Transcript traitements anti-fongiques systémiques

Les antifongiques
systémiques
Virginie Vitrat
Maladies infectieuses – Annecy
Janvier 2015
Champignons = eucaryotes
• Par opposition aux bactéries (procaryotes)
• Partagent la plupart des voies métaboliques
fondamentales avec les eucaryotes supérieurs (dont
l’homme) => manque de cible spécifique, toxicité
Les agents des infections fongiques
systémiques
 Levures (TD, voies génitales, peau):
Candida spp: candidémie, candidose hépatosplénique, atteinte d’organe
Cryptocoque: cryptococcose neuroméningée
 Moisissures = champignons filamenteux
(environnement)
Aspergillus: ABPA, aspergillome, aspergillose invasive
Autres: mucorales, Fusariose, etc…
 Champignons dimorphiques = Tropiques
levures/tissus, filamenteux/culture et environnement
Histoplasmose, blastomycose
BEH 16 avril 2013. N°12-13
Facteurs de risque de candidémie
• Revue d’études randomisées
• 7 études de 1994-2007
• 1915 patients
Andes et al. CID 2012; 54:1110-1122
Risk Factors for Candidal Bloodstream Infections in Surgical
Intensive Care Unit Patients: The NEMIS Prospective Multicenter
Study.
Henry M. Blumberg et al. CID 2001:33, 183.
Facteurs de risque
d’aspergillose invasive
Neutropénie
Corticoides
Brahm H. N Engl J Med 2009; 360:1870-84
Traitement des infections fongiques
invasives
Exemple traitement curatif de l'aspergillose:
 Traitement médical = antifongique
 « Traitement » du terrain: diminution IMS, GCS-F?
 Traitement chirurgical
BEH 16 avril 2013. N°12-13
2005
2001
2002
2007
2008
Mécanisme d’action antifongiques
systémiques
D’après D Maubon- Intensive Care Med 2014
Polyènes
Amphotericine B (Fungizone®)
Amphotéricine B liposomale (Ambisome®)
Amphotericine B complexe lipidique (Abelcet®)
Mécanisme d’action
Amphotéricine B
Amphotéricine B: liaison ergostérol fongique, 10x supérieure
liaison cholestérol cellules humaines
Liaison => incorporation membrane => canaux
transmembranaires => mort cellulaire => FONGICIDES
Amphotéricine B : spectre
Sensibilité variable : C
lusitaniae, C. krusei, A. terreus (R)
scedosporium
Caractéristiques communes
 Voie IV
 Bonne diffusion à l’ensemble des tissus, y compris
SNC
 Toxicité rénale (Lamb < Amb)
 Effets indésirables liés à la perfusion
Azolés
Fluconazole (Triflucan®)
Itraconazole (Sporanox®)
Voriconazole (Vfend®)
Posaconazole (Noxafil®)
Mécanisme d’action des azolés
Fongicides sur Aspergillus
Fongistatiques sur Candida sp
Fluconazole : spectre

Résistance : C krusei +/-
Candidose,
sauf krusei et glabrata
C.glabrata, filamenteux

Cryptococcose

Prophylaxie
Voriconazole : spectre
en dehors des repas
Résistance : Zygomycètes +/Fusarium, Scedosporium
Posaconazole : spectre
Avec repas gras ou coca
Intérêt/vorico: - zygomycètes (mais pas AMM)
- per os
- moins hépatotoxique?
Azolés
caractéristiques communes






Inhibiteur enzymatique = interactions
médicamenteuses
Toxicité hépatique (tous) et cutanée (vorico)
Excellente biodisponibilité orale: respecter
contrainte avec prise alimentaire
Variabilité interindividuelle (sauf fluconazole)
dosages sériques
Bonne diffusion tissus, y compris SNC (fluco,
vorico)
Echinocandines
Caspofungine (Cancidas®)
Micafungine (Mycamine®)
Anidulafungine (Ecalta®)
Caspofungine : mécanisme
d’action
Fongicide sur Candida sp
Fongistatique sur Aspergillus
Action sur paroi = spécifique des
champignons => moins toxique
Echinocandines:
caractéristiques communes
(Caspofungine, micafungine, anidulafungine)






