Transcript 2-4 - 충북대학교 화학공학과!

제 4절 속용성 제제 기술
2008. 10. 150
충북대학교
화학공학과
김 치 회
목 차
* 용어 설명
4-1. 개요
4-2. 동결 건조형 속용성 제제 제조
4-3. 정제형 속용성 제제
4-4. 직타형 속용성 제제
4-5. 솜사탕 공법
4-6. 분무 건조
4-7. 승화법
4-8. 고미차퍠 공법
4-9. 속용성 필름 기술
4-10. 나노결정 공법
용어 설명
속용성 제제기술
1. 속용정(fast dissolving tablet)
 경구 투입시 별도의 물을 먹지 않아도 구강내에서 신속히 붕괴되어 침과 함께 삼켜진 후 위장관
점막을 통해 흡수될 수 있는 정제
2. 동결건조( freeze drying or lyophilization)
 수용액이나 다량의 수분을 함유한 재료를 동결시켜 수증기의 부분압을 감압하므로써 얼음을 직접
증기로 만드는 승화를 통해 수분을 제거하고 건조물을 얻는 방법.
3. 직타법(direct compression)
 주원료에 부형제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제 등을 첨가하고 균일한 건성혼합물로 만들어 직접
타정기에서 압축, 성형하는 방법
4. 붕해제(disintegrants)
 정제, 과립, 칼슘제 등에 첨가하여 위장관에서 물과 접촉할 때 제제의 붕괴 또는 붕해를 촉진시키기
위해 첨가하는 물질
5. 유동층 조립(fluidized bed granulation)
 열풍으로 형성된 유동층에 결합액을 분무해 원료 분말을 응집, 조립하는 방법
6. 분무건조( spray drying)
 액상의 물질을 분말로 바꾸는 가장 일반적인 방법중의 하나로 고온 기류 중에 액체를 미립자화 하여
분사할때, 순간적으로 액체를 증발시키는 열에 균일하게 노출하여 건조시켜 미립자를 생성하는 방
법
용어 설명
속용성 제제기술
7. 승화(sublimation)
 물질의 상태 변화때 고체가 액체 상태를 거치지 않고 직접 기체로 변하거나 기체가 직접 고체로
변하는 현상
8. 고미차폐(taste-masking)
 약제가 입안에 있는 짧은 시간 동안 약제 특유의 쓴맛 또는 향이 나는 것을 차단하는 것
4-1. 개요
속용성 제제기술
 개요 : 별도의 물을 먹지 않고도 구강내 타액에 의해 쉽고 신속하게 용해 또는
붕해되며, 휴대가 편리한 속용정 개발이 요구됨
 속용제제의 장점
- 환자의 현리성과 순응도 증가
- 물이 필요 없음
- 씹을 필요 없음
- 맛이 향상됨
- 약물의 안정성이 증가됨
- 약물의 방출 조건 및 장기간 방출이 적합함
- 고효율의 약물 포립 가능
- 고상형태로서 액상의 이저믈 모두 볼 수 있음
- 제제공학 및 포장공정에서 많은 절감 효과를 볼 수 있음
- 생체이율률 증가
- 치료효과의 바른 개시
4-1. 개요
속용성 제제기술
 속용성 제제의 제조 방법
-
동결건조
타정
직타법
솜사탕공법
분무건조
승화
고미차폐공법
속용성 필름제조 기술
나노결정 제조 기술
제조 기술
제조 기술의 기초
제조 회사
자이디스
동결건조
R.P. 쉐러사
오라솔브, 듀라솔브
타정
사마랩사
플래쉬 탭
타정
에티팜
플래쉬 도스
솜사타공법
퓨즈 테크놀로지사
와우탭
타정
야마노우치사
퀵-다스
속용성 필름
라비팜랩사
4-2. 동결건조형 속용성 제제
속용성 제제기술
 동결 건조 제조법
 수용성 담체에 약물을 녹이거나 분산시키고 그 액을 미리 성형한 알루미늄
불리스터 몰드에 주입한 뒤 액체 질소를 이용한 냉동터널에서 급속 냉각시켜
얼린 다음 냉동 진공 건조기에서 물을 승화시키는 과정을 통해 건조시키고,
그 후 알루미늄 패킹 포장하는 방법 (Jaccard와 Leyder가 최초 적용)
 동결 건조법의 장단점
장점
단점
• 10초 이내에 녹음
• 제조비용이 많이 듬(동결건조기 등)
• 수분이 적어 미생물 번식이 적어
• 제제가 가볍고 부서지기 쉬워 특별 포장
방부제를 사용 안함
• 고미를 가진 약물의 경우 쓴맛을 없애줌
및 강도가 있는 포장이 요구 됨
• 약물의 양과 입자 크기에 제한 받음
• 보관시 취급 주의(고온,고습에 취약)
4-2. 동결건조형 속용성 제제
속용성 제제기술
 동결 건조를 이용하여 상품화한 제품과 제조회사
 표 2와 그림 1에 나타남.
