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Les comités pharmaceutiques et
thérapeutiques
Session 4. Evaluation et gestion de
l’innocuité des médicaments
1
Objectifs
 Décrire la signification:
 Des réactions indésirables
 Des erreurs médicamenteuses et des erreurs de prescription
 Comprendre :
 Les principes de l’évaluation de l’innocuité des médicaments
 La gestion des notifications spontanées de réactions indésirables,
d’erreurs médicamenteuses et d’erreurs de prescription
 Le processus de surveillance, d’évaluation et de prévention des
réactions indésirables et des événements indésirables en relation
avec les médicaments
Points principaux
 Définitions clés
 Introduction
 Réactions indésirables : surveillance avant
et après commercialisation
 Causalité
 Implications pour le CPT
 Evénements indésirables et erreurs
médicamenteuses
 Activités
 Résumé
Définitions clés (1)
Réaction indésirable

Toute réponse nocive et non prévue à un médicament, survenant aux doses
normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le
traitement de maladies, ou pour modifier une fonction physiologique

Les termes effet indésirable et réaction indésirable sont interchangeables.
Effet secondaire

Tout effet non intentionnel d’un produit pharmaceutique survenant aux doses
normalement utilisées chez l’homme et lié aux propriétés pharmacologiques
du produit. Ces effets peuvent être positifs ou négatifs. Ils peuvent être bien
connus et même prévus et ne nécessitent que peu ou pas de changement
dans la prise en charge du patient.
Effet indésirable grave