Biodisponibilité faible: Voie IV
½ vie plasmatique longue: 1 injection par jour
Concentration dépendant : dose de charge
Métabolisme hépatique
Faible diffusion dans LCR et oeil
Très bonne tolérance
Echinocandines: spectre
Résistance : Zygomycètes +/Fusarium, Scedosporium
Qq échec de
traitement d’AI
Suivi d’un traitement antifongique
 Dosage azolés: itraconazole, voriconazole et
posaconazole (variabilité individuelle, interactions
médicamenteuses)
 Dosage flucytosine (toxicité dose-dépendante)
 Effets secondaires:
- foie et azolés
- Rein et polyènes (attention associations médicaments
néphrotoxiques)
- Hémato et flucytosine
Traitement des infections
fongiques invasives
Antifongiques: recommandations
CID 2009:48 (1 March) • 503
1/ CANDIDOSES INVASIVES
Infections et colonisation à Candida / 1000 hospitalisations
Candidémies 0,5
Infections site opératoire, urinaire, pulmonaire 3
Colonisations reconnues 200
Colonisations inconnues 600
Beck-Sague. JID. 1993; 167 : 1247-51
Dans certaines situations le traitement ne
fait aucun doute….
Prélèvement noble habituellement stérile
(hors urine et prélèvement respiratoire)



sang : 1 seule hémoculture positive
abcès
LCR, valves cardiaques
URGENCE
THERAPEUTIQUE
Grand effectif (480 patients)
Traitement adapté sur ATFgramme
Candidoses invasives : signes
cliniques
 Patient à risque(s) avec


fièvre souvent isolée
Malgré antibiothérapie large spectre
± splénomégalie, métastases cutanée, embolies périphériques
+/- signes de gravité
 Candidémie
 Rechercher une atteinte ophtalmologique
 Rechercher une localisation profonde (TDM TAP +/- ETO)
Parfois le traitement doit être
discuté…
 Candida sur matériel : cathéter, redon...
 Candidurie, prélèvement respiratoire
 FDR (index colonisation, ATB large spectre, chirurgie, dialyse, nutrition
parentérale, etc…)
 Outils biologiques
 Signes cliniques => traitement préemptif
Candidémies
Mme O, 46 ans, agranulocytaire suite à induction de
leucémie aigue, mucite, nutrition parentérale
Fièvre depuis 48 heures
2 hémocultures positives à levures en cours
d’identification
CAT?
Quel Candida traite-t-on?
Lass-Flörl. Mycoses 2009
•
•
Etude française- multicentrique- 2005 à 2006
Prospective observationnelle - ICU
Même caractéristiques
cliniques
Même FDR et caractéristiques
à l’admission
sauf neutropénie (2,6% vs 12,1%)
délai candidémie/admission
Candidémies: essais randomisés
Molécule
Nb de
patients
Patients
neutropéniques
Endpoint
Résultat
Rex et al
NEJM 1994
AmB
Vs Fluco
206
0
Clinique
Mycologique
Mortalité (EOT)
Non infériorité
Mora- Duarte et al
NEJM 2002
AmB
Vs Caspo
224
24
Clinique
Mycologique
Mortalité (EOT)
Absence de toxicité
Non infériorité
Caspo: moins EI
Reboli et al
NEJM 2007
Anidula
Vs Fluco
245
7
Clinique
Mycologique
Mortalité (J30)
Supériorité anidula sur
efficacité clinico-microbio
Pas de différence de
mortalité
Peu candidose profonde
Kuse et al
Lancet 2007
Myca
Vs LAmb
531
57
Clinique
Mycologique
Mortalité (J30)
Non infériorité
Myca: moins EI
Kullberg et al
Lancet 2005
Vorico
Vs AmB puis
fluco
422
0
Clinique
Mycologique
Mortalité (J30)
Non infériorité
Moins EI graves et toxicité
rénale avec vorico
Candidémies : caspofungine®
Mora Duarte J. NEJM 2002; 347: 2020-9
 224 patients inclus de nov 1997 à juin 2001 dans
56 centres
candidémies
stratification
selon niveau PNN (24 neutropéniques)
114 caspofungine & 125 amphotéricine B

Efficacité supérieure de la caspofungine
73,4%

versus 61,7% (étude de non infériorité)
moins d’effets secondaires
42,1
% vs 75,2%
ASMR V
inclus dans T2a
Attention études sur candidémie mais peu de candidoses profondes, peu
d’abcès en formation
=> AMM: Traitement des candidoses invasives chez l'adulte non neutropénique






