Mielodisplasias Leucemias agudas

Juan Dupont CEMIC AMA 2014

Caso clínico

• • • • • • Un hombre de 71 años, con anemia progresiva (de HB: 11.0 g% a 9.8g%)desde hace un año y medio Recibió varios tratamientos (Fe, vitaminas) sin respuesta Por síntomas anémicos es enviado para evaluar (transfusión, tratamiento) VCM 105 fl, ferremia Nl, ferritina elevada) Evaluación general, EPOC, función hepática, renal normales. Medicaciones: broncodilatadores, esteroides aerosoles No tiene organomegalias

Sindromes Mielodisplásticos (SMD)

Ubicación en el espectro de las insuficiencias y las enfermedades proliferativas medulares

Nutricionales Vit B 12 , fólico, Cu ++ Anemia Aplástica Leucemia Mieloblástica SMD Sindromes mieloproliferativos Crónicos LMMC

Sindomes Mielodisplásticos

Definición clínico hematológica • • • • • Anemia crónica, generalmente macrocítica Sin deficiencia de factores nutricionales Asociada con frecuencia a neutropenia y/o trombocitopenia Sin organomegalia Sin causas clínicas reconocibles (anemia asociada a cáncer, IRC, AR, osteomielitis, etc.)

SMD. Frecuencia

____

Masc

____

Fem

Edad Germing U. Haematologica, 2004;89:905-910

SMD en pediatría : infrecuente, 1/3 asociado a desordenes constitucionales

SMD: Criterios mínimos de diagnóstico

1 PRE-REQUISITOS: - Citopenias persistentes por más de 6 meses: Hb < 11 g/dl –1, PMN < 1500 μL -1, Plaq < 100.000 μL -1 - Descartar otras causas 2 CRITERIOS DECISIVOS: (uno o mas) – Displasia >10% en uno o mas linaje, o sideroblastos en anillo >15% – – Aumento de blastos en extendidos de MO 5–19% Anormalidades cromosómicas típicas (citogenético convencional o FISH) 3 CO-CRITERIOS: (en ausencia de (2), Altamente sospechoso de SMD - Anormalidades en CMF indicativas de clonalidad - Alteraciones moleculares que indiquen clonalidad - Alteraciones persistentes y marcadas en cultivos de progenitores Mieloides

Valent P et al Leuk Res 2007; 31:727-736

Nombre SMD. CLASIFICACIÓN DE LA OMS 2008 Abrev Característica Citopenia Refractaria con displasia unilinaje Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Sindrome 5q AR NR TR ARSA Del(5q) Citopenia refractaria con displasia Multilinaje Anemia Refractaria con exceso de blastos, tipo I Anemia Refractaria con exceso de blastos, tipo II CRDM AREB-1 RAEB-2 Anemia y displasia eritroide Neutropenia y displasia granulocítica Trombocitopenia y displasia MgK >=15% sideroblastos en anillo Deleción aislada 5q31 , anemia, megacariocitos hipolobulados Displasia multilinaje con >1 citopenia C/s sideroblastos en anillo 5-9% blastos 10-19% blastos; ± bastones de Auer % de ptes 10 <1% <1% 5 5 20 20 20 Inclasificable SMD Pediátrico SMD-I SMD-P No entra en las otras categorías Frec. Hipocelulares, pancitopenias 10 Raras Enfermedades Mielodisplásticas/mieloproliferativas: Leucemia Mielomonocítica Crónica, Leucemia Mielomonocítica Juvenil

0MS. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS 2008.

megaloblastoide granular Neutrófilo Hipogranular < 10% BLASTO cariorrexis MGK

ARSA-T (ANEMIA REFRACTARIA CON SIDEROBLASTOS EN ANILLO Y TROMBOCITOSIS ENTIDAD PROVISIONAL NMP/MD ANEMIA SIDEROBLASTOS EN ANILLO TROMBOCITOSIS (> 450.000/mm3) MUTACION JAK2

Leucemia Mielomonocítica Crónica

• • • • • • • • • Criterios mínimos: – monocitos > 1000/mm3, – – <20% blastos, (LMMC I y LMMC II) ó displasia, ó citopenias, citogenético anormal, monocitosis persistente IPSS poco útil (sin citopenias significativas) Mielodisplasia vs mieloproliferativo LDH y linfocitosis: adversos Esplenomegalia, serositis, infiltración cutánea, artritis, Pocas (2%) mutaciones JAK2 V617F Cariotipo anormal frec -7, peor pronóstico Responden a agentes hipometilantes t(5;12)= Imatinib