Evénement médical qui, quelle que soit la dose, provoque le décès, nécessite
une hospitalisation ou une prolongation du séjour à l’hôpital, entraîne une
incapacité durable ou importante ou menace la vie du patient.
Définitions clés (2)
Evénement indésirable
 Tout événement médical indésirable qui peut survenir pendant un
traitement avec un médicament mais qui n’a pas nécessairement de
relation causale avec ce traitement. Les erreurs médicamenteuses et
les surdosages font partie des événements indésirables.
Causalité
 Probabilité qu’un médicament ou une substance soit responsable d’un
effet isolé ou d’une réaction indésirable.
Signal
 Information notifiée concernant une relation causale possible entre un
événement indésirable et un médicament, relation qui était auparavant
inconnue ou incomplètement documentée. Il faut en général plus d’un
rapport de ce type pour produire un signal, en fonction de la gravité de
l’événement et de la qualité de l’information.
Définitions clés (3)
Erreur de prescription
 Médicament incorrect inscrit sur l’ordonnance par un
prescripteur
Erreur médicamenteuse
 Administration d’un médicament ou d’une dose ne
correspondant pas à ce qui figure sur l’ordonnance
Négligence
 Décision médicale ou soins ne répondant pas aux
normes admises
Introduction
 Les réactions indésirables et les événements indésirables sont un
problème grave, qui entraîne une augmentation de la morbidité, de la
mortalité et des coûts de la santé dans le monde entier.
 Aux Etats-Unis, l’incidence globale des réactions indésirables chez les
patients hospitalisés était en 1994 de 6,7%, et le taux de mortalité était
de 0,32%.
 Lazarou, J., B. H. Pomeranz, and P.N. Corey. 1998. Incidence of Adverse Drug
Reactions in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA
279 (15):120–125.
 Au Royaume-Uni, les réactions indésirables entraînent environ 250000
hospitalisations par an.
 Le coût estimé des réactions indésirables pour le National Health
Service du Royaume-Uni était de £ 466 millions (€ 680 millions ; USD 870
millions)
 Hitchen, L. 2006. Adverse Drug Reactions Result in 250 000 UK Admissions a Year
BMJ 332:1109
 Pirmohamed, M. et al. 2004. Adverse Drug Reactions as Cause of Admission to
Hospital: Prospective Analysis of 18,820 Patients. BMJ 329:15–19.
Réactions indésirables (1)
Dommages au patient provoqués par un
médicament pris à dose thérapeutique
 Type A : Réponse pharmacologique exagérée
 Pharmacodynamique (p. ex. bronchospasme avec un bêta-bloquant)
 Toxique (p. ex. surdité due à un surdosage en aminosides)
 Type B : Réponse non pharmacologique, souvent de nature
allergique
 Maladies iatrogènes (p. ex. colite associée à la prise d’antibiotiques)
 Réactions allergiques (p. ex. anaphylaxie avec la pénicilline)
 Réactions idiosyncrasiques (p. ex. anémie aplasique avec le
chloramphénicol)
Réactions indésirables (2)
 Type C : Chroniques ou à long terme (liées au temps)
 Ostéoporose avec les stéroïdes par voie orale
 Type D : Retardées (un certain temps après la prise du
médicament)
 Effets tératogènes avec les anticonvulsivants ou le lisinopril
 Type E : A l’arrêt de l’utilisation (sevrage)
 Syndrome de sevrage avec les benzodiazépines
 Type F : Absence d’efficacité (pas de réponse)
 Résistance aux antimicrobiens
Détermination de l’innocuité des médicaments :
identification et gestion des réactions indésirables
 Essais cliniques avant commercialisation
 Etudes sur l’animal, études sur l’homme : Phases I, II, III
 N’identifient pas les réactions indésirables ayant une incidence <1%
 Mention de réactions indésirables non prouvées, pour assurer la
protection juridique du fabricant
 Surveillance post-commercialisation
 Notifications spontanées
 Essais cliniques post-commercialisation : Phase IV
 Autres méthodes : études d’observation, méta-analyses, rapports de
cas
 Détermination de la causalité
 Mesures à prendre en cas de réactions indésirables de découverte
récente
Surveillance post-commercialisation :
notifications spontanées
 Meilleure méthode pour détecter de nouvelles réactions
indésirables
 Nécessaires car de nombreuses réactions indésirables
échappent à la détection lors des études avant et après
commercialisation
 Rapportées par les médecins, pharmaciens, infirmiers et
patients
 Parmi les problèmes figurent la sous-notification, la
notification inexacte qui risque de ne pas montrer la
cause, et les taux élevés de faux positifs
Surveillance post-commercialisation :
études cliniques
 Etudes cliniques post-commercialisation
 Réalisées pour déterminer l’efficacité et l’innocuité (essais de
Phase IV)
 Généralement peu efficaces pour détecter les réactions
indésirables pour plusieurs raisons :
 Les essais contrôlés randomisés sont souvent insuffisants
pour évaluer les réactions indésirables, et de ce fait ce sont
