Transcript 2-8 - 충북대학교 화학공학과 생물화학공학연구실!

제 8 절
이식형 약물전달기술
충북대학교 화학공학과
생물화공연구실
박 대 후
Dept.of chemical Engineering Chungbuk National University, Korea.
Contents
8.1
서론
8.2
이식형 약물전달에 사용되는 고분자
8.3
뇌종양 치료용 항암제를 포함한 이식형 약물전달체
8.3.1 뇌종양
8.3.2 뇌종양 치료를 위한 항암제 제제의 필요성
8.3.3 이식형 BCNU 체제
Contents
8.4
체내 이식형 스텐트에서 약물방출
8.5
기타 이식형 약물 전달체
8.5.1 인공근육형 임플란트
8.5.2 성장이자 포함형 임플란트
8.5.3 이식형 피임제
8.5.4 기타 임플란트
Contents
8.6
결 론
8.7
용어해설
8.7 용어해설
1. 생체 재료 (biomaterilas) : 일반공업재료와 구분되는 것으로 인체내에 이식
하였을 때 혈전을 만들지 않은 항혈전성을 지니고 있어 부작용 및 해가 없
는 재료로 생체적합성(biocompatibility)을 가지는 재료
2. 겔 고분자 (polymer gel) : 졸 형태로 이루어져 있다가 체온 등에서는 젤 상
태로 굳는 고분자 재료로 주사형태로 빈공간에 채워넣을 수 있음
3. 국소전달체 (local delivery system) : 약물을 특정 부위에 장기간 투여할 목
적으로 제제화된 것으로 약물을 함유하는 매트릭스는 생분해성 재료로 주
로 사용됨
8.7 용어해설
4. 악성종양 (malignant tumor cancer) : 정상적인 조직세포가 각종 물리적·화
학적·생물학적인 암원성 물질의 작용 또는 요인에 의해 돌연변이를 일으켜
형성되는 종양. 특정 화학물질을 만들어내 주의의 조직세포를 침해할 뿐만
아니라, 혈관 및 림프관을 따라 전이하여 전신에 악액질을 야기시켜 죽음
의 위험을 초래함. 상피성인 것을 암종이라하고 비상피성인 것을 육종이라
함
5. 조영제(contrast agent) : X선 촬영 때 음영을 명확하게 하기 위해 사용하는
물질. 그대로는 음영이 똑똑하게 나타나지 않는 장기나 조직에 X선의 투과
도가 다른 물질을 주입하여 촬영 또는 투시하면 묘출이 잘되어 진단이 용이
해짐
8.7 용어해설
6. 성장호르몬(growth hormone) : 뇌하수체 전엽에서 분비되는 호르몬 단백
질을 재료로 만들어진 것으로 체내에서 뼈, 연골등의 성장뿐만 아니라 지
방분해와 단백질합성을 촉진시키는 작용을 함.
기능으로는 청소년기 및 성장기에는 뼈의 길이 성장과 근육증가 등 성장
을 촉진하는 작용을 주로 하고 25세 이상 성인이 된 후에는 수축성 근육
섬유 보다는 결체조직(인대), 콜라겐(교원질) 등을 증가시키고 근력의 증
가와 함께 지방 분해를 촉진함.
또한 척추의 골밀도를 높여 골다공증이 발생하지 않도록 하고 골절의 위
험을 줄여줌
7. 유전성 활성화 매트릭스 (gene activated matrix) : 유전자를 이식 또는 전달
할 목적으로 생체재료 내에 포접시켜 3차원세포를 배양할 때 세포내로 유
전자를 전달할 수 있게 하는 전달체
8.1 서론

주사, 경구투약의 특징
- 온몸으로 퍼짐에 따라 아주 극소량만 질환부위에 투여 됨
- 약물의 소실량을 감안하고 치료에 필요한 유효약물의 양보다
과량의 약물을 포함하여 제제를 제조
- 따라서 과량의 약물사용으로 인한 부작용 발생

문제점의 해결방안
생분해성 고분자에 약물을 포접시켜 국소투여 할 수 있는 국소
서방성 약물방출기술에 대한 연구
8.2 이식형 약물전달에 사용되는 고분자

이식형으로서 국소약물전달체의 목적
- 약물포접에 사용하는 고분자 재료들은 인체에 무해해야 하며
약물의 균일한 방출을 유도 할 수 있어야 한다
구분
예
천연고분자
피브린, 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 마트리겔
PGA, PLA
합성고분자
PLGA
PCL
PHA
박테리아에 의한 합성고분자
PHBA
표1. 국소전달체 제제용 고분자

