압축정 (Compressed Tablets; CT)

압축타정을 위해 분말/결정이 갖추어야 할 성질

  Free-flowing (자유흐름성) 정제의 무게는 die를 채우는 물질의 부피에 의해 결정된다. ☞ 자유흐름이   균일한 충진(uniform filling)과 연속적인 이동 (continuous movement)를 위해 중요   Cohesiveness (응집성) 응집성이 없으면 정제는 부서져 버릴 것임.    Lubirication (윤활기능) 펀치 (punches)가 다이 (die)안에서 자유롭게 움직여야 하고, 정제가 쉽게 펀치 표면에서 분리되어야 함. ☞ 즉 마찰을 취소화하고, 압축정제가 제거될 수 있도록 어느 정도의 윤활(lubrication)이 필요.

타정장치의 기본 기계 단위

   Lower punch Die Upper punch

  

정제 제조법 습식과립법 (wet granulation method) 건식과립법 (dry granulation method) 직접타정법 (direct compression) ☞ 적합한 정제 제조방법, 부형제 선정

     원하는 정제의 성질고려 성상 (외형, appearances) 경도 (hardness) 붕해능력 (disintegration ability)) 적절한 용출특성 (dissolution characteristics) 균일성 (uniformity) 신속한 타정 가능하도록

정제의 구성성분 (Tablet Ingredients)

  구성성분 활성성분  (therapeutic ingredients) 주성분 ( 치료성분 , 유효성분 , 활성성분 ; therapeutic ingredients, active ingredients)  비활성성분  첨가제 (inert materials) ( 부형제 ; additives, excipients)

정제의 구성성분- 비활성성분

  분류 (최종 정제에서의 역할에 따라) 공정 및 압축 특성을 부여하기 위한 첨가제  희석제 (dilents)  결합제 (binders)  Glidants  Lubricants  최종 정제에 원하는 물리적인 특성을 부여하기 위한 첨가제  붕해제 (disintegrants)  계면활성제 (surfactants)  착색제 (colors)  착향제 (flavors)    감미제 (sweetening agents) 고분자 혹은 소수성물질 (제어방출용 첨가제) 항산화제 (antioxidants) 등

    첨가제의 역할이 중요 .

Preformulation 연구를 통해 부형제가 의약품의 안정성 , 생 체이용률 및 제조과정에 미치는 영향을 미리 평가 . 첨가제들에 대한 많은 정보와 표준이 필요해짐 . 참고도서  Handbook of Pharmaceutical Excipients (by the Academy of Pharmaceutical Sciences and the Council of the Pharmaceutical Society of Great Britain)

희석제 (diluents)

  활성성분이 소량일 때 정제 압축에 충분한 정도로 량을 늘리기 위해 가하여 주는 불활성 성분 (예) dexamethasone 정제중 dexamethasone은 0.75 mg 함유          종류 Dicalcium phosphate Calcium sulfate Lactose Cellulose Kaolin Mannitol Sodium chloride Dry starch Powdered sugar

 츄잉정 ( 저작정 ; chewable tablet) 에 붕해성 부여할 수 있는 성분  mannitol, lactose, sorbitol, sucrose, inositol : 충분량 존재하는 경우 정제를 씹어서 붕해될 수 있도록 한다 .  씹으면   만족할만한 속도로 부드럽게 붕해 맛과 느낌 양호  씹은 후 불쾌한 맛이 남지 않는다 .   직접타정법용 부형제로 사용되는 희석제 흐름성 (flowability) 과 압축성 (compressibility) 을 좋게 하기 위해 사용

희석제 선정 방법

      대부분의 속방성 정제에 대해서는 1-2개 정도를 일관되게 사용함. 경험과 비용을 고려하여 주로 선정 새로운 약물의 경우 배합적합성(compatibility) 확인해야 함. 예) calcium salt  광범위 항생제인 tetracycline 에 대한 희석제로 사용하는 경우 위장관 흡수를 저해 함. 약물이 난용성인 경우 친수성 희석제 권장 (☞ 생체이용률 문제가 발생하지 않도록 하기 위해) 흡착성 물질 (highly adsorbent substances; 예-bentonite, kaolin)은 소량을 투여하는 약물 (예: 강심배당체, 알칼로이드, 합 성에스트로겐)의 정제제조에는 사용하지 않도록 한다.  약물이 투여 후 이들 물질에 흡착될 수 있으므로. 다음의 조합은 알칼리성 활택제(lubricants) 존재시 정제 변색시킴.   아민염기 (amine base)+ lactose Amine salt + lactose

    미결정셀룰로오스 (microcrystalline cellulose) 상품명 : Avicel 일반적으로 직접타정용 부형제로 사용 습식과립시  5-15% 사용하면 과립화 및 건조과정에서 좋음 .  정제의 case-hardening 을 최소화하고  정재의 얼룩생성 (mottling) 을 감소시킴 .