des études d’observation (cohortes et cas-témoins) qui sont
réalisées
 Sélection de patients non représentatifs
 Indications et posologie étroites
 Prise limitée d’autres médicaments
Surveillance post-commercialisation : autres méthodes
 Les études d’observation ne permettent qu’une identification limitée
de nouvelles réactions indésirables
 Aux Etats-Unis et en Europe, les vastes bases de données des
programmes nationaux de santé, des grandes organisations de
santé (HMO) et des programmes d’assurance-maladie peuvent
fournir des données pour les études cas-témoins ou les études
de cohorte
 Les études de cohorte sont utiles pour déterminer la causalité
 Rapports de cas publiés : informations limitées sur les réactions
indésirables
 Méta-analyses d’articles publiés : permettent l’identification de
nouvelles réactions indésirables en augmentant la puissance des
études cliniques
Mesures à prendre en cas de réactions indésirables de
découverte récente
 Lettres d’information : décrivent un nouveau problème
d’innocuité apparu avec un médicament particulier
 Révision de la notice de conditionnement
 Pour les problèmes d’innocuité significatifs
 Les fabricants doivent modifier l’étiquette approuvée et la
notice de conditionnement pour tenir compte du nouveau
problème d’innocuité
 Modifications en règle générale approuvées par l’autorité de
réglementation
 Rappels de médicaments (volontaires et obligatoires)
 Pour les problèmes d’innocuité graves
 Peuvent être volontaires ou imposés par l’autorité de
réglementation
Détermination de la causalité d’une
réaction indésirable
 Facteurs intervenant dans la détermination de la
causalité :
 Force de l’association
 Régularité du fait observé
 Relation chronologique
 Une réaction indésirable qui survient en association avec
un médicament ne signifie pas que le médicament est
responsable
 Une réaction retardée n’exclut pas le médicament en tant
que cause de la réaction indésirable
 Relation dose-réponse
 Facteurs de confusion
Classification de la causalité d’une réaction indésirable
• Causalité certaine : un événement clinique (y compris un résultat anormal
dans une analyse de laboratoire) survient suivant une relation
chronologique plausible avec l’administration d’un médicament et ne peut
être expliqué par une maladie concomitante ni par un autre médicament ou
composé chimique. La reprise du traitement entraîne une réaction similaire.
• Causalité probable : un événement clinique survient dans un délai
raisonnable après l’administration d’un médicament et n’est probablement
pas dû à une maladie concomitante ni à un autre médicament.
• Causalité possible : un événement clinique survient dans un délai
raisonnable après l’administration d’un médicament, mais pourrait être
expliqué par une maladie concomitante ou par un autre médicament.
• Causalité improbable : un événement clinique, y compris un résultat
anormal dans une analyse de laboratoire, survient suivant une relation
chronologique avec l’administration du médicament qui rend une relation
causale improbable, et pour lequel d’autres médicaments, des produits
chimiques ou une maladie sous-jacente constituent des explications
plausibles.
Classification de la causalité d’une réaction indésirable : algorithme de
Naranjo
Oui Non Ne sais
Question
pas
0
+1
0
Y a-t-il déjà eu des rapports concluants sur cette réaction ?
L’événement indésirable est-il apparu après l’administration
+2
-1
0
du médicament suspecté ?
L’état du patient s’est-il amélioré après l’arrêt du médicament
+1
0
0
ou l’administration d’un antidote spécifique ?
La réaction est-elle réapparue lorsque le médicament a été
+2
-1
0
réadministré ?
Y a-t-il d’autres causes (autres que le médicament) qui
-1
+2
0
pourraient à elles seules avoir provoqué la réaction ?
Le médicament a-t-il été détecté dans le sang (ou autre
+1
0
0
liquide) à une concentration réputée toxique ?
La réaction était-elle plus grave quand la dose était
+1
0
0
augmentée, ou moins grave quand la dose était diminuée ?
Le patient a-t-il eu une réaction similaire au même
+1
0
0
médicament ou à un médicament similaire lors d’une
précédente
exposition
?
Total the
score to determine
the category of the reaction. The categories
L’événement
indésirable
a-t-il
été confirmé
par des
données
are defined
as follows:
Definite>9;
Probable
5–8;
Possible 1–4; Doubtful 0.
+1
0
0
objectives ?
Implications pour le CPT : surveillance des
réactions indésirables
 La surveillance et la gestion des réactions
indésirables exigent la mise en oeuvre de
systèmes de surveillance
 Utilisation d’un système local de surveillance
(traçage et notification) géré par le CPT
 Utilisation d’imprimés de notification standardisés
 L’analyse des réactions indésirables notifiées doit
être réalisée par un membre désigné du CPT
 Notification des réactions indésirables graves et