ALTERACIONES CROMOSOMICAS EN MSD 1ºrios

FRECUENCIA 40-70% del (5q) del (20q) -7 -y otras La mas frec +8 No balanceadas: t(1;17) t(5;17) Trans. Balanceadas: t(3;3) 1% t(5;12) t(3;21)

7q-/del 7

•SMD •AREB/AREB-T •LMMC •AR • LMA/SMD secundarios 66% •-LMA “de novo” 10% 30% 20% <5% •Aumenta significativamente >60 años •myeloid leukemia suppressor gene en el segmento 7q22 múltiple genes en 7q22 -31.1 relacionados con leucemogénesis

Síndrome 5q-

 Anemia macrocítica  Trombocitosis  Leucopenia leve  Megacariocitos mononucleares  Deleción intersticial del(5q) incluyendo banda q31

Cromatina abierta Transcripción activa Cromatina condensada Transcripción inactiva

DNA metilado Histonas deacetiladas

Histonas acetiladas Histonas deacetiladas Islotes Cpg metilados

HDAC Histona deacetilasa Metiltransferasa de ADN

La metilación del ADN puede silenciar genes supresores de tumor, como p 15, y contribuir a la progresión de la enfermedad

Silverman, 2001.

Sindromes M ielodisplásicos . Pronóstico

Variable MO blastos Cariotipo citopenias Score Pronostico 0 0.5 1 1.5 2 <5% 5-10% 11-20 20-30 Bueno Intermedio Pobre 0/1 2/3 Sv: Tpo a LA (en 25%)

Bajo riesgo= 0 Intermedio I= 0.5-1 Intermedio II= 1.5-2 Alto riesgo= ≥2.5

5.7 a 3.5 a 1.2 a 0.4 a 9.4 a 3.3 a 1.1 a 0.2 a

Greemberg BLOOD 1997

Alto Int-2

IPSS: 926 pacientes sin tratamiento (Düsseldorf)

Score % ptes Sobrevida media Bajo Int-1 Int-2 Alto 20% 30% 20% 30% 82 meses 31 meses 19 meses 8 meses Bajo Int-1 Meses Adaptado de Giogounidis A. EHA 2006

OTROS SISTEMAS PRONOSTICOS

WPSS:

Incorpora como factor pronostico a subgrupo WHO, el requerimiento transfusional y cariotipo CATEGORIAS DE LA OMS CARIOTIPO

0

AR. ARSA 5q Bueno

1

CRDM CRDMSA Int

2

AREB1 Malo

3

AREB2 REQ. TRASNFUSIONAL no reg

Grupo de riesgo: sv ½ LMA 2a 5a

Muy bajo =0 103 0.0 0.06

Bajo =1 72 0.11 0.24

Intermedio =2 40 0.28 0.48

Alto =3-4 21 0.52 0.63

Muy alto = 5-6 12 0.79 1 Predice sobrevida v y evolucion a LA en cualquier momento de la evolucion

Malcovati JCO 2007, ClinHO NA 2009

EPO + G-CSF: IMPACTO EN LA SV

• • • • • • • Epo + G-CSF (n=123) vs no tto (n=237) Hb < 10 g/dl o requerimiento transfusional 48/123 (39%) rta eritroide 25/85 (29%) independencia de transfusiones Duración media de la rta 23 meses > SV con Epo + G-CSF (HR 0.61, P=0.002) La > SV se observa en el grupo con requerimiento transfusional < 2 U/mes (HR 0.44, P<0.001) ≥ 2 U GR/mes < 2 U GR/mes Jadersten et al. JCO 2008;26: 3607-3613

• • • •

Citidina (normal), Azacitidina y Desoxiazacitidina

mecanismos de acción Reemplazan a citidina en el ADN (y ARN) En dos “vueltas” de síntesis, el ADN “mula” atrapa a las DNMTs e impide su acción metilante La Azacitidina, que contiene ribosa se incorpora también a ARN (a través de la uridin citidin kinasa) Se “normalizan” genes silenciados – Cáncer: MLH1 (mismatch repair gene), VHL (von Hippel-Lindau, p16/CDKN2A, BRCA1 – SMD: p15, SOCS 1, HIC 1, SPH-1 DAP kinasa, y el gen de  -catenina (5 q-) citidina 5 Azacitidina Decitabine

