Transcript Infections fongiques invasives en 2010 Généralités Prophylaxie

Infections fongiques
invasives en 2010
5/11/09
Généralités
Prophylaxie
Probabiliste/Empirique
Prémptif/Curatif
Dr S. Alfandari
Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille
Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing
Populations à risque

Critères d’hôtes EORTC/MSG 2008





Neutropénie < 500/mm3 pendant + de 10j
Allogreffes de CSH
Corticoïdes > 0.3 mg/kg/j pendant + de 3 sem
Autres immunosuppresseurs cellulaires T dans
les 90 j avant (ciclo, anti TNF, Ac monoclonal
Campath)
Déficit immunitaire constitutionnel
De Pauw, et al., CID 2008
Facteurs de risque
d’aspergillose





Neutropénie profonde et prolongée
Corticothérapie
CMV
Environnement
Allogreffe de CSH / maladie du greffon
 Types de greffe : conditionnement
• Allogreffe conventionnelle
• Allogreffe à conditionnement réduit

Sources cellulaires
• Moelle osseuse
• Cellules souches périphériques
• Sang placentaire

Transplantés d’organes solides
Facteurs de risque de
candidoses invasives





KT veineux central +/- alimentation parentérale
Antibiothérapie à large spectre
Mucite
Longue durée de la neutropénie
En hématologie


Patients allogreffés


Bactériémie, infection à CMV, technique de greffe, utilisation
d’antiviraux à large spectre
Transplantation hépatique


Colonisation à Candida sp. (> 10 colonies et > 2sites)
Technique chirurgicale (cholédoco-jéjunostomie), réintervention, infection à CMV
Patients VIH

Taux de CD4
Risque fongique & littérature:

Estimation du risque très variable


Etudes souvent inhomogènes


2 à 40%
Tumeurs solides, LNH, MM, LLC, LAM, LAL,
SMD, GCSH
Traitements hétérogènes à comparateurs
variables




Abstention
Placebo
Topique
Molécule systémique
1988 - 2004
Hémato - CHU Dijon
2592 épisodes d’aplasies (1766 pts)
- 301 infections fongiques systémiques (17% des pts)
- 33 pneumocystoses
Allo BMT
Auto BMT
Chimio
37
808
1758
Aspergilloses
4 (11%)
9 (1%)
155 (9%)
Candidémies
9 (25%)
15 (2%)
109 (6%)
Pneumocystose
2 (5%)
9 (1%)
21 (1%)
Diaposive: D Caillot
Candidémies au CHU de Lille



1993-2003: 430 candidémies (~0,04% des admissions)
0,1% des hémocultures (vs 11% pour les bactériémies)
Origine:







Réanimation (36%)
Chirurgie (20%)
Oncologie (13%)
HGE (6%)
Hématologie (6%) soit 26 = 2 à 3 / an
Pédiatrie (5%)
Espèces
C. albicans:
C. glabrata:
C. tropicalis:
C. krusei
Sendid et al. BMC ID 2006
Ensemble CHRU
61%
15%
9%
<4%
Onco-hémato
32%
16%
24%
12%
IFI aux MdS
12
10
8
Aspergilloses
6
Candidémies
4
2
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
Evolution des IFI
N (%)
89-93
94-98
99-03
147 (32)
85(30)
82(31)
Aspergilloses
73(16)
54(19)
51(19)
Zygomycetes
4(1)
10(4)
8(3)
Fusarium
4 (1)
2 (1)
4 (1)
Toutes IFI
Chamilos et al, Haematologica 2006
Moisissures (hors Aspergillus)
après alloBMT 1985-1999
Fusarium sp
Zygomycètes
Scedosporium sp
API
Marr CID 02;34:909-17
Lille:
Zygomycoses
2 en 2005
1 en 2009
Fusarium
1 en 2001
Gravité des IFI:

Forte létalité des aspergilloses: Lin CID 2001




Revue de 50 études 941 patients
Mortalité globale = 58%
Mais publi entre 1995 et 1999
Séries depuis nouveaux antifongiques

Etudes randomisées
• Vori: Herbrecht NEJM 2002: 29%
• Amb-L: Cornely CID 2007: 28%