récurrentes aux autorités de réglementation et aux
fabricants
Rôle potentiel du CPT dans la notification des réactions
indésirables
Processus de notification à l’échelon supérieur et de notification
directe au centre national
Centre national de
Pharmacovigilance
CPT de l’hôpital
provincial
CPT de l’établissement
de santé
Niveau local
Gestion des réactions indésirables
Etape 1. Evaluer la nature de l’événement
 Réaliser une anamnèse détaillée du patient
 Etablir et documenter la réaction clinique. Consulter la
littérature sur les médicaments suspectés et les réactions
indésirables connues et comparer avec les symptômes
décrits par le patient
 Etablir la gravité de la réaction:
 Grave – Mortelle ou engageant le pronostic vital
 Modérée – Nécessite un antidote, une intervention médicale ou
une hospitalisation
 Légère – Symptômes manifestes mais ne nécessitant que l’arrêt
du traitement
 Sans gravité – Symptômes très légers ; le patient peut choisir de
poursuivre le traitement ou non
Gestion des réactions indésirables
Etape 2. Etablir la cause
 Utiliser l’algorithme de Naranjo (ou un autre
système) pour évaluer la réaction.
 Evaluer la qualité du médicament.
 Rechercher une éventuelle erreur
médicamenteuse.
Gestion des réactions indésirables
.Etape 3. Prendre des mesures correctrices et
mettre en place un suivi
Les mesures correctrices dépendront de la cause et de
la gravité de la réaction.
 Réactions indésirables graves
 Eduquer et contrôler les prescripteurs.
 Si nécessaire, modifier la liste du formulaire ou les directives
thérapeutiques standard pour remplacer le médicament par un
autre ayant une meilleure innocuité ou plus facile à utiliser.
 Modifier les procédures de surveillance des patients.
 Informer l’autorité nationale de réglementation et le fabricant.
 Toutes les réactions indésirables
 Eduquer et mettre en garde les patients.
Prévention des réactions indésirables
Représentation schématique des événements indésirables évitables et inévitables
Effets secondaires et
indésirables connus
Evitables
Inévitables
Erreur médicamenteuse
et erreur de dispositif
médicale
Evénements
indésirables
évitables
Dommage
ou décès
Défaut du
produit
Incertitudes restantes:
• Effets secondaires et
indésirables inattendus
• Utilisations non etudiées
• Populations non etudiées
Rôle du CPT dans la prévention des réactions indésirables
• Examiner à intervalles réguliers les rapports de réactions indésirables
et informer les professionnels de santé de l’incidence et de l’impact
de ces réactions dans la région.
• Envisager de modifier la liste du formulaire ou les directives
thérapeutiques standard en cas de problèmes importants ou
récurrents liés à des réactions indésirables.
• Eduquer le personnel, en particulier le personnel médical, au sujet
des réactions indésirables.
• Identifier, parmi les médicaments inscrits sur la liste du formulaire,
ceux qui sont à haut risque et qui doivent être étroitement surveillés
par les médecins et pharmaciens.
• Identifier les populations de patients à haut risque (femmes enceintes
et allaitantes, personnes âgées, enfants, insuffisants rénaux ou
hépatiques) ; une surveillance étroite de ces catégories de patients
par un médecin ou un pharmacien contribuera à éviter la survenue de
réactions indésirables graves.
• Examiner les rapports d’erreurs médicamenteuses et les
réclamations concernant la qualité des produits pour s’assurer que
ces facteurs ne contribuent pas à l’incidence des réactions
indésirables à l’hôpital.
Evénements indésirables (1)
 Un événement indésirable en relation avec
les médicaments est un fait médical
indésirable qui peut survenir pendant un
traitement par un médicament mais qui n’a
pas nécessairement de relation causale
avec ce traitement.
 Les événements indésirables
comprennent les erreurs
médicamenteuses.
Evénements indésirables (2)*
 Principaux médicaments en cause :
 Examen des dossiers de
antibiotiques (25%), médicaments
15000 patients hospitalisés en
cardio-vasculaires (17%), analgésiques
1992
(9%), anticoagulants (9%)
 Evénements indésirables
 Types d’erreurs d’utilisation des
2,9% (30% dus à la
médicaments :
négligence)
 55% des événements
indésirables n’étaient pas liés
à une opération ; 19% étaient
dus à des médicaments
 0,56% d’événements
indésirables en relation avec
les médicaments
 35% d’événements
indésirables dus à la
négligence
 Prescription d’un médicament
incorrect (21%)
 Prescription malgré une allergie
connue (6%)
 Fréquence d’administration incorrecte
(5%)
 Dose incorrecte (8%)
 Dose manquée (5%)
 Interaction médicamenteuse (3%)
*Thomas, E.J., D.M. Studdert, H.R. Burstin, et al. 2000. Incidence and Types of Adverse Events and
Negligent Care in Utah and Colorado. Medical Care 38(3):261–271.
Causes des événements indésirables*