천연고분자재료 : 인체내의 생리학적 자극에 대응한 생체적합성 재료로서 인체 적합하여 다양
한 이식용 고분자로 사용. 재료선정의 한계

합성고분자 : 인체내의 변화에 대한 한계에 의해 질병이 치유 및 복원에 여러 가지 부작용을
일으킴
8.2 이식형 약물전달에 사용되는 고분자
•1960~1970년경 인체에 최소한의 독성을 갖는 재료를 사용한 개
발의 시작
1세대 초기 고분자 재료
• 1980년경 약 50여 가지의 다양한 이식형 임플란트 제품이 개발 (
미국 내에서 3만 명의 환자에게 적용)
• 인체 불활성 재료에서 신체적 환경에 의해 조절될 수 있는 있는
재료의 개발로 변천
• 인체내의 화학적 반응들에 의해 분해 흡수 될 수 있는 재료의 개
2세대 임플란트 제품
발을 통한 인체 활성용 재료가 조금씩 임상적용 시작 (1984년 봉합
사로 PGA사용)
•약물 지속성 발출 외에 세포의 증식과 분화를 유도
3세대 임플란트 재료
•세포의 기질 및 조직의 생성까지 유도할 수 있는 시스템으로 더욱
발전
임플란트 고분자의 단점 : 간단하나마 수술의 번거로운 과정이 필요
근래에는 수술할 필요 없이 약물을 함유한 재료를 주사하여 필요한 부위에서 임플란
트형 겔을 형성하여 국소적 약물방출을 할 수 있는 약물전달기술이 발전
8.3 뇌종양 치료용 항암제를 포함한
이식형 약물 전달체
 암
 인류가 극복해야 할 최대 난치병
 발병하게 되면 치사율이 상대적으로 높기 때문에 인류최고의 사망원인
 발생빈도가 점차 증가추세로 인한 사회적 문제가 됨
 WHO 기록에 따르면 전세계적으로 매년 1,000만 몀의 새로운 환자 발생
약 500만 명이 사망
8.3.1 뇌종양
뇌종양
- 두개 내(두개골에 쌓인 안쪽)에 발생 하는 종양
- 뇌 자체에 발생하는 종양은 말할
것도 없고 수막(뇌막), 뇌혈관, 뇌
하수체, 뇌신경 등에서 발생하는
종양도 포함
- 전이성 뇌종양, 원발성 뇌종양
 치료방법
- 수술, 방사선치료, 화학요법
수술은 통한 완벽한 종양의 제거가
어렵고 재발률이 높아 여러가지 치
료법을 병행

8.3.2 뇌종양 치료를 위한 항암제
제제의 필요성

전신화학요법을 통한 뇌종양의 치료효율이 높지 못한 이유 :
뇌 중추신경계의 혈액-뇌관문(BBB)과 혈액-뇌척수액 관문 존재.

전신 체순환계에서 뇌로의 약물이행이 이루어지려면 BBB와 혈액-뇌척수액
관문 2종류의 장벽을 투과해야 함

약물의 뇌조직 이행성은 BBB의 투과성에 크게 의존
대부분의 항암제들이 BBB를 통과하지 못함.

악성신경교종 환자들의 치료법은 주로 국부적인 치료법에 집중
(제거된 종양부위에 남아 있는 종양세포들을 사멸하는 방법)
8.3.2 뇌종양 치료를 위한 항암제
제제의 필요성
 항암제를 방출하는 고분자재형을 직접 중추신경계에 이식하는 방
법은 신경교종의 치료에 매우 적합한 방법
 장점
 전신투여의 항암제의 독성을 최소화
 투여된 항암제가 BBB를 투과해 뇌에 전달될 필요성을 회피 가능
 종양부위에 치료유효농도 이상으로 항암제가 작용하는 것이 가능
8.3.3 이식형 BCNU 체제

BCNU (Carmustine, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-나이트로소우레아)
 나이트로소우레아계열의 항암제의 일종
 뇌종양 화학요법으로 가장 널리 이용되어온 약물
 화학구조적으로 지질 용해성이 있고 분자량이 작음
 투여용량에 따라 골수 생산 억제, 폐섬유화 및 신장독성 등의 심각한 부작용 유발
 카뮤스틴을 함유한 폴리안하이드라이드 제형이 상품화 : 글리아텔
®
8.3.3 이식형 BCNU 체제
 제조된 이식형 웨이퍼를 이용하여 종양세포의 체외 항암활성 시험
(a)대조군, (b)BCNU, (c) PLGA웨이퍼, (d) BCNU-PLGA 웨이퍼를 이용하여 4주 동안 치료한
후의 중추신경암(XF498 human CNS tumor) 세포의 형태 (200배율)
8.3.3 이식형 BCNU 체제
 폴리카르복시페녹시 프로판-세바식 안하이드라이드(20:80)
 분해기간이 매울 짧아 3~5일 사이에 약물이 완전방출
 장기간의 약물방출을 통한 생존기간 연장에 한계
 개선방안 : 약물 담체로 생분해가 되는 고분자량 PLGA 및 방출 조절용 첨가제
로 수용성 고분자를 사용
8.3.3 이식형 BCNU 체제