  많은 부형제들이 여러가지 용도로 사용됨 .

옥수수전분  (corn starch) 결합제로서 죽상 (paste form) 으로 사용됨 .  우수한 붕해제  HPMC (hydroxypropyl methylcellulose)   서방정에서의 약물유리 지연 정제 코팅시 필름제 (film-former) 로 사용

결합제 (Binders)

 분말 물질에 응집성을 부여하기 위해 가하여 주는 물 질로서 , 결합제 (binder) 혹은 과립제 (granulators) 라 함 .    기능 정제에 응집성 부여 → 압축 후 정제형태 유지 원하는 경도와 크기를 갖는 과립제조 여 → 자유흐름특성 부

결합제의 종류

     전분 (starch) 젤라틴 (gelatin) 당류 (sugars): 백당 (sucrose), 포도당(glucose), dextrose, molasses, 유당(lactose) 천연 및 합성 수지(gums)     아카시아(acacia) 알긴산 나트륨(sodium alginate) Extract of Irish moss Panwar gum    Ghatti gum Mucilage of isapol husks Carboxymethylcellulose (CMC) Methylcellulose   Polyvinylpyrrolidone (PVP)  Veegum  Larch arabogalactan 상황에 따라 결합제로 사용되는 것들   Polyethylene glycol Ethylcellulose    Waxes Water Alcohol

결합제 사용량

  

과다 사용시

단단한 정제 생성 → 붕해 어려움 Punch와 die의 과도한 마모 

자체 응집성이 없는 물질의 경우 더 강한 결합제를 필요로 한다.

  

알코올과 물

원래는 결합제가 아니지만 다음 성분들에 대한 용매의 역 할을 통해 입자가 과립형태로 되도록 한다.  유당(lactose, 전분 (starch), 셀룰로오스(cellulose) 잔류수분: 압축시 물질이 서로 부착할 수 있도록 해 준다.

 

결합제의 사용형태

용액 (solution) 건조형 (dry form)   Pregelatinized starches 건조상태로 사용 ☞ 물만을 과립용액으로 사용하기 위해    동일량일 경우 용액상태로 가하는 것이 건조형태로 가한 후 용매로 적시는 것보다 더 효과적 건조형태로 가하는 경우   각 분말 표면은 공기가 흡착되어 있으며, 분말이 결합제 용액에 의해 적셔지기 (wetting) 위해서는 이 공기층을 뚫고 표면에 접촉하여야 한다. 적셔진 다음에는 결합제를 완전히 녹여 이용할 수 있게 도기 까지는 일정 시간 이 필요 분말들은 wetting의 용이함이 서로 다르며, 또한 녹는 속도도 다르다. 그 러므로 결합제를 용액상태로 가하는 것을 선호하며, 용액상태로 가하였을 경우 더 적은 농도의 결합제로 효과적인 결합들 달성할 수 있다.

직접타정법 용 결합제

   직접타정용 부형제는 다음 자유흐름성 부여 충분한 응집성 부여 2 가지 기능을 하여야 한다 . 예 )  미결정셀룰로오스 (microcrystalline cellulose)    Microcrystalline dextrose Amylose Polyvinylpyrrolidone (PVP)

결합제

전분 페이스트 (starch paste)

   옥수수전분은 결합제로 널리 사용됨 .

사용농도 : 10-20%   제조법 차가운 정제수에 옥수수 전분을 시킨다 . 5-10% w/w 가 되도록 분산 수욕상에서 가온하면서 반투명한 페이스트가 얻어질 때까 지 계속 저어준다 .   페이스트를 제조하는 동안에 옥수수전분이 모두 가수분해되지는 않는다 . 결합제로서 유용할 뿐만 아니라 과립내에 붕해제를 첨가하는 방 법으로도 사용가능 .

결합제

젤라틴 용액 (gelatin solution)



일반적으로 10-20% 용액 사용

  

필요할 때 제조하여 따뜻할 때 사용하도록 한다.