Examen des dossiers de 4031 patients hospitalisés
247 (6,1%) événements indésirables en relation avec les médicaments; 70
(28%) évitables
194 (4,8%) autres erreurs sans dommages pour le patient
264 erreurs se situaient au niveau de :
 L’ordonnance du médecin (39%)
 La transcription (12%)
 L’administration par un infirmier (38%)
 La dispensation par la pharmacie (11%)
Les erreurs avaient pour cause :
 Des connaissances insuffisantes chez le prescripteur (37%)
 Un contrôle insuffisant de l’identité ou de la dose du médicament (15%)
 Une information incomplète du patient (14%)
 Une transcription inexacte (11%)
 La non-inscription sur le dossier des informations concernant l’allergie
aux médicaments (9%)
*Bates, D.W., D.J. Cullen, N. Laird, et al. 1995. Incidence of Adverse Drug Events and Potential Adverse
Drug Events. Implications for Prevention. ADE Prevention Study Group. JAMA 274(1):29–34.
Coût des événements indésirables*
 Examen des dossiers de 4031 patients hospitalisés réanalysé
par une étude cas-témoins
 Aux fins de comparaison, contrôle (groupe témoin) en fonction
du niveau de soins, de la gravité et de la co-morbidité (analyse
de régression par paires)
 247 événements indésirables en relation avec les médicaments
ont, selon les estimations :
 Allongé la durée d’hospitalisation de 2,2 jours
 Augmenté le coût d’hospitalisation de USD 3244
 70 événements indésirables dus à des erreurs ont, selon les
estimations :
 Allongé la durée d’hospitalisation de 4,6 jours
 Augmenté le coût d’hospitalisation de USD 5857
Bates, D.W., N. Spell, and D.J. Cullen. 1997. The Costs of Adverse Drug Events in Hospitalized Patients.
ADS Study Group. JAMA 277(4):307–311.
Erreurs médicamenteuses (1)
 Administration d’un médicament ou d’une dose
qui diffère de ce qui avait été prescrit sur
l’ordonnance :
 Non-administration du médicament prescrit
 Administration d’un médicament non prescrit
 Administration du médicament à un autre
patient
 Administration d’un médicament ou d’une
injection IV autres que ceux prescrits
 Dose ou concentration erronées
 Forme pharmaceutique erronée
Erreurs médicamenteuses (2)
 Mauvaise durée du traitement
 Préparation incorrecte de la dose (p. ex.
dilution incorrecte)
 Technique d’administration incorrecte (p. ex.
injection non stérile)
 Administration d’un médicament à un patient
présentant une allergie connue
 Mauvaise voie d’administration
 Mauvaise heure ou fréquence
d’administration
Causes des erreurs médicamenteuses
 Facteurs humains
 Charge de travail élevée et fatigue du personnel
 Inexpérience, manque de formation, écriture illisible, commandes
uniquement verbales
 Facteurs liés à l’environnement de travail
 Eclairage insuffisant, bruit, interruptions fréquentes, charge de
travail excessive
 Facteurs d’ordre pharmaceutique
 Prescription excessive
 Confusion au niveau de la nomenclature, du conditionnement ou
de l’étiquetage
 Augmentation du nombre ou de la quantité de médicaments par
patient
 Fréquence et complexité des calculs nécessaires pour prescrire,
dispenser ou administrer un médicament
 Absence de politiques et de procédures efficaces
A quel moment surviennent les erreurs médicamenteuses (1)
Commande ou prescription du médicament
Transcription
Dispensation
ERREUR
MÉDICAMENTEUSE
Administration
Surveillance
A quel moment surviennent les erreurs médicamenteuses (2)
Commande ou prescription du
médicament
77,8%
Transcription
5,8%
Dispensation
ERREUR
MÉDICAMENTEUSE
1,0%
Administration
Fortescue E.B., et al. 2003. Prioritizing Strategies for Preventing Medication Errors
and Adverse Drug Events in Pediatric Inpatients. Pediatrics 111:722–29.
12,8%
Surveillance
0,5%
Prévention des erreurs médicamenteuses (1)