Azacitidina

• • • Inhibidor de metiltransferasa Aprobado FDA (2004) para todos los subtipos de SMD – AR o ARS con neutropenia o trombocitopenia, o dependiente de transfusiones – – AREB (AREB-t) LMMC Dosis – 75 mg/m2 dia x 7 días cada 28

AZA 001.Sobrevida Global

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0

15 meses

Log-Rank p=0.0001

HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Muertes: AZA = 82, CCR = 113

Mediana de seguimiento 21m Diferencia : 9.4 meses 50.8% 26.2%

5 10 15

Fenaux P et al. Lancet Oncology 2009;10:223-32

20

Meses

25

24.4 meses

30 CCR 35 AZA 40

“Aunque el 91% de las respuestas se produjeron los primeros por 6 ciclos, la continuación de azacitidina mejora de categoría en la respuesta en el 48% de los pacientes”

Lenalidomida. Respuestas citogenéticas en SMD

Anomalía cromosómica

Del (5)(q31.1) Aislada c/tri 21 Del (20)(q11.2) t(1;22)(q21p11.2) Otras* Total

#pts

1

>50%resp

12

Resp completa

10 (83%)9 (75%) 11 9 8 1 2 5 1 20 1 0 1 0 11(55%) 10(50%) Síndrome 5q 1 0 0………………..

*Otras: +19, t(3;3), +8, -X, y complejas  Anemia macrocítica  Trombocitosis  Leucopenia leve  Megacariocitos mononucleares  Deleción intersticial del(5q) incluyendo banda q31 NEJM oct 5, 2006

Lenalidomida, MDS libres de transfusiones NEJM oct 5, 2006

90 80 70 60 50 40 30 48% 20 10 0 DR15 + (14/29) 17% DR15 (8/48) 89% 23% MSD CD59 (6/8) MSD CD59+ (8/30) La respuesta al tto Inmunosupresor:

1. Es mayor en SMD con DR15+ 2. Es mayor en las SMD con fenotipo PNH

Anemia Aplástica Nutricionales Vit B 12 , fólico, Cu ++ SMD Sindromes mieloproliferativos Crónicos LMMC Leucemia Mieloblástica

SMD: Algoritmo terapéutico IPSS bajo o Int 1

Cariotipo del (5q)

lenalidomida

Otros Epo sérica /requerimiento transfusional Score 0-1 Score 2

rEpo ± G-CSF * > 20 U GR/año º SMD hipoplásico/HLA DR15+ talidomida 5-Aza decitabina lenalidomida quelantes* GAL ± CSAº

Mutaciones de TET2 en SMD

SMD: Algoritmo terapéutico IPSS alto o Int 2

Elegible para trasplante ?

SI NO

Trasplante alogénico Terapia de soporte Quimioterapia símil LMA 5-Aza decitabina

SMD y Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico • El trasplante sigue siendo la ùnica opciòn potencialmente curativa .

• En todo paciente con Dx de SMD con IPSS int-2 y alto, debe estudiarse HLA y posibles donantes y definir estrategia terapeùtica.

Mielodisplasias. Síntesis

• • • • • • • • • Enfermedades de la hematopoyesis que resultan en eritropoyesis ineficaz (citopenias) y/o progresión a leucemia aguda (blastos) Prevalentes en la población adultos >60 años Displasia uni o multilineal Requerimiento transfusional Alteraciones citogenéticas (predominante deleciones) Alteraciones epigenéticas (hipermetilación de genes supresores/reguladores) Respuesta a agentes estimulantes eritropoyéticos, hipometilantes, inmunomoduladores, inmunosupresores Algunas mutaciones predicen la respuesta a diferentes agentes Trasplante de médula ósea.

LEUCEMIAS AGUDAS

CLASIFICACION

LEUCEMIA AGUDA

Definición.-

• Enfermedad neoplásica de la medula ósea que afecta un clon de células hematopoyéticas, que se caracteriza por una proliferación desordenada de estas células en la médula ósea, el desplazamiento de los elementos medulares normales y la infiltración del resto de los órganos de la economía.