차가워지면 굳어버림. 용액 제조법 1) 2) 3) 젤라틴을 차가운 정제수(purified water)에 가하고, 수화될 때 까지 방치한다. 수욕상(in a water bath)에서 가온하여 젤라틴을 녹인다. 물을 가하여 원하는 농도로 만든다.

결합제

셀룰로오스 용액(Cellulose Solution)

    다양한 종류의 셀루로오스유도체를 용액으로 제조하여 사용    HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) 뜨거운 물보다는 차가운 물에 더 잘 용해됨.

차가운 물보다는 뜨거운 물에 더 분산이 잘 됨. 덩어리가 없는 매끈한 젤(gel)을 제조하기 위해서 1) 2) HPMC를 뜨거운 물(거의 끓는 물)에 저어주면서 가하고, 가능한한 빨리, 가능한한 낮은 온도로 혼합물을 식혀준다.    기타 셀룰로오스 유도체 용액 Hydroxyethylcellulose (HEC) Hydroxypropylcellulose (HPC) 모든 셀룰로오스 유도체들이 물에 용해되는 것은 아님.

Ethylcellulose 이용법    Alcohol에 녹인 용액 이용 혹은 건조상태로 가하여 alcohol로 적신다.

수분에 민감한 물질에 대한 결합제로 사용됨.

결합제

Polyvinylpyrrolidone (PVP)

  수용액 혹은 알코올 용액으로 사용가능하여 널리 이 용됨 . 사용농도 : 2% 부터 다양

결합제 용액 제조시 주의점

 결합제 용액은 중량 기준으로 제조 ☞ (not volume) 정제 처방에 가해준 총 고형분 중량을 알 수 있도록 함 .    최근 이용되는 결합제는 대부분 고분자들임 . 적절한 과립장비 선정시 고분자 용액의 흐름성 (flow) 혹은 퍼짐성 (spreadability) 이 중요해짐 . 고분자 용액의 유동학 (rheology) 에 대한 고려가 필요 .

활택제 (Lubricants)

     정제 제조시 다양한 기능을 수행 정제 구성물질들이 지한다 . die 와 punch 표면에 부착하는 것을 방 입자간 마찰 (friction) 을 줄인다 . Die 에서 정제의 배출을 용이하게 한다 . 정제용 과립의 흐름 속도를 개선시킨다 .

활택제(Lubricants) 종류

       탈크 (talc) Magnesium stearate Calcium stearate Stearic acid Glyceryl behanate Hydrogenated vegetable oils Polyethylene glycol (PEG)  대부분의 활택제는 1% 미만으로 사용 (탈크 예외: 탈크는 단독 사용시 5%까지 가능)  활택제는 대부분 소수성 (hydrophobic)물질 ☞ 잘못 선택하거나 과다 사용시 정제에 방수효과(water-proof) 나타남. → 정제의 붕해 불량 → 용출지연

활택제 사용의 중요성

  물질이 punch 와 die 에 부착하는 경향이 있는 경우 적 절한 활택제 사용이 바람직 . 압축직후 대부분의 정제는 팽창하는 경향 있음 . → die 의 측면에 결합하고 들러붙게 됨 . ☜ 적절한 활택제 사용으로 효과적으로 극복 가능

활택제 가하는 방법

1) 활택제를 60-100 mesh 채를 통과시켜 곱게 나누어주면 서 과립위에 가해준다. (이 과정을 bolting lubricants라 부름) * bolt: 체질하여 가르다. 2) 활택제를 가한 후 과립을 가볍게 돌려서 혼합하여 활택 제가 고르게 퍼지도록 한다. (활택제가 과립 표면을 너무 코팅하지 않도록, 그러면서도 과립이 부서지지 않도록 한 다) 3) 활택제와 다른 부형제를 혼합해 주는 순서도 중요하므로 주의. 4) 과립과 너무 오래 혼합해주면 정제의 경도, 붕해시간 및 용출에 영향을 미칠 수 있다. 5) 활택제는 현탁제 혹은 유탁액의 형태로 첨가하기도 함. → 공정상 조작수 줄여 공정 시간 단축

활택제 선정



약물과의 배합적합성 고려

예) acetylsalicylic acid (aspirin) 탈크의 종류에 따라 아스피린의 안정성 차이 보임.   칼슘 농도가 높은 탈크 (high loss on ignition)  아스피린 분해 증가 아스피린 안정성 측면에서 다음의 순으로 양호 hydrogenated vegetable oil > stearic acid > talc > aluminum stearate