이식한 웨이퍼로부터 방출되는 BCNU는 종양세포의 증식을 효과적으로
억제하기 어려움 (BCNU의 투과 거리 약 2~3cm)
 약물의 조직투과성이 증진된 제형의 개발이 절실
 웨이퍼로부터 방출된 불안정한 약물의 가수분해에 대한 안정성의 증진 시키는
것이 필요
 자가 미세유화시스템(SMEDDS)을 형성시켜 BCNU의 가수분해에 대한 안정성
평가
8.3.3 이식형 BCNU 체제
8.4 체내 이식형 스텐트에서 약물방출
 스텐트
 치과용 성형재료로 피부이식의 치유에 처음으로 이용된 이후 장기 또는 생체의 치
유를 돕기 위해 사용되는 모든 재료들
 막히거나 좁아진 동맥까지 밀어 올려 혈관을 뚫는 장치로 개발
 수술이 끝난 후 수 개월 이내에 일어나는 관동맥 재협착이 심각
 재래식 스텐트의 결함을 막기 위해 악물을 방출하도록 고안된 최신형 스텐트 사이
퍼 스텐트 개발
 사이퍼 스텐드 역시 장치의 주변에 형성되는 혈전을 막지는 못함
8.4 체내 이식형 스텐트에서 약물방출
 현재의 스텐드의 재료
금속재료 : 스테인리스스틸, 탄탈륨, 니티놀 등
고분자재료 : PLA, PCA, PET
8.5 기타 이식형 약물 전달체
8.5.1 인공근육형 임플란트
 인공 근육 임플란트
 3차원적 유사근육 조직으로 구성 됨
 성장 호르몬, 인슐린, 근원세포, 뼈 형성 단백질 등이 함유된 제제
 임플란트 재료의 분해 및 재료 내로의 확산을 통해 지속적인 속도로 함유된 약물
을 방출
 임플란트에 세포 등을 배양하여 인제내의 피부 또는 특별한 부위에도 적용 가능
시스템으로 발전되고 있음
8.5.2 성장인자 포함형 임플란트

임플란트를 이용하여 필요한 성장인자를 필요한 부위에만 전달하여 주는 것
불필요한 성장인자가 체내에 퍼져 불필요한 곳의 성장을 유도하게 하는 단
점을 없애주는 국소전달체 연구가 진행 중
 mooney : 체내자극 및 신호에 의하여 성장인자를 방출하게 하는 전달체
연구
 Saltzman : 신경인자 및 PLGA를 함유한 이식형 제제를 뇌 속에 이식하여
뇌 신경질환의 치료에 응용
 Bomardio : 3차원 다공성 스폰지를 이용하여 임플란트 제제로의 응용에
관해 연구 중
8.5.3 이식형 피임제

20여년 전부터 항체호르몬 저장소에 작용하는 질내 이식형 피임제가 개발되
면서 호르몬을 조절하면서 18개월 동안 피임작용

다양한 종류의 피임제의 부작용
 피임을 중단하고 싶어도 계속되는 경우, 체중의 변화, 위생 문제

엥쁠라농
 에토노게스트렐를 함유한 피임약으로 얇은 성냥개비 크기로 유연하게 생김
 팔 안쪽의 피부속에 이식하여 사용.
 초기에는 3개월의 유효기간마다 피부이식. 근래에는 이식 후 24시간 후부터 작용
하여 3년간 지속되는 이식형으로 발전
8.5.4 기타 임플란트
 독일 머크사의 스텝토팔TM 상품
 뼈 또는 경조직에 비교적 잦은 빈도수로 발생되는 골수염의 치료
 겐타마이신술파이트를 뼈시멘트인 PMMA에 혼합하여 직경이 약 7mm 정도의 구
형을 제조 한 다음 철사에 꿰어서 환부인 뼈또는 경조직에 이식하는 방법
 에터팔
®
 5-플루오르우라실을 함유한 생분해성 미립구
 암세포 내에 이식된 후 항암제를 지속적으로 방출하여 치료하는 방법으로 임상적
용중
 아티독스®
 임플란트 젤로 독시사이클린을 함유한 퀘리 열병치료제
 7일동안 약물을 지속적으로 방출
8.6 결 론

이식형 약물전달 시스템은 부작용이 적고 치료 효율이 보다 좋은 약물전
달체계의 개발에 적합

임플란트는 사람의 수명을 5년에서 25년 이상 연장 시키는 원동력으로 작
용. 국민건강증진에 이바지

임플란트 약물전달시장은 현재 약 2억 76천만 불 규모이며 2008년에는 약
7억만 불 규모로 시장이 확대

임플란트 약물전달체계의 개발은 기초원료, 중간체생성 등 제약산업 및
정밀화학과 관련된 시설, 설비산업의 육성에도 기여
부가가치 생산성, 수입대체 및 수출 기대효과와 시장의 성장성이 우수
관련산업의 육성효과 또한 크게 기대