Double aveugle
Randomisé
Multicentrique
Non-infériorité
531 patients
Mycamine (100mg/jour)
versus L-AmB (3mg/kg/j)
ER Kuse. Lancet 2007; 369: 1519–27
ASMR V
hors T2a
Comparaison caractéristiques
échinocandines
Anidulafungine
Caspofungine
Micafungine
Métabolisme
hépatique
Microbiologie
CMI basse
parapsilosis et
Glabrata
Métabolisme
Dégradation chimique
dans la bile
Grand Vd
Métabolisme
hépatique
Interactions
médicam.
Moindre interaction
médicamenteuse
Interaction
rifampicine
Inhibiteur
calcineurine
Indications
Candidémie non
neutropénique
Candidémie
Neutropénie fébrile
Apsergillose (2ème
ligne)
Foyers d’altération
hépatocytaires
Drugs. 2011 Jan 1;71(1), Chen SC, Slavin MA, Sorrell TC.
Candidémie
prophylaxie
Recommandations
Tiennent compte de plusieurs facteurs:
• Efficacité
• Ecologie: quel candida traite-t-on?
• Terrain: fonction rénale, hépatique, interactions…
• Gravité du tableau clinique
• Localisation infectieuse associée (SNC, œil, os…)
• Prophylaxie antifongique antérieure ou en cours
Candidémie: reste-t-il une place pour le
fluconazole?
Andes et al. CID 2012; 54:1110-1122
Recommandations candidémies:
quelle molécule en probabiliste?
Candidémie
neutropénique
ECIL-5
2013
IDSA
2009
ESCMID
2012
Candines (AII sauf
anidula A III)
Lamb (A II)
Candines (AII
sauf anidula A
III)
Lamb (AII)
Candine (Myca
Candidémie non
neutropénique
*hors sévère ou prophylaxie azolée
Candines (AI)
Fluconazole
(AI)*
ou caspo) A II
Lamb B II
Candines (AI)
LAmB (BI)
Vorico (BI)
Fluconazole (CI)
Candidémie en pratique
 Empirique, avant identification: Caspofungine
Surtout si signe de gravité++ ou neutropénique
Relai fluco si candida sensible (antifongigramme) et état clinique
stable
 Durée: 2 semaines après la dernière hémoculture positive et la
disparition des symptômes (au moins 7 jours après la fin de la neutropénie)
 Retrait du cathéter intravasculaire
-
indiscutable pour les patients hors hémato
Preuve plus faible pour les patients d’hémato
 Durée prolongée si atteinte d’organe
(donc TDM et FO indispensables)
2/ASPERGILLOSE INVASIVE
Azolés (vorico/posaco)
Echinocandines
AmphoB et dérivés
Formes cliniques de l’aspergillose
AI aiguë
Pulmonaire
ACN
agranulocytose longue durée,
immunosuppression
corticothérapie, BPCO
Aspergillome
immunocompétent (cavité naturelle)
ABPA
Asthmatique
invasive
Greffe de moelle
Neutropénie
(association avec atteinte pulmonaire +++)
Aspergillome
immunocompétent (aspergillome)
AI sinusienne
Aspergillose cérébrale
10 à 20 % des AI
Neutropénique - immunosuppression
profonde
Aspergillome
Aspergillose invasive
Signe du halo
Croissant gazeux
Aspergillus : espèces et pouvoir
pathogène
Aspergillus fumigatus
90 %
Aspergillus flavus
niger
terreus
10 %
Aspergillose invasive:
Critères révisés EORTC/MSG 2008
 Aspergillose prouvée:
– Histo, cyto ou examen direct d’un prélèvement
obtenu par une aspiration à l’aiguille ou une biopsie où
sont visibles un hyphe associé à un dommage
tissulaire
- Aspergillus en culture d’un échantillon obtenu
d’une procédure stérile, d’un site normalement
stérile avec un processus infectieux (excluant LBA, sinus,
urines)
Ben de Pauw CID 2008
Aspergillose invasive:
Critères révisés EORTC/MSG 2008
 IFI probable:
– 1 critère d’hôte ET
– 1 critère clinique ET
– 1 critère microbiologique (ED, culture, GM
(sang,LBA, LCR), ß-D-glucane)
 IFI possible:
– 1 critère d’hôte ET
– 1 critère clinique
Mr P
 54 ans
 Myélodysplasie acuitisée, agranulocytaire chronique,
échec chimiothérapie, en attente allogreffe
 Toux + fièvre
 PNN: 100, CRP 280, hémocultures négatives
Scanner thoracique
Examens complémentaires
 Antigène aspergillaire (sang): positif