    수용성 정제 제조시 활택제 선정이 어려움. 효과적인 가용성 활택제 종류   Sodium benzoate A mixture of sodium benzoate and sodium acetate    Sodium chloride Leucine Propylene glycol/Carbowax 4000 Magensium sterate 가 가장 일반적으로 사용되는 활택제임.  소수성 (hydrophobicity) → water-proof property → 붕해와 용출 지연시킴. ☞ SLS (sodium lauryl sulfate)첨가하여 극복 가능 Magnesium lauryl sulfate   Magnesium stearte의 단점이 없으면서, 활택작용을 함. 안전성 (safety)는 아직 확립되어 있지 않음.

Glidants

   분말 혼합물의 흐름특성을 개선하는 물질 항상 압축 직전에 건조상태로 가해줌 . 종류    Silicon dioxide Cab-o-sil (Cabot)   가장 많이 사용됨 . 1% 이하로 사용 탈크  (talc, abestos-free) 2 가지 목적으로 사용가능 (lubricant/glidant)  가하는 순서 및 혼합과정을 최적화 하여야 한다 . 효과를 최대화 하면서 하기 위해 lubricants 에 미치는 영향을 최소화

붕해제 (Disintegrants)

  정제를 투여한 후 잘 깨질 수 있도록 ( 즉 붕해 촉진 ) 정 제에 가하여 주는 물질 혹은 혼합물  종류 전분류 (starches)      Clays Celluloses Algins Gums Cross-linked polymers

붕해제

전분류 (starches)

  가장 오래되고 , 여전히 널리 사용 옥수수 전분 , 감자전분 분말    작용기전 수분에 의한 팽창  (swelling) 수분에 대한 친화성 (affinity) 이 강하함 .   수분에 의해 팽창 모세관 작용 → 정제를 부수어 뜨림 . (capillary action) 구형인 전분 알갱이로 인하여 정제의 다공성 → 모세관 작용 촉진 (porosity) 증가

붕해제

전분류 (starches)

     사용량 대개 5% 더 빠른 붕해가 필요한 경우 10-15% 도 사용가능 전분 함량이 증가할 수록 붕해시간 감소 ( 예외 ) tolbutamide tablet: 과립의 정도에 따라 적정 전분 농도가 있음 . 붕해효과를 원하는 경우 건조상태에서 건조분말로 가하여 혼합해준다 .

초붕해제 (superdisintegrants)

  저농도 (2-4%) 에서 붕해효과를 보이는 물질 종류    Croscarmellose: cross-linked cellulose Crospovidone: cross-linked polymer Sodium starch glycolate: cross-linked starch

Superdisintegrants 작용 기전

 팽창    Sodium starch glycolate  30 초 이내에 7-12 배 팽창  3 차원적으로 동일하게 팽창 Croscarmellose    10 초 이내에 4-8 배 팽창 이차원으로 팽창 → 섬유길이는 동일하게 유지 Starch 보다 더 효과적 ( 즉 팽창속도 , 힘 , 정도가 중요 ) Crospovidone (cross-linked PVP)    팽창은 적음 압축시 원래의 경계로 되돌아옴 모세관작용도 주요한 기전

기타 붕해제

            Veegum HV Methylcellulose Agar Bentonite Cellulose and wood products Natural sponge Cation-exchange resins Alginic acid Guar gum Citrus pulp Carboxymethylcellulose SLS (sodium lauryl sulfate) + starch

붕해제 가하는 방법

  일반적으로 과립으로 제조하기 전에 활성성분과 혼합해 준다.   전분 (starch)를 두 부분으로 나누어 일부는 과립전에 분말혼합물에 가하고 나머지는 활택제와 혼합하여 압축전에 가한다.  두 가지 역할 수행가능   활택제에 가해준 전분: 정제를 과립으로 신속히 깨지도록 한다. 활성성분과 혼합해준 전분: 과립을 더 작은 입자로 붕해되도록 한다.    Veegum의 경우 Sulfathiazine tablets 제조시  소량만 과립전에 가하고, 대부분을 과립 제조후에 가하여 주는 것이 붕해작 용이 더 효과적임.   montmorillonite clays 제조된 과립에 분말로 가하면 붕해제로 우수 과립제조시에 가해주면 붕해제 효과가 낮음.