 대표적인 제품으로는 자이디스, 오라솔브, 듀라솔브, 와우탭, 플래쉬 탭 등이
있음.
 퀵릿정 제품
 자이디스의 약한 경도에 대한 단점을 보완하기 위해 얀센 개발한 것으로
마손도가 혁신적으로 개선됨 제품임(그림 2)
 제조 방법 : 동결건조 기술을 사용한 속용정 중 양쪽 볼록형 정제로, 볼록
매니스커스가 몰드 상부에 생성되도록 설계된 몰드에 수성 조성물을 채우고
냉동 시킨 다음 냉동 건조하여 용매를 제거할때 몰드의 아래쪽 표면이 위쪽
의 냉동 메니스커스 형태와 거울상으로 대칭성을 가지는 속용제제 임.
 장점 : 1. 마손도가 획기적으로 개선됨
2. 포장할때 특별한 상하부의 배열장치가 필요 없음.
3. 개별의약품 낱알 식별문제 해결  비접촉식 레이저 각인 기술 적용
4-3. 정제형 속용성 제제
속용성 제제기술
 정제법 제조 방법으로는 압축 몰딩, 가열몰딩 공법, 비감압동결건조가 있음.
1. 압축 몰딩
혼합
하이드릭
알코올 투입
가압
반죽
정제
상온
건조
완제품
2. 가열 몰딩 공법
약물, 아가,
당 등 가온
용해
반죽
블리셔 팩케이징
웰에 투여
상온
감압
고형화 후
젤리 형성
3. 비감압동결건조
약물, 검, 카보하
이드레이트 및
용매
타정기에
주입
냉동 후 상압
에서 용매 증발
왼제품
4-4. 직타형 속용성 제제
속용성 제제기술
 직타법은 간단한 제조공정, 일반적인 시설, 부형제 사용으로 생산비용에 강점 있
음.
 최근 성능이 개선된 부형제 개발에 따라 속용제제에 적용되는 제조법임.
 붕해제는 임계농도 이하에서는 붕해제가 증가함에 따라 반비례적으로 붕해시간이
줄어 들지만 임계 농도 이상 사용하면 오히려 붕해 시간이 유지 또는 증가함
* 붕해제를 이용한 제조 기술의 예
1. 2가지 붕해제를 함유하는 경우 고팽윤력을 가진 변성 셀루로오스와 저팽윤력을
함께 사용하여 제제화 시킴(그림 3 에티팜사의 플래쉬탭)
2. MCC와 L-HPC 등을 8:2 또는 9:1 비율로 사용해 속붕해정 제조(Bi, 1995년)
3. 생체온도에서는 겔을 형성하지 않고 물을 흡수해서 급격히 팽창하는 아가 분말
을 초강력 붕해제로 사용한 제조법(Ito)
4. Cima는 CO2를 이용한 발포 시스템을 이용함.
 오아솔브 :1분내 용해되지만 경도가 약해 특수 포장과 취급 주의 요구됨
 듀라솔브 : 고압 압착으로 높은 경도로 블리스터 팩킹이 가능
4-4. 직타형 속용성 제제
속용성 제제기술
5. 알긴산과 수용성 금속카본산의 혼합물을 사용한 기술(Michaelson)
 수용액에서 산-염기 반응에 의해 금속 알지네이트와 카본산이 생성되고,
이 염이 팽윤하여 CO2를 생성하여 붕해를 촉진 시킴.
6. 당을 부형제로 사용한 제제
 당 부형제 특징 : 높은 수용해도와 우수한 감미가 있음
 Mizumoto는 이를 몰드능력과 용해비를 근거로 2가지로 분류함.
- Ⅰ형 당류(락토스, 만니톨, 자일리톨) : 낮은 몰드 능력과 높은 용해비
- Ⅱ형 당류(맬토스, 말티톨) : 높은 몰드 능력과 낮은 용해비
- 기술 응용 제품
 야마노우치 제약회사의 와우탭 기술: 가스터-D정, 하루날 –D정 등(그림4)
 다이이치 제약 : 전분과 셀루로오스를 이용해 속용정 시스템 개발
- 구강내 붕해 속도가 20초~1분 이내로 늦는 단점이 있음
- 새로운 기술과 부형제 개발로 붕해속도를 단축한다면 좋은 제조 기술로 각광
받을 수 있는 제조 기술 임.
4-5. 솜사탕 공법
속용성 제제기술
 솜사탕을 만드는 원리를 이용한 것으로 플래쉬 도스 기술(푸이즈사 개발) 함.
 원리 : 당류나 다당류를 급격히 용융시키고 원심력을 이용해 무정형 플로스를
제조 하는 원리로, 이후 흐름성과 압축성을 증가시키기 위해 재결정됨.
