hvatberum • Einkenni byrja fyrir 1 árs aldur • Greining á MRI, symmetrískar breytingar í basal ganglia, heilastofni og/eða annars staðar í heila. • Versnandi neurologisk einkenni, einkenni frá basal ganglia og heilastofni.

MRI-Leigh syndrome

Greining

Lýsosómal sjúkdómar

• 1/5000 nýfæddum • Vöntun á ensími • Þessi vöntun á ensími veldur upphleðslu af efnum sem ekki eru brotin niður í frumum og vefjum. • Versnandi einkenni • Mörg líffæri, dæmi um slíka sjúkdóma: Krabbes sjúkdómur, MPS, GM I,II, Pompes, margir fleiri

Greining

• Sérstök útlitseinkenni • Líffærastækkanir • • Rannsóknir Þvagpróf • Blóðpróf í genetik • Húðsýni

MPS: Mucopolysaccharidosis

• Versnandi einkenni • • Einkenni frá CNS, skelett, liðum, augum, eyru, lungum, hjarta og meltingarvegi.

Gróf í andliti og stuttvaxin

MPS

Tilfelli

• • • • • • 6 mánaða gamall drengur fæddur eftir eðlilega meðgöngu og fæðingu. Fullburi.

Minnkuð vöðvaspenna (hypoton), veltir sér ekki, glaðlegur, nærist þokkalega, líður illa á maga, foreldrum finnst hann linur. Ungbarnaeftirlit vill bíða og sjá.

Kemur á BMT með hósta og kvef og öndunarerfiðleika. Blásturshljóð heyrist Leggst inn. Gerð hjartaómun, sem sýnir væga þykknun á hjartavöðva. EKG með sérkennandi útlit. Öndunarerfiðleikar svara vel meðferð. Nákvæmari skoðun er erfitt að fá fram reflexa.

Greining: Pompes sjúkdómur.

Tilfelli

• 1 árs drengur, fæddur eftir eðlilega meðgöngu og fæðingu. Fullburi.

• Hypoton frá fæðingu • • Uppvinnsla: vacuolur í lymfocytum. Lysosomal ensím • GMI

Wilson Disease

• Truflun í kopar efnaskiptum vegna stökkbreytingar í ATP7B geni • Einkenni frá lifur, miðtaugakerfi, blóðmynd og geðræn einkenni • • Lágt kopar og cerulloplasmin Hækkað kopar í þvagi • Samsöfnun í lifur • Kayser-Fleischer rings

Kayser-Fleischer (KF) rings

Neuronal Ceroid Lipofuscinosis

• 1:12.500

• Flog, dementia, sjóntap, cerebral atrophy • • juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (JNCL = CLN3) or Spielmeyer Vogt’s type • 5-8 ára, dementia, ataxia, spastisitet, dystonia Cerebral atrophy, retinitis pigmentosa