정제 붕해에 대한 붕해제 외의 요인 관여

    정제의 붕해에 영향을 미치는 기타 부형제 결합제 정제 경도 (tablet hardness) 활택제 ☞ 즉 붕해제만을 가지고 붕해를 조절할 수 없는 경우 발생 .



이산화탄소(CO

2

)이용한 붕해

정제에 은 Sodium bicarbonate 와 약산 citric acid) 혼합하여 가하면 (tartaric acid → 정제에 물을 가하면 발포 (effervescent) → 약산성 조건하에서 신속 붕해 일어남 . 혹   단점 제조과정 , 보관 , 및 포장시 항상 건조상태로 유지해야 함 . 응용예 ) aspirin, noncaloric sweetening agents

착색제 (Coloring Agents)

    기능 외관을 보기 좋게 함 . 제품 생산과정에서 관리를 용이하게 함 . 사용자가 쉽게 식별할 수 있도록 함 .    의약품에 사용되는 모든 착색제는 아야 함 . FDA 부작용을 나타내는 색소들은 제외됨 . 나라마다 사용가능한 착색제 목록 보유 의 승인을 받

FDA승인 착색제-경구용 제제

Table 45-1 참조    다음의 색소를 정제에 사용 가능 승인된 수용성 FD&C dyes 동일 혹은 해당 레이크(lake) 색소 혼합물 • color lake(레이크 색소): 수용성 색소를 중금속의 hydrous oxide에 흡착시켜 불용성 형태로 만든 것.   어떤 경우에는 여러 색소를 사용하여 정제에 뷸균일한 색 상을 부여하기도 한다. 사용가능한 색소가 모두 이상적인 의약품용 색소의 조건 을 만족시키는 것은 아니다.

빛에 민감한 색소의 안정화

  일반적으로 사용되는 색소중 빛에 민감한 것들이 있 음 .   보호방법 포장시 사용되는 유리로 보호 정제 처방에 자외선 흡수 물질 (UV-absorbing chemicals) 첨가

착색제 가해주는 방법

   일반적으로 색소를 결합제 용액에 녹여 과립화 과정 전에 가해준다 . 색소를 수용액으로 제조한 후 전분 (starch) 이나 calcium sulfate 에 흡착시켜 얻어진 분말을 건조하고 , 기타 성분과 혼합한다 .  불용성 레이크 색소 사용시 다른 건조 성분과 혼합해준다 .



착색과정시 발생하는 문제점 -정제의 반점 (mottling)

 색소이동현상 습식과립법의 건조하는 과정에서 색소가 이동하여 불균일한 분포 를 보일 수 있다. → 압축후 정제에 얼룩이 생김.  예방법    과립을 저온에서 서서히, 그리고 저어주면서 건조하면 이동이 감소될 수 있 다. 천연 starch에 대한 친화도가 좋은 색소를 사용하면 색소이동현상을 막는 데 도움이 된다. 색소이동 저해제     FD&C Blue No.1 in lactose 의 이동저해  Tragacanth (1%)    Acacia(3%) Attapulgite(5%) Talc(7%) 레이크 색소 사용하면 색소가 불용성이므로 이동이 에방됨. 활택제 와 기타 색상을 가진 첨가제 사용시 도움이 됨.

가능한한 색소를 저농도로 사용. : 색소의 농도가 높을 수록 반점 발생이 뚜렷

감미제 (sweetening agents)

   츄잉정의 희석제(diluents) : 단맛 부여 예) 만니톨 (mannitol), 유당 (lactose)   인공 감미료 Cyclamates  예전에는 단독 혹은 사카린 (saccharin)과 혼합하여 널리 사용  동물실험에서 발암성 가능성  사용금지됨. * 사카린: 동물에서 암발생, 사용할수는 있으나 경고문 부착 아스파탐 (aspartame)  의약품에 사용됨.

 설탕보다 적은량 사용가능 (부피 줄어듬) 소량 존재시 정제 과립의 물리적인 특성에 유의할만한 영 향을 미치지 않음.

주요 감미제 비교

백당 ( 설탕 , sucrose) 사카린 (saccharin) 아스파탐 (aspartame) 기원 상대적 감미도 열량 산성에서의 안정성 열에대한 안정성 사탕수수 화학합성 화학합성 1 300 180-200 4 kcal/g 0 4 kcal/g 양호 우수 비교적 안정 양호 우수 불량