-
LBA:
bactériologie: ED négatif, culture en cours,
mycologie: ED négatif, culture en cours
Pneumocyctis: négatif
Absence de BAAR à ED
 Ag urinaire legionelle négatif
 Quel traitement antifongique?
Raoul Herbrecht,
NEJM 2002; 347 : 408-15
Multicentrique, internationale
Randomisée
Ouverte
277 patients
71%
58%
Raoul Herbrecht,
NEJM 2002; 347 : 408-15
Voriconazole
Ampho B
Significatif
Patients
144
133
Dose
(mg/kg/j)
7,87
0,97
RC+RP
53%
32%
oui
Survie à S12
71%
58%
oui
EI sévères
13%
24%
oui
EI les +
fréquents
foie
rein
Caspo/posaco: Aspergillose invasive
Essais principaux en « sauvetage »
 Posaconazole
1) Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600
AI: étude rétrospective chez échec
53% de réponse
2) Walsh. CID. 2007; 44(1):2-12
Essai ouvert chez AI en échec ou
refractaires aux tt conventionnels
193 patients
Réponse 42%
Caspofungine
1) Clin Infect Dis. 2004;39(11):1563-71.
90 patients réfractaires ou intolérants ttt
conventionnels
45% réponse
2) Herbrecht. Bone marrow translant 2010
Jul;45(7):1227-33. Epub 2010 Jan 11.
Caspofungine en 1ere ligne in HSCT,
étude ouverte, non comparative, 24 patients
S12: 50% survie
3) Viscoli. J Antimicorb chemother 2009 dec; 64: 127481
Étude ouverte non comparative, 61 patients
33% RC ou RP, 53% survie S12
Clin Microbiol Infect. 2009 Sep 3.
[Epub ahead of print]
 En première intention (A1): Voriconazole
 En première alternative (A1): LAmphoB:
intolérance ou échec au voriconazole
 Sauvetage: Amphotericine lipide complexe (A2) ou
posaconazole (B2) ou itraconazole (B2) ou
Caspofungine (B2)
IDSA Guidelines for Aspergillosis • CID 2008:46 (1 February) • 327
Aspergillose invasive: bithérapie?
- Pts hématologie
- AI prouvée ou
probable
277
Pts
Vorico IV + placebo
R
Au moins 2 semaines de
bithérapie
Relai oral possible vorico à J7
Entretient
Voriconazole
Vorico IV +
IV anidulafungine
Vorico: J1: 6 mg/kg x2/ j puis
4 mg/kg x2/ jour
Anidula: 200 mg J1 puis 100
mg/j
Marr et al, ECCMID, London 2012
Aspergillose invasive: bithérapie (2)?
30,00%
p = 0,09
25,00%
P <0,05
20,00%
ITT
15,00%
ITT sous population
patient avec AI probable
sur GM +
10,00%
5,00%
135
108
142
110
0,00%
Bithérapie
Monothérapie
Marr et al, ECCMID, London 2012
Aspergillose invasive en pratique
 En 1er: Voriconazole 6mg/kg x2/j J1
puis 4mg/kg x2/j
 Dosage sanguin systématique (TR: objectif 1 à 5,5
mg/L)
 Pas d’association en première ligne
 Durée: au moins 15 jours après régression des signes clinicoradiologiques
 Et jusqu’à disparition de l’immunodépression
 Chirurgie discutée si risque de lésion gros vaisseaux, saignement
sur lésion pulmonaire unique, lésion unique extrapulmonaire
3/ Traitement empirique
Traitement empirique des
agranulocytoses fébriles
Mme O, 46 ans, agranulocytaire suite à induction
de leucémie aigue
Fièvre sans point d’appel => antibiothérapie par
piperacilline+tazobactam.
Persistance de la fièvre à J5, malgré l’ajout d’un
glycopeptide
Aucune documentation microbiologique
CAT?
THOMAS J. WALSH. NEJM. 1999. Volume 340 Number
10·764-71.
Noninferiority was predefined as a
difference in success rates between
voriconazole and liposomal amphotericin B
of no more than 10 percentage points (IC)
=> non infériorité non démontrée
Walsh NEJM 2004