CLASIFICACIÓN

•

DE ACUERDO A LA EVOLUCIÓN

–

AGUDAS

–

CRÓNICAS

•

DE ACUERDO AL ORIGEN CELULAR

–

LINFOCÍTICA

–

GRANULOCÍTICA

LEUCEMIA AGUDA

LEUCEMIA AGUDA

• • •

Factores predisponentes.-(1)

Etiología desconocida De origen clonal Posiblemente multifactorial:   Expresión de oncogénes  MLL, MYC, ABL, BCL-2, RAS Formación de génes quiméricos    BCR/ABL (LAL o LGC) PML/RAR-alfa (LAM M3) AML1/ETO (LAM) • • • • •

Factores predisponentes.-(2)

Exposición a derivados del benceno.

Exposición a radiaciones ionizantes.

Exposición a agentes alquilantes.

Virus – Retrovirus (HTLV-I, HTLV II) Alteraciones genéticas – – Síndrome de Down Anemia de Fanconi

CLASIFICACIÓN

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

•

ALTERACIÓN

–

SERIE BLANCA

–

SERIE ROJA

–

SERIE PLAQUETARIA

•

DEMOSTRACIÓN DE BLASTOS EN SANGRE O MÉDULA ÓSEA

CUADRO CLINICO(1)

SINTOMA FATIGA FIEBRE INFECCION HEMORRAGIA DOLOR OSEO LAL(%) 92 71 17 51 79

LEUCEMIA AGUDA

LAM(%) 22 75 31 22 18

SIGNO ESPLENOMEGALIA HEPATOMEGALIA ADENOMEGALIA DOLOR OSEO HEMORRAGIA INFILTRACION SNC LAL(%) 83 74 76 69 50 80 LEUCEMIA AGUDA CUADRO CLINICO(2) LAM(%) 61 55 55 65 46 38

LABORATORIO • • • • Anemia 90% Leucocitosis 50-60% Trombocitopenia 90% Blastos circulantes

LEUCEMIA AGUDA

Leucemia Aguda, púrpura cutánea y manchas de Roth

Leucemia monocítica. Infiltrado de encías

LMA, infiltrados cutáneos

•Frecuencia: 10% •violáceas, sobreelevadas, no dolorosas, en ocasiones diseminadas

Leucemia aguda, Sindrome de Sweet

• • • • • Dermatosis neutrofílica aguda paraneoplásica probablemente mediada por citokinas es independiente del n° de leucocitos se presenta en otras enfermedades (LLA linfoproliferativos

LLA. Infiltrado testicular

•Rara: 1-2% al inicio •10-15% en las recaídas •infiltración intersticial predominante

LLA, infiltración de SNC

<5% de los niños, 10-15% de los adultos al inicio.

30% de las recaídas Meiningea, base de cráneo Parálisis de nervios craneanos: VII, III, IV y VIII.

Método: punción lumbar y citocentrifugación, citomrtría de flujo de LCR

LLA, tumor mediastinal

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA(1) Leucemia Aguda Linfoblástica.-



LAL-L1 Linfoblástica “típica”



LAL-L2 Linfoblástica “atípica”



LAL-L3 Linfoblástica tipo “Burkitt”

LEUCEMIA AGUDA

LEUCEMIA AGUDA

LEUCEMIA AGUDA

LLA L3, t(8;14)

LLA, t(9;22), bcr/abl

LEUCEMIA AGUDA MIELOBLÄSTICA CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA(2)

Leucemia Aguda Mieloblástica.   LA-M0 mieloblástica con diferenciación mínima LA-M1 mieloblástica inmadura       LA-M2 mieloblástica madura LA-M3 promielocítica hipergranular LA-M4 mielomonoblástica LA-M5 monoblástica pura LA-M6 eritroleucemia LA-M7 megacarioblástica

Leucemia Promielocítica Aguda (LPA, FAB-M3)

• Promieloblastos con gránulos azurófilos abundantes y prominentes • Bastones de Auer • Coagulación intravascular diseminada • Mas frecuente en la población Hispanoamericana • Respuesta completa con ATRA (ácido trans retinoico) • Respuestas completas a Trióxido de arsénico