 정제 성형 : 플로스를 분쇄하여 약물이나 다른 부형제와 함께 혼합한 후 압축시켜
정제로 성형 함
 다른 방법 : 스피닝 헤드의 디자인을 변경해서 플로스 대신에 미립구로 제조 할
수 도 있음.
 단점 : 1. 고온에 안정한 약물만 적용함.
2. 공정이 복잡함.
4-6. 분무 건조
속용성 제제기술
 분무 건조 기술은 약제학 분야에서 다공성 증가를 위한 기술 임.
 Allen이 속용정에 이 기술을 적용한 제제를 개발 함
 사용 원료 및 적용 제조 방법
1. 지지 중계자 : 수화 및 비수화 젤라틴 사용
2. 벌킹 중계자 : 만니톨
3. 붕해제 : 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 카멜로우스
4. 붕해력과 용출 증가 : 구연산과 소듐비카보네이트를 첨가 함.
5. 다공성 향상 : 분무건조함.
 이 기술의 정제는 구강내 붕해가 20초내에 일어남
4-7. 승화법
속용성 제제기술
 구강내에서 신속히 붕해 또는 용해되기 위해 다공성 구조를 만들기 위해 다공도를
증가시키는 휘발성 첨가제 사용으로 타정하고 승화 과정을 거치는 기술
( Heinemann에 의해 소개됨)
 승화성 물질
 나프탈렌, 프탈릭 안하이드라이드, 우레아, 캄포, 벤조익산, 우레탄, 암모늄
비카보네이트, 헥사메틸렌 테트라민 등이 사용됨
 승화를 통해 100% 제거하기는 어려우므로 안전성에 영향을 줌.
 이런 단점을 개선하기 위해 멘톨을 사용하여 한국에서 속용제제를 개발 함
( 한미약품, 온단트정)
4-8. 고미차폐 공법
속용성 제제기술
 속용성이 시장에서 성공하는데 가장 중요한 필수 기술임.
 고미차폐 기술
1. pH 감응 아크릴 고분자(예: 유드라지트 E 시리이즈)로 미립자화 하는 방법.
2. EC와 같은 수용성 고분자로 약물과 붕해제를 함유하는 그래뉼 코팅방법
3. 젤라틴 등을 간편한 침전법으로 미립자화 하는 방법
4. 모노글리세라이드와 같은 저융점 부형제를, 장에서는 녹고 구강내에서 녹지
않는 폴리머와 같이 과립화 하는 방법.
5. 오리퀵 기술(마이크로마스크라고 알려진 미립자 기술)
 용매를 사용하지 않으며 저온 제조조건을 가짐
 열에 약한 약물에 더 적합함.
 약물 주위를 둘러싼 매트릭스의 유연성이 좋아서 타정시 입자의 파괴에
의한 고미차폐의 저하 없이 유용한 기계적 강도를 얻음.
 찻 제품은 효스시아민 설페이트를 0.125mg을 함유한 정제 개발
4-9. 속용성 필름기술
속용성 제제기술
 유연성과 속용성을 갖춘 필름으로 혀의 위나 아래에 놓을때 보통 2mm 두께가
5~10초 이내에 녹는 장점이 있음.
 기술의 장점
1. 다양한 모양과 크기로 제조가 가능
2. 점막 부착성이 좋아 복용시 신속히 용해되므로 약물의 용출이 빠름.
3. 투여시 질식의 위험이 일반 정제보다 적음.
4. 수분에 안정함.
5. 포장도 1개 단위의 자루나 여러 개의 블리스터 팩케지로 다양화가 가능함.
 기술의 단점
1. 약물의 용량에 대한 제한
2. 큰 용량의 약물에 대한 고미차폐 기술 적용한계
3. 수분과 용액화 할때 안정성이 취약한 약물은 주위를 기울여야 함.
4-9. 속용성 필름기술
속용성 제제기술
 제조 방법
 핫-멜트 압축기, 고체 분산 압축기, 회전, 반고체주조 및 용매 주조등의 방법
을
하나 또는 혼합하여 사용함(용매 주조법을 주로 사용)
 용매 주조법의 제조 공정
1. 수용성 하이드로 콜로이드를 물에 녹여 균질한 점성 용액을 만듬
2. 여기에 약물을 녹인 액과 혼합하여 균질한 점성용액으로 만듬.
3. 감압하에서 기포를 제거함.
4. 주조 필름위에 0.5~2mm의 두께로 주조함.
5. 이 주조 필름을 건조함.
4-10. 나노 결정 공법
속용성 제제기술
 계면활성제 등과 같은 고유의 축축한 제분 기술로 1000nm 이하의 입자로 제조
하여 표면적을 증가시켜 속용화 함.
 기술의 장단점
1. 용량이 큰 약물에 적용 가능함
2. 제제가 수분에 크게 영향을 받지 않음.
3. 특수한 제조 조건이 필요한 단점이 있음.