Etablir un groupe de consensus composé de
médecins, de pharmaciens et d’infirmiers pour
définir les meilleures pratiques

Mettre en place un système sans sanctions pour
identifier et enregistrer les informations sur les
erreurs médicamenteuses

Elaborer des procédures écrites avec directives et
listes de contrôle pour les solutions pour injection
IV et les médicaments à haut risque (p. ex.
insuline, héparine, stupéfiants)
Prévention des erreurs médicamenteuses (2)

Exiger que les ordonnances soient écrites lisiblement et que
le nom du médicament soit écrit en toutes lettres

Utiliser une notation standardisée pour les doses :


Doses en mg, mcg, g
Zéro avant la virgule pour les doses < 1 et pas de zéro après la
virgule (p. ex. 0,2 mg au lieu de .2 mg ; 2 mg au lieu de 2,0 mg)

Toujours écrire la voie d’administration sur l’ordonnance

Ecrire les instructions de posologie en toutes lettres (p. ex.
“une fois par jour”, “un jour sur deux”)
Prévention des erreurs médicamenteuses (3)
 N’accepter de commandes de vive voix ou par
téléphone que dans les cas d’urgence
 Confirmer l’identité du patient avant d’administrer le
médicament
 Standardiser les heures d’administration pour les
patients hospitalisés
 Pour les médicaments dont le nom est voisin par
l’orthographe ou la prononciation, établir une politique
pour exiger des prescripteurs qu’ils inscrivent à la fois le
nom de spécialité et le nom générique
 Utiliser le personnel de la pharmacie pour aider à
prévenir les erreurs
Utilisation des pharmaciens pour prévenir les erreurs
 New York, Etats-Unis d’Amérique*
 Pharmaciens chargés de contrôler les ordonnances médicales
 Ont détecté et corrigé 2103 erreurs significatives sur une année
(4 erreurs/1000 ordonnances)
 Massachusetts, Etats-Unis d’Amérique**
 Pharmaciens chargés de faire des tournées avec l’équipe de
soins intensifs
 Ont formulé 366 recommandations sur les médicaments ; 362
ont été acceptées
 Réduction des événements indésirables évitables dus à des
erreurs de prescription de 10,4 à 3,5 pour 1000 patients-jours
*Dean, B., M. Schachter, C. Vincent, et al. 1998. Causes of Prescribing Errors in Hospital Inpatients:
a Prospective Study. Lancet 359 (9315):1373–78.
**Leape, L.L., D.J. Cullen, M.D. Clapp, et al. Pharmacist Participation on Physician Rounds and
Adverse Drug Events in the Intensive Care Unit. JAMA 282(3):267–70.
Activités
Activité 1
 Rapport de cas : Anaphylaxie en relation avec la
pénicilline
Activité 2
 Rapport de cas : Infection respiratoire aiguë chez
un enfant de deux ans
Activité 3
 Réactions indésirables graves avec une
association phentermine-fenfluramine
Résumé (1)
 Le CPT peut contribuer de façon significative à
l’amélioration de l’innocuité des médicaments grâce
aux mesures suivantes :
 Evaluation de l’innocuité de tous les nouveaux
médicaments avant de les inscrire sur la liste du formulaire
 Mise en oeuvre de systèmes pour surveiller la survenue de
réactions indésirables
 Gestion et évaluation des suspicions de réactions
indésirables, détermination des relations de causalité et
prise de mesures correctrices si nécessaire
Résumé (2)
 Notification des réactions indésirables aux
autorités de réglementation et aux fabricants
 Prévention des réactions et événements
indésirables par les mesures suivantes :
 Surveillance et notification des réactions
indésirables
 Evaluation soigneuse des patients avant toute
prescription de médicaments, surtout chez les
patients à haut risque
 Education du personnel