Duración de la remisión completa en LMA M3

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(2) Leucemia aguda linfoblástica. PRECURSOR LAL-B t(9;22) (q34;q11) t(4;11) (q21;q23) t(1;19) (q23;p13) del(6q) t(11;14) (q13;q32) t o del 12p12 9p +21 LAL-B t(8;14) (q24;q32) t(8;22) (q24;q11) t(2;8) (p11-13;q24) LAL-T t o del 14q11 t(11:14) (p13;q11) t(10;14) (q24:q11) t(1;14) (p34;q11)

LEUCEMIA AGUDA CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA(1) Leucemia aguda mieloblástica. Relativamente Especificos M2 t(8;21) (q22;q22) M3 t(15;17) (q22;q21) M4 inv(16) (q13;q22) o del((16) (q22) M4 (M5) t(8;16) (p11;p13) M5 t(9;11) (p21;p23) Otros t(9;22) (q34;q11) t(6;9) (p23;q34) t(3;3) (q21;q29) inv(3) (q21q26) +8 +21 5q-/-5 7q-/-7 t o del 12p11-p13

LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA TRATAMIENTO(1)



Tratamiento.-(1)



Inducción a la remisión



Consolidación



Profilaxis al SNC



Intensificación



Mantenimiento



? Transplante de médula ósea

Agentes quimoterápicos en inducción de LLA (adultos)

CUADRO GENERAL DE TÁCTICAS TERAPÉUTICAS EN LMA

INDUCCIÓN    3/7 DNR ó IDA + ARAC(dosis standard) DNR ó IDA + HDARAC + - Factores de crecimiento CONSOLIDACIÓN  HDARAC + ó - VP16  Autotrasplante  Trasplante alogénico (en HLA compatible) MANTENIMIENTO : Sí vs. No

LEUCEMIA AGUDA

Pronóstico.-

• Remisión completa – LAL: 90% – LAM: 60% a 70% • Sobrevida libre de enfermedad a 5 años – LAL: 60% – LAM: 20%

Leucemia linfoblastica aguda Phi+

• • Corresponde a aproximadamente al 20-30% (incrementa con la edad) de las LLA del adulto Mal pronóstico – Imatinib (en combinación con Qt antileucémica) • Con QT 400: respuesta >90%, mortalidad >10%, • Sólo 600/800 imatinib+corticosteroides: baja respuesta – Dasatinib 140 – esteroides y combinaciones con Qt • RC:100% • MMR a 85 dias: 52% • SV 3.3 años 44,7% comparable a la SV de los jóvenes(EWALL) – Nilotinib (pocos resultados) • Nilo mas Qt • Nilo alternando con imatinib – Trasplante alogénico + TKi: 50-66% SV – Trasplante autólogo en MRD-: 50-66% SV (aumentan las indicaciones)

Pacientes >18 años con Leucemia Linfoblástica Aguda Phi+ • • • recibieron terapia de inducción dasatinib 140 mg durante 84 días combinados con esteroides por primeros 32 días y quimioterapia intratecal.

Todos los pacientes lograron una remisión hematológica completa (CHR): 100%, 49 (92,5%) en el día 22.

Dasatinib (Rembre) es la mejor indicación para 1ra línea de LLA phi+

Dasatinib as first-line treatment for adult patients with Philadelphia chromosome-positive acute

lymphoblastic leukemia. Robin Foà, Blood 2011

Leucemia Mieloblástica Aguda

• • • • • • • Enfermedad neoplásica de las 3 series hematopoyéticas Prevalencia 3/100000/año t(15;17), t(8;21), inv/del(16), pronóstico favorable Edad, leucocitosis, SMD previo, tratamientos oncológicos, -7, 5, alteraciones complejas Tratamiento 7/3 con consolidación HDARAC Promielo ATRA/IDA/AsO3 Trasplante alogénico en enfermedad refractaria o recaída y en “alto riesgo” como primera consolidación

LEUCEMIA AGUDA Síntesis

• • • • • Grupo de enfermedades altamente proliferativas de los sectores linfoides o mieloides Características: insuficiencia medular, infiltración de tejidos, sindromes paraneoplásicos Curación en jóvenes y adolescentes con regímenes intensivos de quimioterapia (>80%) Menor eficacia en los adultos (<40%) y ancianos (<10%) Trasplante alogeneico en LLA resistente, y en LMA de alto riesgo