Séries de patients
• Caillot JCO 2001: 19%
Mortalité à 3 mois de
l’aspergillose:
Toutes population ID (n=289)
Hématologie (n= 172)
P=0.0001
P=0.01
P=0.06
Ampho B
(1956)
Itraco (92)
AmB-L(97)
Candines
Triazoles
(> 2000)
Nivoix CID 2008;47:1176–1184
Données D Caillot
Ag circulant
Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)
 ELISA: Platelia Ag® ++/ Pastorex®
 AI
Fungitell ® (Wako, CapeCOD…)
 MI panfongique
(Aspergillus, Penicillium)
(Candida, P. jiroveci,
Fusarium SAUF Cryptococcus et zygomycètes,
Odabasi 2004, Persat 2008, Wheat L 2009 )
 Dans le sérum: 0.5 ng/ml
2-3 fois/semaine (Oncohématologie)
1 fois/semaine (greffe)
 1 GM+ dans sérum ou LBA
 Seuil sérique variable
60-80 pg/ml
 Sensibilité de 78-93% ; Spécificité
77-92% au seuil de 80 pg/ml
BG>>M et BG>GM ;
Pas/Peu réactions croisées avec
ATB (Pickering 2005; Persat 2008)
 1 BG + dans le sérum
= Critère mycologique d’AI
(De Pauw 2008)
Diapo L Delhaes
Galactomannane (GM) β1-3-D Glucane (BG)
 Faux + : GM alimentaire, ATB fabriquées à
base de Pénicillium (PIP, TAZ, AMCL =
Pénicilline semi-synthétique Znadijk 2008)
 Faux + : BG d’origine environnementale
(cellulose)  Hémodialyse, Chirurgie, Ig+++
(Hope 2005; Marty 2008, Persat 2008), infections
bactériennes (Pickering 2005)
 Faux - : rapporté, spécifique de souche,
sous ATF
 Faux - : rapporté sous échinocandine
(Persat, 2008), certaines espèces de candida
(Ostrosky-Zeichner 2005)
 GM = famille de molécules d’expression
variable +++ (Morelle 2005)
Place du test :
1 GM>0.5 ng/ml (sérum + LBA)
1 BG + (sérum)
= Critère mycologique d’AI probable
 Place dans autre prélèvement (LCR) ?
 Incidence des faux + ?
 Coût++ (± 4€ / test)
<<<<
Diapo L Delhaes
Coût++++ (± 7€ / test)
Diagnostic des candidémies

Galacto-mannane
Antigène: sensibilité: 53% (24/45)
 Anticorps: 44%
 2 tests combinés: 69%.
 Mais si limitation à ceux prélevés avant
la première hémoculture positive:

• 18/45 positifs, soit “sensibilité” = 40%.
Yera et al. EJCMID 2001
Diagnostic des candidémies

b-D-Glucan
 Candidémies (non neutropénique):
• Sens: 97% - spec: 93%

Toutes IFI (neutropénique)
• VPN: 100%
Odabasi et al. CID 2004
Antifongiques systémiques:

Polyènes



Pyrimidiques


5FC
Echinocandines
 Caspofungine



Amphotéricine B déoxycholate (fungizone)
Ambisome
Micafungine
Anidulafungine
Azolés




Fluconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole
Spectre antifongique
Polyènes Fluco
C. albicans
C. krusei
C. glabrata
Cryptocoque
Aspergillus spp
Zygomycetes
Fusarium spp
+
+
+
+
+
+
+
+
+/+
-
Itra
Vorico
Posaco
Candines
+
+/+/+
+
-
+
+
+
+
+
+/-
+
+
+
+
+
+
+/-
+
+
+
+
-
Traitement des IFI
Basé sur:
- Grands essais
- Recos internationales (IDSA / ECIL)
- Ecologie locale
Principe de la prophylaxie

Donner un traitement



A un patient non infecté
Pour qu’il ne développe pas une infection
Nécessite de déterminer





Fréquence de l’évènement
Gravité de l’évènement
Difficulté de traitement de la pathologie
Efficacité de la prophylaxie
Effets adverses de la prophylaxie
McQuay Ann Intern Med 1997;126:712-720
Objectifs de la prophylaxie

Objectifs prophylaxie primaire





Diminution TT probabilistes (baisse globale
consommation AF)
Diminution IFI prouvées et probables
Amélioration survie sans IFI
Amélioration survie globale
Objectifs prophylaxie secondaire



Poursuite calendrier chimio
Réalisation greffe malgré API
Diminution risque API en post greffe
Des périodes à risque différent
Conditionnement
Induction -> consolidations Greffe
500
PNN
Prise de greffe
GVH chronique / CTCD+ID
Meta analyse prophylaxie:
Diminution mortalité IFI
Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489
Mais, quelles études ?