Randomisée - double aveugle
Multicentrique
1095 patients
Caspofungine 50 mg/j (après 70 mg à J1) vs Amphotéricine B
liposomale (AMB-L) 3 mg/kg/j
 Traitement par chimiothérapie anticancéreuse ou pour
transplantation de moëlle ou de cellules souches
et
Fièvre persistante (T>38.0oC) et neutropénie (< 500/mm3)
depuis au moins 4 jours
et
> 4 jours de traitement antibiotique par voie systémique
Limites de l’indication des antifongiques
dans l’agranulocytose fébrile
 Recommandations actuelles reposent sur deux études anciennes
ouverte, nombre limité de patients
 Preuves limitées concernant diminution mortalité attribuable au
IFI mais séries anciennes autopsiques: 70% de mortalité due aux
infections fongiques chez neutropéniques fébriles.
 Evolution de l’immunodépression et des outils de détection des
infections fongiques invasives: applications de ces anciennes
études aux patients actuels?
 Optimiser les méthodes diagnostiques?
Traitement empirique: recommandations
ESCMID
Traitement empirique: quelle molécule?
Vorico: BII
Traitement empirique (préemptif) hors
neutropénie
• Moins de preuve pour patients de soins intensifs/réanimation
que pour les patients d’hématologie
• Études (fluconazole) aux résultats discordants
•
Piarroux et al. Crit Care Med 2004, Shan et al. World J Surg 2006, Schuster et al. Ann Intern Med 2008
•
-
Doit être discuté selon:
facteurs de risque de candidémie
fièvre sans autre étiologie
décision aidée par score prédictifs, marqueurs sérologiques,
biologiques.
ECIL 3: pas systématique: discuté selon écologie et type de
réanimation (incidence élevée, > 10%?)
Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 5
• Multicentrique, prospectif
• Non neutropénique
• 1107 Pts
• Candida score:
- Nutrition parentérale (1)
Risque candidose invasive: 2,3% si CS < 3
- Chirurgie (1)
- Colonisation multisites (1)
- Sepsis sévère (2)
Scores prédictifs peu discriminants
=> Dépistent peu de patients à risque
Recommandation ESCMID traitement empirique
4/ Prophylaxie
Chimioprophylaxie antifongique:
rationnel
 Infections fongiques invasives: Incidence élevée et
mortalité élevée (50 à 90%)
 Chimioprophylaxie primaire: preuves surtout chez
patients d’hématologie
 Chimioprophylaxie secondaire: selon
documentation, pendant toute la durée de
l’immunodépression
 Traitement préemptif  chimioprophylaxie
Chimioprophylaxie antifongique en hématologie
Recommandation ESCMID
prophylaxie en ICU
Chimioprophylaxie en 2015?
 Nombreuses études :diminution des IFI , diminution
mortalité liée aux IFI mais impact plus limité sur la
mortalité globale
 Nouveaux outils diagnostic plus sensibles:
- avant: histo ou ED-culture + clinico-radio
- Maintenant: galactomananne (Asp), βDglucane (Candida et Asp), PCR
prophylaxie => ttt pré-emptif ?
 Des questions sans réponses:
-
Durée de la prophylaxie?
Impact sur l’écologie fungiques: risques émergence autres espèces
(mucorales), résistances?
Coût? (qq études en faveur de la prophylaxie)
•
•
•
•
2 réseaux de surveillance USA
Candida
1669 souches C. glabrata
MDR?
162 souches soit 9,7% fluco R (dont 98% vorico R)
Parmi C glabrata fluco R (162): 13% (21) I ou R aux échinocandines
glabrata
En clinique: Souches de Candida I ou R échinocandines = patients
immunodéprimés avec traitement ATF prolongés
JCM April 2012 Volume 50 Number 4
Candida spp with acquired echinocandin resistance,
France 2004-2010
Dannaoui et la. Emerg Infect Dis 2012; 18 (1):86-90
•
•
Durée moy
d’exposition
caspofungine:
27 jours (10-270)
En résumé
Fluconazole
Candidémie
+/-
Voriconazole
Posaconazole Amphotericine
B et dérivés
Echinocandines
+
-
+
++
++
selon espèce
Empirique/
Neutropénie
fébrile
-
-
-
+
Aspergillose
-
++
2ème ligne
2ème ligne
Prophylaxie
Iaire
I ou IIaire
Iaire (oncohémato)
IIaire (oncohémato)
(si pas de risque
Asp)
+/-
Prix des antifongiques
Prix au CHANGE (HT)
Cout traitement
journalier adulte
60kgs- 2014
Tarification: inclus
GHS
Fluconazole
< 2 euros
OUI
Voriconazole oral
74 euros
OUI
Voriconazole injectable
266 euros
NON
Posaconazole
127 euros
OUI
Amphotéricine B
liposomale
608 euros
NON
caspofungine
439 euros
NON
anidulafungine
430 euros
OUI
mycafungine
430 euros
NON