Méta-analyse 64 essais randomisés
44 avec données de mortalité









13 Fluconazole (RR: 0,49)
3 Itraconazole cp (RR: 1)
4 itra sol (RR: 0,44)
2 Fungizone iv (RR: 0,26)
3 Ambisome (RR: 0,29)
3 Ketoconazole vs pcb (RR: 6.3)
5 Kétoconazole vs topiques (RR 0.71)
6 Nouveaux AF
12 depuis 2004 (tt curatifs efficaces) dont

5 Fluco = itra ou mica
2 Itra = caspo ou vori
1 fluco = abstention ou placebo
2 vori ou LAMB > abstention ou placebo

2 Posa > Fluco/itra



Robenshtok JCO 2007;25:5471-5489
Posaconazole et prophylaxie:
Induction de LAM et SMD
Randomisée – non aveugle
Evaluation à J100
Posaco (200 x3)
Fluco ou Itra
P
Patients
304
298
-
Prouvée/probable IFI
2%
8%
0.0009
Aspergillose invasive
1%
7%
0.0001
Décès « fongiques »
Décès toutes causes
2%
16%
5%
22%
0.012
0,048
Médiane de traitement/posaco: 23 j
Fréquence des effets indésirables comparable
Cornely NEJM 2007; 356: 348-59
Prophylaxie LAM et SMD:
Analyse critique






Pas de données sur traitement d’air/environnement
Pas en aveugle pour les investigateurs
Sélection de patients pouvant prendre une drogue PO
Létalité plus élevée qu’attendue
 5% dans le groupe contrôle (16/25 IFI, soit 64%)
 < 1% et < 20% respectivement au CHRU dans cette
population
Pas de données sur suivi TDM/tt curatif sur breakthrough
Risque/efficacité relatif induction/conso pas précisé
Cornely NEJM 2007; 356: 348-59
Prophylaxie: Allogreffe et GVH
Evaluation à J112 post tt
Posaco (200 x3)
Fluco
P
301
299
-
Prouvée/probable IFI
5.3%
9%
0.07
Aspergillose invasive
2.3%
7%
0.006
Décès « fongiques »
Décès toutes causes
1%
25%
4%
28%
0.046
NS
Patients
85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie
Médiane de traitement/posaco: 111 j
Fréquence des effets indésirables comparable
Ullmann NEJM 2007, 356 : 335-347.
Effets adverses des
prophylaxies


Effets secondaires « classiques »
 Acceptables
Fausse efficacité
 Malabsorption
• Nécessité dosages sériques
Retard au diagnostic/traitement des
breakthrough
Résistance
 Résistance de souches initialement sensibles
 Sélection d’espèces résistantes


Résistance aux azolés
Snelders PLoS Med 2008;5:e219.

Pays Bas

Itra-R apparue en 1999
• de 1,7 à 6%/an

Royaume uni
519 isolats
 5% itra-R en

• 65% vori-R
• 74% posa-R
Howard EID 2009;15:1068-76.
Triazolés et dosages sériques
Andes AAC 2009;53:24-34.

Voriconazole
 Variabilité inter-patient de la pharmacocinétique
• Polymorphisme gene codant pour l’enzyme
métabolisant le vori
• Sous dosage de la poso fixe PO pour les patients >
50Kg
• Absorption digestive variable pour le posa



Explication d’échecs
Modification d’attitude si fièvre sous prophylaxie
Corrélation taux sérique et échec/toxicité
• Vorico: Objectif: 1 à 5,5 mg/l la 1ère semaine
Pascual et al. CID 2008; 46:201–11
Triazolés et dosages sériques

Posaco
Absorption diminuée si GVHD, diarrhée,
Krishna Pharmacotherapy 2007;27:1627-36
mucite
 Objectif: > 07 mg/l Walsh CID 207;44:2-12

Source FDA
GCSH
LAM/SMD
Recos prophylaxie Lille 2010

Allogreffe de moelle


Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j
GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post  CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h
• Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa

LAM/SMD


Induction au stérile: pas de prophylaxie (hors protocole)
Induction hors stérile ou rechute/rattrapage: Posaco: 200 mg/8h
• o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

Tenir compte des prophylaxies pour les



Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace
Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco
ou vorico en prophylaxie
Prophylaxie secondaire

ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV
Traitement probabiliste

Fièvre au cours des neutropénies

Fièvre microbiologiquement documentée
• Documentation microbiologique
• Prélèvement de bonne qualité

Fièvre cliniquement documentée
• Signes cliniques/d’imagerie évoquant l’atteinte d’un site

Fièvre d’origine inconnue
• Autres fièvres
• i.e.
• L’examen clinique n’oriente pas
• L’imagerie est normale
• Les prélèvements ne poussent pas
Traitement probabiliste

3 essais de bonne qualité
 Ampho B (0.6 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):
• 687 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 99

Vorico (8 mg/kg) vs AMB-L (3 mg/kg):
• 837 pts - ouvert - Walsh, NEJM 02

Caspo (70/50mg) vs AMB-L (3 mg/kg):
• 1095 pts - double aveugle - Walsh, NEJM 04

Score composite
 Survie 7 jours après début AF
 Apyrexie obtenue
 Pas d’arrêt de TT pour toxicité ou inefficacité
 TT efficace d’une mycose documentée à l’initiation du TT
 Pas d’émergence d’une mycose documentée sous TT ou
dans les 7 jours suivant la fin du TT
Score composite peu clair
?
?
Recos probabiliste Lille 2010

Critère de mise en route




Traitement





Fièvre à 72h d’ATB large spectre & 7 jours < 500 PNN/mm3 OU
Fièvre débutant après 10 jours e < 500 PNN/mm3 OU
Antigénémie >0,7
Choix prioritaire : Ambisome 3mg/kg/j
Autre choix : Caspo (Cancidas®) 70mg J1 puis 50mg/j (ou 70mg/j si >80 kg)
Si impossible: vorico (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
PAS DE BITHERAPIE
Critères d’arret




Patient apyrétique ou autre cause d’hyperthermie (bactériémie…) ET
Scanner thoracique en coupes fines n’étant pas en faveur d’une AI ET
Après concertation avec un expert
o (également scanner cérébral ou sinusien normal si il y avait des signes
d’appel clinique)
Traitement préemptif et
documenté

Préemptif

Imagerie évocatrice mais pas de
documentation mycologique
• Aspergilloses « possibles »

Documenté

Imagerie évocatrice et documentation
mycologique
• Aspergilloses « probables »: Ag
• Aspergilloses « prouvées »: histologie
Les traitements préemptifs….
Préemptif CMV:
Préemptif fongique:
- Pas d’infection
- Infection foyer clinique/TDM
et
et
- AgPP65/PCR +
- Mycologie -
Prophylaxie:
Probabiliste:
Documenté:
- Pas d’infection
- Neutropénie fébrile
- Infection clinique
et
- Pas de Microbiologie
- +/- critère
mycologique « faible »
et
- Microbiologie +
Aspergillose invasive
Survie à la 12e semaine
Herbrecht R. N Engl J Med 2002.
p=0,002
Voriconazole : Etude randomisée
Herbrecht et al. New Eng J Med; 2002; 6: 408-15
Taux de succès global à la 12e semaine (MITT)
IC95 [10,4 % - 32,9 %]
Etude Ambiload
Ambisome (3 vs 10) mg/kg/j 14 j puis Ambi 3
Hémopathies
Allogreffe
Neutropénie
Pneumonie
Aspergilloses
Ambi 3
Ambi 10
(n = 107)
(n = 94)
93%
16%
71 - 91%
92%
96%
93%
19%
76 - 89%
89%
97%
Réponse fin TT
50%
46%
Survie à 12
semaines
72%
59%
Cornely et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1289-971
Caillot et al. Cancer 2007

Essai « combistrat »
Prospectif randomisé ouvert
 30 patients hémato + API
prouvées/probables
 1ère ligne

Ambisome 3 + Caspo vs Ambisome 10
 Durée TT = 18 et 17 jours
 Relais par Vorico le + souvent

Caillot et al. Cancer 2007
100%
Survie S12 (NS)
80%
L-AmB+C
L-AmB
67%
Réponse S12 (p=0.028)
27%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
Essai NCT00531479


Essai randomisé contrôlé double aveugle
Vorico vs vorico + anidulafungine







Hémopathie maligne ou greffe de moelle
1ère ligne
Prouvées probables ou possibles
Critère principal: mortalité toutes causes à S6
des API prouvées ou probables.
159 centres: 12 en France dont 4 ouverts
Début mai 2008
Fin estimée: décembre 2010
Recos documenté Lille 2010

Première ligne
Voriconazole (Vfend®) IV : 6 mg/kg/12h à J1 puis 4
mg/kg/12h
 Ambisome 3 mg/kg/j, en particulier si patient sous
prophylaxie azolés
 Si impossible: caspo (Cancidas ®) voire posaconazole
200 mg/6h
Associations
 Aspergillose pulmonaire invasive :


• lésions multiples et de grande taille ET/OU extensives à J8 de
TT
Recos documenté Lille 2010

Autres éléments du traitement
 Dosages vorico et posaco SYSTEMATIQUES à J5-7
 Avis chirurgical
• Lésions proches axe vasculaire, endocarde, hémoptysies, 1 lésion
prégreffe


Réduction de l’immunosuppression:  CTCD
TDM fréquents /8j min
• /2-3j si lésion volumineuse, proche axe vasculaire et remontée PNN

Autres localisations : (cérébrales, osseuses, endocarditiques) :
• Demander un avis spécialisé

Durée
• régression/calcification des anomalies TDM, correction de l’anomalie
immuno.
API: Stratégie diagnostique si aplasie profonde
(PNN < 100 & > 10-15 j) ou allogreffe CSH
Surveiller antigénémie aspergillaire 2 à 3 x / semaine
Fièvre après 10 jours d’aplasie ou Ag > seuil
Ambi ou caspo + Scan tho
Halo ou nodules
Non informatif
API possible
LBA (Direct/Culture/Ag)
Ag sg 1/j
BDGlucane
API probable
Biopsie
EF persistant
(3 à 5 j après)
Echec
Bithérapie
+/- Chirurgie
Monothérapie Scanners
Réponse
(Vori ou Ambi) de contrôle
TT > 3 mois
API certaine
Adapté de D Caillot
Candidémies Lille 2010

Avant identification de la souche
 Choix prioritaires :
• Caspo (Cancidas ®) : 70 mg J1 puis 50mg/j (ou 70 mg/j
si > 80 kg)
• Ambisome® 3 mg/kg/j

Adaptation selon l’identification de la souche
 C.albicans Fluco (Triflucan®) 12 mg/kg/j J1 puis 6
mg/kg/j
 C.glabrata: Caspo ou Ambisome
 C.parapsilosis: Fluco ou Ambisome
 C. krusei: Caspo ou Ambisome ou Vorico (Vfend®) IV : 6
mg/kg/12h à J1 puis 4 mg/kg/12h
Candidoses hépatospléniques

Clinique







Fièvre inexpliquée chez le neutropénique
avec leucémie aiguë + bilans normaux
Rémission et remontée des neutrophiles
Persistance fièvre + anorexie + amaigrissement
Douleur hypocondre droit
Hépato ou splénomégalie (~ 50 %)
Parfois prédominance de l'atteinte splénique
Elévation des phosphatases alcalines
Candidoses hépatospléniques

Lésions apparaissant en sortie d’aplasie,


CHS prouvée: Histologie ou culture hépatique ou splénique positive.
CHS probable:
• Petites lésion arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate
après une candidémie dans les 2 semaines précédentes ET
• Un critère mycologique (par exemple : B-d glucane)

CHS possible :
• Petites lésions arrondies à renforcement périphérique dans foie ou rate

Traitement


Corticoides : 0,6 mg/kg/j – 3 mois
Un (seul) antifongique
Apyrexie
Legrand
Littérature
Disparition SI
Normalisation imagerie
4,5 j
14,4 j
107 j
4 sem
4,4 mois
100 j
Legrand et al, CID 2008;46:696-702.
Conclusions


Evolution rapide des recommandations
Surveiller l’écologie



Pathogènes émergents
Doser les azolés !
Il y a plus de bactériémies à Pyo et à
BLSE qu’à Candida